楊雪捷，熊 堅(jiān)，鄒思婷，于海波，王丹輝，農(nóng)清棟△

(1. 廣西中醫(yī)藥大學(xué)，南寧 530001； 2. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)深圳臨床醫(yī)學(xué)院，深圳 518000)

復(fù)發(fā)性口腔潰瘍(recurrent oral ulceration,ROU)又稱復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍、復(fù)發(fā)性阿弗他口炎或復(fù)發(fā)性口瘡，是口腔科常見疾病之一，具有顯著的復(fù)發(fā)性、周期性和自限性等特征。本病好發(fā)于口腔的唇、頰、齒齦、舌頭等部位黏膜，反復(fù)出現(xiàn)單個(gè)或多個(gè)橢圓形或圓形淺表潰瘍，表面覆蓋黃色假膜，潰瘍中央凹陷、周圍黏膜充血紅腫，潰瘍局部伴有強(qiáng)烈的燒灼疼痛，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和生活水平。一般人群患病率為5%～25%，在患病率全球最高的美國(guó)達(dá)60%，有地區(qū)、種族、年齡和性別的差別，根據(jù)不同的種族和社會(huì)經(jīng)濟(jì)階層其發(fā)病率波動(dòng)于5%～50%不等[1-2]。在遷延發(fā)作間期和防治復(fù)發(fā)方面，西藥治療效果不理想，且長(zhǎng)期全身及局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、免疫調(diào)節(jié)劑等存在不良反應(yīng)[3]。有研究表明，針灸療法治療ROU具有見效快、復(fù)發(fā)率低、副作用少等的特點(diǎn)，在治療ROU方面具有一定潛能和優(yōu)勢(shì)，為西藥治療所不能及[4]。目前有許多針刺治療ROU的研究報(bào)道，但尚無研究者從循證醫(yī)學(xué)角度客觀分析針刺治療ROU的療效。因此，本研究對(duì)公開發(fā)表的針刺治療ROU隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RTC)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，以期為針刺治療ROU療效提供充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

公開發(fā)表的針刺治療ROU隨機(jī)對(duì)照研究(RTC)文獻(xiàn)；納入研究對(duì)象明確診斷為ROU；文獻(xiàn)中針刺組的干預(yù)措施為單純針刺或針刺聯(lián)合其他療法，對(duì)照組為安慰劑或口服西藥、中藥等非針刺療法；結(jié)局指標(biāo)主要為臨床有效率，次要指標(biāo)為潰瘍的復(fù)發(fā)率、VAS評(píng)分和潰瘍面積。

1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

未明確診斷為ROU的研究；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)相關(guān)論文、個(gè)案報(bào)道、理論探討和臨床經(jīng)驗(yàn)等；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；文獻(xiàn)不完整或數(shù)據(jù)存在明顯錯(cuò)誤；未設(shè)對(duì)照組的研究。

1.3 文獻(xiàn)檢索

全面檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)(WanFang Data)、PubMed和the Cochrane Library，采取主題詞與自由詞結(jié)合檢索方法，查找正式發(fā)表的有關(guān)針刺治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍的RTC文獻(xiàn)。中文檢索詞：“針刺”O(jiān)R“針灸”AND“復(fù)發(fā)性口腔潰瘍”O(jiān)R“復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍”O(jiān)R“復(fù)發(fā)性阿弗他口炎“OR“復(fù)發(fā)性口瘡”；英文檢索詞:“Acupuncture”AND“recurrent oral ulcer”O(jiān)R“recurrent aphthous ulcer”O(jiān)R“recurrent aphthous stomatitis”。檢索時(shí)間為建庫(kù)至2018年10月23日。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入研究的文獻(xiàn)采用Jadad量表[5]進(jìn)行評(píng)價(jià)(1～5分)。其中1～2分為低質(zhì)量研究，3～5分為高質(zhì)量研究。評(píng)價(jià)內(nèi)容具體包括隨機(jī)序列產(chǎn)生：正確描述隨機(jī)方法為2分，提及“隨機(jī)”“隨機(jī)分組”等為1分；盲法：正確描述雙盲方法為2分，提及“雙盲”方法為1分；撤出與退出：描述各組退出或失訪病例的原因及例數(shù)為1分。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用 Review Manager 5.3分析軟件，計(jì)數(shù)資料應(yīng)用比值比(Odds ratio,OR)及其95%可信區(qū)間作為療效分析統(tǒng)計(jì)量，連續(xù)性變量應(yīng)用比值比(Mean difference,MD)及其95%可信區(qū)間作為療效分析統(tǒng)計(jì)量，P<0.05 為統(tǒng)計(jì)學(xué)差異檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。文獻(xiàn)異質(zhì)性差異性水平設(shè)定為P=0.1，以P<0.1 為存在異質(zhì)性；同時(shí)采用I2對(duì)異質(zhì)性進(jìn)行定量分析，顯著性指標(biāo)設(shè)定為50%，以I2>50% 為異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析；反之采用固定效應(yīng)模型分析；運(yùn)用漏斗圖分析潛在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 檢索

根據(jù)檢索策略共檢索出270篇相關(guān)文獻(xiàn)，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，剔除重復(fù)文獻(xiàn)后得到94篇文獻(xiàn)，閱讀文題及摘要后剔除文獻(xiàn)綜述12篇，個(gè)案、驗(yàn)案及理論探討4篇，不相關(guān)文獻(xiàn)3篇，非ROU 4篇，非針刺10篇。閱讀全文后剔除非隨機(jī)對(duì)照研究31篇，重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)2篇，不符合指標(biāo)條件1篇，隨機(jī)對(duì)照不符合納入標(biāo)準(zhǔn)4篇，最終納入23篇[6-28]符合標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)。

2.2 納入概況

表1示，納入研究發(fā)表于1996年至今共2462例患者，患者年齡在12～75歲，各研究男女性別分布不均一，針刺治療組1285例，對(duì)照組1177例，1項(xiàng)研究提及不良反應(yīng)。

2.3 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)

表2示，納入研究文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)分析，總體文獻(xiàn)質(zhì)量不高，高質(zhì)量研究1份[19]，中等質(zhì)量研究5份[13,15,17-18,22]，低質(zhì)量研究17份[6-12,14,16,20-21,23-28]。采取隨機(jī)數(shù)字表法5篇[15,17-19,22]，采用就診順序隨機(jī)5篇[8,10,13,16,20]，僅提及隨機(jī)13篇[6-7,9,11-12,14,21,23-28]；23份[6-28]研究均未提及盲法，2篇[13,19]文獻(xiàn)提及描述撤出與退出。

2.4 總有效率分析

圖1示，23個(gè)研究均[6-28]報(bào)道了總有效率，異質(zhì)性檢驗(yàn)情況(χ2=25.82,P=0.26,I2=15%)，各研究間同質(zhì)性良好，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，其合并效應(yīng)量(OR=5.64,95%CI=[4.30,7.40])，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=12.52,P<0.00001)，表明針刺治療ROU組總有效率優(yōu)于對(duì)照組。

2.5 單純針刺對(duì)比西藥治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍總有效率分析

圖2示，共6個(gè)研究[12-13,17-18,25-26]對(duì)單純針刺對(duì)比西藥治療ROU總有效率進(jìn)行了報(bào)道，各研究間具有同質(zhì)性(χ2=1.85,P=0.87,I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析顯示[OR=7.73,95%CI(4.32,13.84),Z=6.89,P<0.00001]，單純針刺治療ROU組總有效率高于西藥組。

2.6 針刺治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍復(fù)發(fā)率

圖3、4示，有3個(gè)研究[7-8,22]報(bào)道了針刺治療ROU半年復(fù)發(fā)率共381例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)(P=0.17,I2=43%),采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量[OR=0.26,95%CI(0.15,0.45),Z=4.70,P<0.00001]。結(jié)果表明，針刺治療ROU組降低半年復(fù)發(fā)率情況優(yōu)于對(duì)照組；同時(shí)4個(gè)研究[7,16,19,22]對(duì)針刺治療ROU組1年復(fù)發(fā)率進(jìn)行了報(bào)道共566例患者，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果(P=0.008,I2=82%)，選用隨機(jī)效應(yīng)模型分析[OR=0.19,95%CI(0.07,0.53),Z=3.18,P<0.00001]。結(jié)果表明，針刺治療ROU組降低1年復(fù)發(fā)率情況優(yōu)于對(duì)照組。

表1 納入研究基本情況比較

作者干預(yù)措施對(duì)照組用藥例數(shù)/例試驗(yàn)組對(duì)照組性別(男/女)年齡(歲)療程(d)結(jié)局指標(biāo)與療效標(biāo)準(zhǔn)隨訪時(shí)間(月)不良反應(yīng)李愛珍1996[26]針刺左旋咪唑、肌肉注射轉(zhuǎn)移因子11080105/8518～6510總有效率,僅提及12未提及陳 捷等[27]2016針刺+半夏瀉心湯加減維生素C、維生素B、維生素E、左旋咪唑303014/4625～7110總有效率,僅提及18未提及黃 俊等[6]2008針刺+耳針+中藥維生素B2+西地碘含片+肌注轉(zhuǎn)移因子383032/3621～607總有效率,僅提及12未提及

表2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)分比較

圖1 針刺治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍總有效率Meta分析森林圖

圖2 單純針刺對(duì)比西藥治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍總有效率Meta分析森林圖

圖3 針刺治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍半年復(fù)發(fā)率Meta分析森林圖

圖4 針刺治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍1年復(fù)發(fā)率Meta分析森林圖

2.7 針刺治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍VAS評(píng)分分析

圖5示，有3個(gè)研究[7,17,19]報(bào)道了針刺治療ROU的VAS評(píng)分情況，異質(zhì)性檢驗(yàn)(P<0.0001，I2=90%)，表明各研究間存在較大的異質(zhì)性。采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析[MD=-2.00,95%CI(-2.94,-1.05)，Z=4.15，P<0.0001]，針刺組與對(duì)照組比較，森林圖表明針刺治療ROU VAS評(píng)分情況優(yōu)于對(duì)照組。

圖5 針刺治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍VAS評(píng)分情況Meta分析森林圖

2.8 針刺治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍面積分析

圖6示，有2[7,17]個(gè)研究對(duì)潰瘍面積指標(biāo)進(jìn)行了描述，結(jié)果表明研究間具有異質(zhì)性(P=0.07，I2=69%)，應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型分析[MD=-2.38,95%CI(-4.42,-0.35),Z=2.29,P=0.02]，表明針刺治療ROU在潰瘍面積指標(biāo)方面優(yōu)于對(duì)照組。

圖6 針刺治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍面積情況Meta分析森林圖

2.9 不良反應(yīng)

有1個(gè)研究[13]報(bào)告了不良反應(yīng)情況，其余研究未見報(bào)告，表明針刺治療ROU不良反應(yīng)較少，安全性較高。

2.10 文獻(xiàn)發(fā)表偏倚

圖7示，以總有效率指標(biāo)在RevMan5.3中導(dǎo)出漏斗圖，大部分研究的文獻(xiàn)集中于漏斗上半狹窄區(qū)域，所有散點(diǎn)左右大致對(duì)稱，僅有一個(gè)散點(diǎn)位于95%CI區(qū)域外，提示發(fā)表偏倚較小。

圖7 總有效率發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討論

復(fù)發(fā)性口腔潰瘍屬于中醫(yī)學(xué)“口瘡”“口瘍”“口糜”等范疇。《素問·氣交變大論篇》云：“歲金不及，炎火乃行，長(zhǎng)氣專勝，庶物以茂……民病口瘡，甚則心痛”?！端貑枴ぶ琳嬉笳撈诽岢觯骸盎饸鈨?nèi)發(fā)，上為口糜”。認(rèn)為本病發(fā)生以“火”邪致病為主，與時(shí)令氣候相關(guān)?！妒?jì)總錄》認(rèn)為主要病機(jī)為“脾胃積熱，心火上炎”。目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)ROU的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。有研究表明，ROU患者存在細(xì)胞免疫功能下降和T淋巴細(xì)胞(簡(jiǎn)稱T細(xì)胞)亞群失衡[29-30]。同時(shí)，Th1細(xì)胞釋放過多腫瘤壞死因子(TNF-α)，刺激IL-2、IL-6等炎癥細(xì)胞因子功能和數(shù)量改變，加重炎癥反應(yīng)，參與促進(jìn)潰瘍形成。Marchini等[31]發(fā)現(xiàn)，ROU患者口腔內(nèi)鏈球菌屬和韋榮氏菌屬的含量低于正常水平，表明口腔菌群失調(diào)與ROU的發(fā)生有關(guān)。近年發(fā)現(xiàn)，在ROU患者局部潰瘍面基底細(xì)胞，固有層淋巴細(xì)胞和血管內(nèi)檢測(cè)出水痘帶狀皰疹病毒(VZV)、人類巨細(xì)胞病毒(HCMV)、EB病毒(EBV)相關(guān)DNA分子，提示口腔病毒群失調(diào)與復(fù)發(fā)性口腔潰瘍存在一定聯(lián)系[32-37]。針刺治療ROU具有一定優(yōu)勢(shì)，大量臨床研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，針刺對(duì)機(jī)體免疫機(jī)能具有雙向良性調(diào)節(jié)作用，即針刺能使亢進(jìn)或低下的免疫功能恢復(fù)到正常水平。多數(shù)研究認(rèn)為，針刺可能通過調(diào)控神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)來實(shí)現(xiàn)對(duì)免疫功能的調(diào)節(jié)作用[38]。

基于當(dāng)前發(fā)表證據(jù)的Meta分析結(jié)果表明，針刺為主治療ROU總有效率、復(fù)發(fā)率、VAS評(píng)分和潰瘍面積均優(yōu)于非針刺對(duì)照組，單純針刺與西藥組比較總有效率更高，表明以針刺為主治療ROU的療效及安全性均較好，且針刺聯(lián)合其他療法綜合干預(yù)措施在降低復(fù)發(fā)率、改善疼痛和促進(jìn)潰瘍愈合方面具有一定優(yōu)勢(shì)。雖然本研究對(duì)針刺治療ROU進(jìn)行了循證分析，提供了一定的參考價(jià)值，但尚存在如下不足。如納入Meta分析的臨床研究數(shù)量較少，各臨床研究樣本數(shù)量較?。患{入文獻(xiàn)質(zhì)量偏低且均為中文文獻(xiàn)，在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)上存在隨機(jī)方法描述不完善、未提及盲法、隱藏、不良反應(yīng)方面報(bào)道欠缺等問題；針刺操作存在一定主觀性，如針刺手法、辨證取穴等。綜上所述，為進(jìn)一步驗(yàn)證針刺治療ROU的有效性及安全性，需要更多高質(zhì)量、多中心、大樣本隨機(jī)對(duì)照研究。