尚昱志，李陳玲，韋露秋，張青槐，方 剛，陳延強，龐宇舟△

(1. 廣西中醫(yī)藥大學(xué)，南寧 530001； 2. 民族醫(yī)藥教育部重點實驗室(中央民族大學(xué))，北京 100081；3. 廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，南寧 530023)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是一種以侵蝕性關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的自身免疫性疾病，其患病率和致殘率均較高[1]。RA的發(fā)病機制尚未明確，目前的治療從非甾體抗炎藥控制癥狀逐漸向改善病情的抗風(fēng)濕藥(DMARDs)和生物制劑減輕炎性反應(yīng)，控制疾病進程過渡[2]，但DMARDs和生物制劑費用較高，給患者帶來沉重的經(jīng)濟負擔(dān)[3]。

少數(shù)民族醫(yī)藥是各族人民在幾千年生產(chǎn)生活實踐與疾病做斗爭中逐步形成并不斷發(fā)展的醫(yī)學(xué)科學(xué)[4]。將數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)應(yīng)用到民族醫(yī)藥的研究中已獲得部分成果，如貢保東知等[5]對藏醫(yī)治療水腫的135首方劑進行數(shù)據(jù)挖掘，以探討相關(guān)組方規(guī)律。張春生等[6]應(yīng)用決策樹算法對蒙醫(yī)25首方劑中藥物組成與主治、功能的關(guān)系進行挖掘分析。鑒于此，利用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)發(fā)掘以“頻數(shù)”為核心的顯性規(guī)律和以“關(guān)聯(lián)”為核心的隱性規(guī)律，不失為各民族醫(yī)學(xué)用藥規(guī)律研究的高效途徑。

壯醫(yī)對RA的防治具有豐富的經(jīng)驗和獨到的認識，RA壯醫(yī)病名為“滾克”，屬于“發(fā)旺”范疇[7]。本研究從相關(guān)文獻和著作中搜集整理出治療RA的壯藥方劑 271首，運用中醫(yī)傳承輔助平臺(V2.5)結(jié)合壯醫(yī)藥理論進行組方規(guī)律分析，擬為治療RA的臨床用藥及相關(guān)新藥的研發(fā)提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

數(shù)據(jù)來源于《中國知識資源總庫》(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫建庫至2017年10月15日中壯醫(yī)治療RA的文獻(檢索詞為“壯醫(yī)”“壯族”“類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎”“類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎”“滾克”“發(fā)旺”)，以及和《中國壯醫(yī)學(xué)》[8]《壯醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[9]《簡明壯醫(yī)藥學(xué)》[10]《廣西民族醫(yī)藥驗方匯編》[11]等著作中提取治療RA的壯醫(yī)方劑。

1.2 方劑篩選

1.2.1 納入標(biāo)準 ①方劑中必須含有壯藥，為壯醫(yī)方劑；②方劑主治明確為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、 “滾克”；③方劑主治為痹證、發(fā)旺、風(fēng)濕等且有符合RA的癥狀描述，包含手、腕、足、膝等關(guān)節(jié)早期出現(xiàn)紅、腫、熱、痛或晚期出現(xiàn)僵硬、變形或呈對稱性、反復(fù)發(fā)作等描述。若方劑同時滿足①②或①③，即可納入研究。

1.2.2 排除標(biāo)準 方劑主治或主要癥狀描述不清；不同著作、文獻中出現(xiàn)方中藥物組成完全相同的僅保留其一。

1.3 藥物名稱規(guī)范

篩選出的壯醫(yī)方劑來源于不同年代的不同著作、文獻，方劑中的部分藥名為地域藥名、別名或簡化藥名，為保證數(shù)據(jù)的準確性，參照《壯藥學(xué)》[12]《實用壯藥學(xué)》[13]和《中國藥典》[14]等進行統(tǒng)一規(guī)范，如“遼刁竹”規(guī)范為“了刁竹”，“一身保暖”“吊水蓮”規(guī)范為“黃花倒水蓮”，對于未明確炮制方法的中藥，如杜仲、牛膝等均算做生藥。

1.4 數(shù)據(jù)錄入與分析

中醫(yī)傳承輔助平臺(TCMISS)是中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所與中國科學(xué)院自動化研究所聯(lián)合開發(fā)的以人工智能、數(shù)據(jù)挖掘、網(wǎng)絡(luò)科學(xué)等學(xué)科方法和技術(shù)為支撐的數(shù)據(jù)采集和分析軟件[15]。TCMISS(V2.5)集成了一般統(tǒng)計法、文本挖掘、關(guān)聯(lián)規(guī)則、復(fù)雜系統(tǒng)熵方法等挖掘分析方法，已在名醫(yī)醫(yī)案數(shù)據(jù)挖掘、疾病方劑用藥規(guī)律分析等方面得到廣泛應(yīng)用[16]。

本研究通過TCMMISS(V2.5)中的“方劑管理系統(tǒng)”對篩選出的壯醫(yī)方劑進行基本方數(shù)據(jù)錄入，隨癥加減的藥物不予錄入，構(gòu)建壯醫(yī)治療RA方劑數(shù)據(jù)庫。由雙人負責(zé)錄入數(shù)據(jù)的審核，以保證數(shù)據(jù)的準確性。通過該軟件“數(shù)據(jù)分析”模塊中“方劑分析”的“數(shù)據(jù)查詢”功能，按疾病“類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎”提取出錄入系統(tǒng)的方劑，然后依次進行頻次統(tǒng)計、組方規(guī)律、新方分析等。

2 結(jié)果

2.1 藥物頻次分析

表1示，應(yīng)用TCMMISS(V2.5)“組方分析”中“頻次統(tǒng)計”對所篩選出的271首RA壯醫(yī)方劑進行藥物頻次統(tǒng)計分析，分析結(jié)果顯示所涉及藥物共計575 種，單處方用藥最多者達32味，最少者僅 1 味，平均約4 味。在所涉及的藥物中，使用頻次在19次以上的壯藥有九節(jié)風(fēng)、兩面針、小鉆等22味，為壯醫(yī)治療RA的常用藥物。

表1 壯醫(yī)治療RA的常用藥物(頻次≥19次)

2.2 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則 Apriori 算法組方規(guī)律分析

2.2.1 壯醫(yī)RA方劑中的常用藥物組合分析 表2圖1示，應(yīng)用TCMMISS(V2.5)中“組方規(guī)律”的“用藥模式”對所篩選的方劑進行分析，設(shè)置“支持度個數(shù)”為 19，可得到關(guān)聯(lián)出現(xiàn)頻次在19次以上的18個壯醫(yī)治療RA常用壯藥組合，其中2味藥的藥對12個，3味藥的藥物組合2個。同時，對18個壯醫(yī)治療RA常用壯藥組合(包含8味壯藥)的關(guān)聯(lián)性進行網(wǎng)絡(luò)可視化展示。

表2 壯醫(yī)治療RA方劑中的常用藥物組合

圖1 壯醫(yī)RA方劑常用藥物組合中的藥物間關(guān)聯(lián)性網(wǎng)絡(luò)

2.2.2 壯醫(yī)RA方劑中的常用藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 表3示，應(yīng)用TCMMISS(V2.5)中“組方規(guī)律”的“規(guī)則分析”對所篩選的方劑進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，以“→”表示關(guān)聯(lián)規(guī)則，當(dāng)“→”左側(cè)的藥物出現(xiàn)時，右側(cè)藥物出現(xiàn)的概率為“置信度”。設(shè)置“支持度個數(shù)”為19及“置信度”為0.65，可得到壯醫(yī)治療RA的常用藥物間關(guān)聯(lián)出現(xiàn)次數(shù)大于或等于19次且出現(xiàn)概率在65%以上的8個治療RA的常用壯藥搭配。

表3 壯醫(yī)治療RA方劑常用藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則

2.3 基于熵方法的方劑組方規(guī)律分析

表4、5示，應(yīng)用TCMMISS(V2.5)中的“新方分析”功能，參照納入的方劑數(shù)量及參考相關(guān)研究的經(jīng)驗[17]，設(shè)置相關(guān)度為5、懲罰度為 2，通過無監(jiān)督的熵層次聚類算法提取出 3 味壯藥物的核心組合8個，進而演化出 4個壯醫(yī)治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的潛在新方。

表4 治療RA核心壯藥組合

表5 壯醫(yī)治療RA的新處方

3 討論

壯族主要分布在中國的西南部，東起廣東連山壯族瑤族自治縣，西至云南文山壯族苗族自治州，北達貴州黔東南苗族侗族自治州從江縣，南抵北部灣，這些地區(qū)江河縱橫、山高林密、潮濕多雨、瘴癘橫生，在古時被視為“瘴鄉(xiāng)”、蠻荒之地，壯族先民生活在極易發(fā)生RA潮濕多雨的惡劣環(huán)境中，面臨疾病的痛苦，迫使壯族不斷尋找和發(fā)現(xiàn)較多治療RA的藥物，并逐漸形成了壯醫(yī)治療RA的理法方藥[18]。壯醫(yī)認為RA是邪毒入侵機體火路，致火路網(wǎng)絡(luò)阻滯不暢而引起筋骨肌肉關(guān)節(jié)疼痛的疾病，臨床辨證主要分為“陰證”和“陽證”，以祛風(fēng)散寒、解毒通絡(luò)、運氣行血為治療原則[7，19]。

在治療RA的271首壯藥方劑中，涉及藥物僅有575種，可見壯醫(yī)治療RA處方中有大量的相同用藥，說明壯醫(yī)醫(yī)師對RA有著較多共識。從各藥物被組方的頻次上看，九節(jié)風(fēng)、兩面針、小鉆等22味藥使用頻次大于19次，可認為是壯醫(yī)治療RA的常用藥物。該22味藥物以辛、苦、溫藥居多，正好對應(yīng)了壯醫(yī)“辛行氣血能解表，跌打風(fēng)濕并散寒……苦能祛濕能攻下”[20]的壯藥歌訣，溫藥多用于治療寒證，可見壯族地區(qū)RA證型以“陰證”居多，即“寒濕痹阻證”居多，這正好與一份全國18家中心的相關(guān)橫斷面調(diào)查結(jié)果“寒濕痹阻證在西南地區(qū)比例最高”相符[21]。

在18個壯醫(yī)治療RA常用藥物組合中僅包含了8味藥物。從圖1中可見，除楓荷桂、過山風(fēng)外，余大鉆、 小鉆、穿破石、兩面針、九節(jié)風(fēng)、麻骨風(fēng)6味藥之間均存在高頻搭配使用的情況。在表3中通過置信度可知，小鉆、兩面針出現(xiàn)在同一處方中時同時出現(xiàn)大鉆的概率為100%，且大鉆、兩面針出現(xiàn)在同一處方中時出現(xiàn)大鉆的概率高達85%，故可認為大鉆、小鉆、兩面針?biāo)幬锝M合是壯醫(yī)治療RA的最常用搭配。該搭配中大鉆、小鉆性溫，兩面針性平，三者均有祛風(fēng)活血、行氣止痛功效，亦反向驗證了 “祛風(fēng)散寒、解毒通絡(luò)、運氣行血”[23]的壯醫(yī)治療RA原則。

通過無監(jiān)督的熵層次聚類算法得到壯醫(yī)藥治療RA的8個核心組合4首新方。新方1與新方2在組方配伍方面有較多相似之處，2方均用大鉆行氣止痛、活血散瘀，麻骨風(fēng)、九節(jié)風(fēng)與小鉆、過山風(fēng)、當(dāng)歸藤均能祛風(fēng)通筋絡(luò)，黃花倒水蓮與十大功勞均可補益氣血，金鑰匙、石菖蒲與土萆薢皆可祛濕，兩方均以大隊溫性藥物為主，共奏祛風(fēng)除濕、活血通絡(luò)止痛之功效，是治療RA寒濕痹阻證的新方。新方3中大駁骨、紅花、土三七、乳香、沒藥、自然銅共奏活血散瘀、消腫止痛之功效，是治療RA瘀血痹阻證的新方。新方4中秤鉤風(fēng)味苦性寒，紅魚眼味澀性平，二者共奏祛風(fēng)除濕、消腫解毒之效，而方中紅花青藤、艾納香為辛溫藥物，均具有祛風(fēng)活血、散瘀消腫的功效，故新方4可認為是治療RA濕毒瘀痹、寒熱錯雜證的新方。4首壯醫(yī)治療RA的新方配伍簡煉，無論證型是偏寒證或偏熱證，均重視活血散瘀通絡(luò)藥物的應(yīng)用，并適當(dāng)配以補虛藥物,但4首新方的價值仍需相關(guān)基礎(chǔ)研究和臨床研究進一步驗證。

綜上所述，本研究應(yīng)用TCMMISS(V2.5)對壯醫(yī)治療RA的方劑進行整理、挖掘，總結(jié)、分析其常用藥物組合和配伍特點及推算出壯醫(yī)治療RA的新方劑，為治療RA的臨床用藥及相關(guān)新藥的研發(fā)提供參考。