劉 倩，莫 霖，黃先巧，張 萍，李 霞

(1. 重慶醫(yī)科大學(xué)兒科學(xué)院，重慶 400014； 2. 兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶 400014；3. 國(guó)家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，重慶 400014； 4. 兒童發(fā)育重大疾病國(guó)家國(guó)際科技合作基地，重慶 400014； 5. 兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶 400014；6. 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院特需門(mén)診，重慶 400014)

化療相關(guān)性惡心嘔吐(chemotherapy-induced nausea and vomiting, CINV)是化療常見(jiàn)的毒性反應(yīng)，對(duì)患者的營(yíng)養(yǎng)狀況、身體機(jī)能和生活質(zhì)量有消極影響[1]，其發(fā)生率高達(dá)70%～80%[2]。目前隨著藥理學(xué)管理的進(jìn)展，仍有約50%的化療患者會(huì)經(jīng)歷惡心和/或嘔吐，在給予嘔吐預(yù)防藥物的前提下，CINV完全緩解率僅為50%～60%[3-4]。目前臨床廣泛使用5-HT3RA預(yù)防化療后消化道反應(yīng)，但其僅能阻斷小腸5-HT3釋放引起的迷走神經(jīng)興奮而導(dǎo)致的嘔吐。由于藥物治療只能部分有效地治療或預(yù)防CINV，因此需要額外輔助的治療方法以減輕癥狀[5]。目前，已有大量研究者在止吐藥基礎(chǔ)上加用穴位注射、穴位按壓、艾灸、針刺等中醫(yī)療法以顯著緩解CINV，提高患者治療依從性，改善惡性腫瘤患者在化療期間的生活質(zhì)量。

網(wǎng)狀Meta分析(network meta-analysis, NMA)將具有相同研究目的多種干預(yù)措施進(jìn)行間接或直接量化比較，以分析比較不同干預(yù)方法之間的相對(duì)有效性，并參照某一結(jié)局指標(biāo)對(duì)療效的優(yōu)劣進(jìn)行排序，從而為臨床選擇提供證據(jù)支撐[6]。因此本文將采用網(wǎng)狀Meta分析方法，評(píng)價(jià)不同的中醫(yī)方法聯(lián)合5-HT3RA干預(yù)CINV的效果，為緩解腫瘤患者CINV提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索Cochrane Library、Spingerlink、Elseriver、Pubmed、Web of Science、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)中關(guān)于針刺、艾灸、穴位注射、穴位按壓、穴位貼敷、電針、耳穴壓豆等7種方法分別聯(lián)合5-HT3RA治療腫瘤患者CINV的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，檢索時(shí)限均從建庫(kù)至2018年11月。中文檢索詞(針刺or針灸or艾灸or隔姜灸or隔鹽灸 or 麥粒灸or穴位注射or穴位封閉or穴位按壓or電針or穴位貼敷or耳穴壓豆or耳穴埋豆or耳穴貼壓)and(化療)and(惡心嘔吐)；英文檢索詞(“acupuncture” or “acupressure” or “moxibustion” or “acupoint injection” or “electroacupuncture” or “acupoint sticking” or “ear acupoint” or “auricle acupoint”)and “chemotherapy” and “nausea and vomiting”，采用主題詞檢索策略，同時(shí)手工檢索納入文獻(xiàn)或綜述或Meta分析的參考文獻(xiàn)，確保查全率。

1.2 文獻(xiàn)篩選

1.2.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，無(wú)論是否采用盲法或分配隱藏；臨床明確診斷為癌癥且接受治療的患者；年齡≥18歲；非精神病、妊娠或哺乳期婦女；無(wú)化療以外原因引起的嘔吐。試驗(yàn)組使用針刺、艾灸、穴位注射、穴位按壓、穴位貼敷、電針或耳穴壓豆聯(lián)合5-HT3RA，對(duì)照組單用5-HT3RA。以臨床癥狀緩解的完全控制率或顯效率和總有效率為主要觀察指標(biāo)。

1.2.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) 無(wú)法獲取全文或數(shù)據(jù)不全的文獻(xiàn)；非中文或英文的文獻(xiàn)或重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；試驗(yàn)組干預(yù)措施非上述7種方法之一，對(duì)照組干預(yù)措施非單用5-HT3RA的文獻(xiàn)；綜述類(lèi)或Meta分析類(lèi)文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

2名研究者獨(dú)立閱讀所獲文獻(xiàn)的題目和摘要，初篩后的文獻(xiàn)均在閱讀全文后再次篩選，按照納入標(biāo)準(zhǔn)，剔除不符合的文獻(xiàn)。最后交叉核對(duì)，對(duì)有分歧或難以確定是否可以納入的試驗(yàn)，通過(guò)第三方研究者決定是否納入。2位研究者對(duì)納入的研究進(jìn)行獨(dú)立的數(shù)據(jù)提取，包括作者、發(fā)表年限、研究類(lèi)型、腫瘤類(lèi)型、干預(yù)措施、性別、樣本量、穴位、結(jié)局指標(biāo)等，由第三方研究者核對(duì)數(shù)據(jù)的一致性。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用《Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)》5.1.0版本中的RCT偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)價(jià)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量，包括隨機(jī)序列生成、分配隱藏、對(duì)病人、試驗(yàn)人員實(shí)施盲法、對(duì)結(jié)局評(píng)估者實(shí)施盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)不完整、選擇性報(bào)告、其他偏倚。針對(duì)以上7個(gè)方面采用“低偏倚風(fēng)險(xiǎn)”“高偏倚風(fēng)險(xiǎn)”和“偏倚風(fēng)險(xiǎn)不確定”進(jìn)行評(píng)價(jià)。 將納入研究的質(zhì)量分為A、B、C 3個(gè)等級(jí)，完全滿足以上標(biāo)準(zhǔn)為低度偏倚，文獻(xiàn)質(zhì)量為“A”級(jí)；部分滿足以上標(biāo)準(zhǔn)為中度偏倚，文獻(xiàn)質(zhì)量為“B”級(jí)；完全不滿足以上標(biāo)準(zhǔn)為高度偏倚，文獻(xiàn)質(zhì)量為“C”級(jí)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用STATA14.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)已收集到的數(shù)據(jù)進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析并繪制森林圖。納入文獻(xiàn)所選用的結(jié)局指標(biāo)為計(jì)數(shù)資料，故采用相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk, RR)為效應(yīng)統(tǒng)計(jì)指標(biāo)，并計(jì)算其95%置信區(qū)間(95%CI)，其中置信區(qū)間在1的兩側(cè)提示(P<0.05)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用Revman5.3軟件進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若I2≤50 %則無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，可以采用Meta分析合并效應(yīng)量。根據(jù)累計(jì)排序概率圖下面積(SUCRA)值的大小，對(duì)各中醫(yī)方法聯(lián)合5-HT3RA緩解CINV效果進(jìn)行排序，從而得出最佳干預(yù)措施。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

表1示，將初檢4015篇文獻(xiàn)導(dǎo)入NoteExpress 3.2.0軟件，剔除重復(fù)文獻(xiàn)2669篇。閱讀題目和摘要后，排除發(fā)表年限為15年以上、主題不相關(guān)、綜述、個(gè)案報(bào)道或Meta分析類(lèi)文獻(xiàn)1242篇。全文閱讀可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，排除30篇非RCT文獻(xiàn)，29篇無(wú)法獲取全文的文獻(xiàn)，4篇隨機(jī)方法錯(cuò)誤的文獻(xiàn)和12篇結(jié)局指標(biāo)不一致的文獻(xiàn)，最終納入29篇文獻(xiàn)[7-35]。

表1 納入文獻(xiàn)基本信息

2.2 納入研究的基本特征

表2示，納入29篇文獻(xiàn)中，27篇為中文文獻(xiàn)，2篇為英文文獻(xiàn)，涉及7種不同的中醫(yī)方法。

2.3 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)

表3示，納入的29篇文獻(xiàn)中有3篇為A級(jí)，其余均為B級(jí)。20篇文獻(xiàn)交代了隨機(jī)序列，主要包括隨機(jī)數(shù)字表法、計(jì)算機(jī)產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字法和信封法；3篇研究[13-15]報(bào)道了分配隱藏方法，1項(xiàng)研究[13]說(shuō)明了盲法，5項(xiàng)研究[13-14,18,35]說(shuō)明了脫落情況。

2.4 Meta分析結(jié)果

圖1、2示，共納入29項(xiàng)研究，網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果證明，與單用5-HT3RA比較，針刺法、艾灸法、穴位注射法、穴位按壓法、電針?lè)?、穴位貼敷法和耳穴壓豆法在緩解腫瘤患者CINV方面的效果比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，針刺法和穴位注射法之間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其余干預(yù)方法之間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.5 結(jié)果分析

圖3示，干預(yù)方法的SUCRA值越大，表明該方法在緩解腫瘤患者化療相關(guān)性惡心嘔吐方面的效果越好。8種干預(yù)方法的SUCRA值從高至低排序?yàn)椋貉ㄎ蛔⑸浞?胃復(fù)安)、電針?lè)ā⒀ㄎ话磯悍?、艾灸法、穴位貼敷法、耳穴壓豆法、針刺法、單用5-HT3RA法，說(shuō)明穴位注射法，即足三里穴位注射胃復(fù)安聯(lián)合5-HT3RA在緩解腫瘤患者CINV方面的效果最好。

2.6 同質(zhì)性、相似性與一致性假設(shè)

NMA對(duì)樣本量無(wú)明確要求，但為確保結(jié)果分析的可靠性和有效性，有學(xué)者[36]首次提出同質(zhì)性假設(shè)、相似性假設(shè)以及一致性假設(shè)在涉及NMA或間接比較時(shí)的重要性。因此，本研究采用Revman 5.3 軟件對(duì)2個(gè)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行同質(zhì)性檢驗(yàn)，得出惡心和嘔吐的I2值均為0%(≤ 50%)，表明可以合并效應(yīng)量進(jìn)行Meta分析。納入的29篇文獻(xiàn)中對(duì)照組均為單用5-HT3受體拮抗劑，試驗(yàn)組均為某種中醫(yī)療法聯(lián)合5-HT3受體拮抗劑，并且受試對(duì)象均為進(jìn)行化療的惡性腫瘤患者且基線無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此滿足了臨床相似性及方法學(xué)相似性。本研究均是直接比較，無(wú)須合并直接證據(jù)和間接證據(jù)，故不需要進(jìn)行一致性分析。

表2 納入研究的基本特征比較

注：A.單用5-HT3 RA；B.電針?lè)?lián)合5-HT3 RA；C.穴位按壓法聯(lián)合5-HT3 RA；D.穴位注射法聯(lián)合5-HT3 RA；E.穴位貼敷法聯(lián)合5-HT3 RA；F.耳穴壓豆法聯(lián)合5-HT3 RA；G.艾灸法聯(lián)合5-HT3 RA；H. 針刺法聯(lián)合5-HT3 RA圖1 納入研究之間的網(wǎng)狀關(guān)系

3 討論

《圣濟(jì)總錄·嘔吐》記載：“嘔吐者，胃氣上而不下也”，吐時(shí)有物有聲謂之嘔，有物無(wú)聲謂之吐，病機(jī)為寒、熱、痰飲、七情及藥物毒邪等致病因素侵襲于胃，胃失和降，氣逆于上，迫使胃中之物從口而出，主要表現(xiàn)為肝胃不和、胃寒痰滯、胃熱傷陰，辨證治療則為疏肝和胃、溫胃化痰、清胃降氣、益胃養(yǎng)陰[37]。因此，多位學(xué)者采用不同中醫(yī)方法聯(lián)合5-HT3RA以顯著緩解CINV。本研究納入7種中醫(yī)方法聯(lián)合5-HT3RA的干預(yù)方法與單用5-HT3RA相比較，分析結(jié)果顯示穴位注射法最有可能成為最佳干預(yù)方法，次之為電針?lè)ā⒀ㄎ话磯悍ǖ取?/p>

穴位注射療法采用注射器向穴位內(nèi)注入小劑量治療藥液，利用針刺和藥物對(duì)穴位的雙重刺激作用和藥理作用調(diào)節(jié)機(jī)體功能[38]。穴位注射療法雖無(wú)法徹底排除西藥的作用，但何映月等[39-40]探討穴位注射胃復(fù)安與肌肉注射胃復(fù)安分別聯(lián)合5-HT3RA緩解CINV的效果。結(jié)果顯示,胃復(fù)安穴位注射較胃復(fù)安肌肉注射更能有效提高腫瘤患者化療所致惡心嘔吐的控制率，為“穴位注射法聯(lián)合5-HT3RA能顯著緩解CINV”提供重要依據(jù)。由于肌肉注射胃復(fù)安聯(lián)合5-HT3RA未涉及中醫(yī)療法，因此未納入本研究。

表3 納入文獻(xiàn)方法質(zhì)量學(xué)評(píng)價(jià)

注：A.單用5-HT3 RA；B.電針?lè)?lián)合5-HT3 RA；C.穴位按壓法聯(lián)合5-HT3 RA；D.穴位注射法聯(lián)合5-HT3 RA；E.穴位 貼敷法聯(lián)合5-HT3 RA；F.耳穴壓豆法聯(lián)合5-HT3 RA；G.艾灸法聯(lián)合5-HT3 RA；H.針刺法聯(lián)合5-HT3 RA圖2 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果

注：A.單用5-HT3 RA；B.電針?lè)?lián)合5-HT3 RA；C.穴位按壓法聯(lián)合5-HT3 RA；D.穴位注射法聯(lián)合5-HT3 RA；E.穴位貼敷法聯(lián)合5-HT3 RA；F.耳穴壓豆法聯(lián)合5-HT3 RA；G.艾灸法聯(lián)合5-HT3 RA；H. 針刺法聯(lián)合5-HT3 RA圖3 SUCRA結(jié)果排序圖

電針?lè)ㄊ窃诤玲樶槾痰脷獾幕A(chǔ)上，應(yīng)用電針儀輸出接近人體生物電的微量電流，通過(guò)毫針作用于人體一定部位，以防治疾病的一種療法[38]。傅潔等[11]試驗(yàn)提示，電刺激涌泉穴可以顯著預(yù)防和改善順鉑化療后患者的惡心嘔吐癥狀。涌泉穴屬足少陰腎經(jīng)的起始穴，心腎兩經(jīng)的相接點(diǎn)?！夺樉拇蟪伞酚涊d[41]：涌泉“主尸……小腹急痛，泄而下重，足脛寒而逆，腰痛，大便難，心中結(jié)熱，風(fēng)疹，風(fēng)癇，心病饑不嗜食，咳嗽身熱，喉閉舌急失音，卒心痛”，提示涌泉穴與5-HT3RA產(chǎn)生的協(xié)同作用可用于治療胃氣上逆[11]，增強(qiáng)止吐效果。

穴位按壓以中醫(yī)理論為指導(dǎo)，以經(jīng)絡(luò)腧穴學(xué)說(shuō)為基礎(chǔ)，刺激穴位以達(dá)到通經(jīng)活絡(luò)、調(diào)整機(jī)能、祛邪扶正的目的，常取內(nèi)關(guān)穴。內(nèi)關(guān)穴為手厥陰心包經(jīng)之絡(luò)穴，且屬于八脈交會(huì)穴，通于陰維脈，是止吐要穴。按壓內(nèi)關(guān)穴不僅可從中醫(yī)理論上達(dá)到上、中、下三焦氣體通暢、胃氣下降的中醫(yī)療效，還能通過(guò)刺激手腕部正中神經(jīng)并向上傳遞到嘔吐中樞，以調(diào)節(jié)神經(jīng)性嘔吐的信號(hào)和往返于胃部迷走神經(jīng)的信號(hào)，調(diào)理脾胃功能，起到止吐、解痙的治療作用，可解除胃痙攣、緩解病人的惡心嘔吐等不適癥狀，被美國(guó)圍麻醉護(hù)理協(xié)會(huì)推薦用于預(yù)防惡心嘔吐等癥狀[42-43]。

盡管本文參照篩選標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格進(jìn)行系統(tǒng)性評(píng)價(jià)，但依然存在一定局限性。如在納入標(biāo)準(zhǔn)的29篇文獻(xiàn)中，僅3篇研究報(bào)道了分配隱藏的方法，1篇文獻(xiàn)說(shuō)明了盲法，5篇研究存在脫落情況，文獻(xiàn)質(zhì)量以B級(jí)為主；納入樣本的腫瘤類(lèi)型、腫瘤周期、化療方案以及穴位的選取均可能導(dǎo)致此研究的異質(zhì)性；本研究限制了中醫(yī)療法需聯(lián)合5-HT3受體拮抗劑使用，且穴位注射療法需統(tǒng)一注入藥物，故納入文獻(xiàn)有限。建議今后研究可積極借鑒國(guó)外的RCT研究設(shè)計(jì)方式，提高原始研究質(zhì)量，并且在關(guān)注胃腸道反應(yīng)結(jié)局指標(biāo)的同時(shí)，也要考慮患者生活質(zhì)量、生化等指標(biāo)，增加數(shù)據(jù)支持，為進(jìn)一步的研究提供循證支持。

綜上所述，采用不同中醫(yī)療法聯(lián)合5-HT3RA均可有效控制CINV。本研究納入的7種中醫(yī)療法在緩解腫瘤患者化療相關(guān)性惡心嘔吐方面均顯示出各自的優(yōu)勢(shì)，但5-HT3RA聯(lián)合足三里穴位注射胃復(fù)安效果最為明顯。足三里為足陽(yáng)明胃經(jīng)之合穴，為經(jīng)絡(luò)之氣，由此入里與臟腑之氣結(jié)合之處，主治胃痛、嘔吐、腹脹、消化不良等，有健脾和胃、扶正培本的功效。穴位注射以中醫(yī)針灸療法為基礎(chǔ)，具有穴位刺激和藥理效能的雙重作用，可以放大藥物效能產(chǎn)生“1+1>2”的臨床效應(yīng)[44]，還能有效避免使用大劑量藥物而產(chǎn)生的毒副作用。因此，針對(duì)化療期腫瘤患者，臨床可借鑒此方法，幫助患者減輕痛苦，增加患者對(duì)化療的耐受性，以進(jìn)一步改善其生活質(zhì)量。