曾 琴， 陳耀凱， 李明俊， 曾妍茗， 魯雁秋，劉 倩， 何小慶， 劉 敏

自2019年12月以來(lái)，中國(guó)武漢地區(qū)暴發(fā)由新型冠狀病毒感染引起的2019冠狀病毒?。–OVID-19），疫情迅速波及全國(guó)及世界部分國(guó)家[1-2]。前期研究數(shù)據(jù)較多為住院患者，缺乏對(duì)出院患者診療經(jīng)過(guò)及預(yù)后完整分析。根據(jù)病毒“毒力傳代遞減”特征[3-4]，在機(jī)體免疫監(jiān)視的壓力下，高毒力的病毒將被免疫系統(tǒng)識(shí)別并消滅，可能遺留低毒力的病毒播散。重慶地區(qū)新型冠狀病毒感染者主要為三代及以上病毒感染導(dǎo)致，有別于武漢本地，考慮感染者總體臨床癥狀較武漢地區(qū)感染者輕，預(yù)后更好，本研究回顧性收集重慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心收治COVID-19患者的臨床資料，綜合分析以進(jìn)一步了解重慶地區(qū)患者的臨床特征及預(yù)后。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

2020年1月24日－3月5日重慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心ICU及某普通隔離病區(qū)收治的明確診斷為COVID-19的所有患者，COVID-19的診斷依據(jù)和臨床分型參照我國(guó)《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》[5]執(zhí)行。

診斷依據(jù)為滿足以下（1）+（2）中任意兩條+（3）中任意一條可診斷，或（2）中三條+（3）中任意一條也可作為確診的依據(jù)：（1）流行病學(xué)史；（2）臨床表現(xiàn)①發(fā)熱或呼吸道癥狀，②具有COVID-19影像學(xué)特征，③發(fā)病早期白細(xì)胞總數(shù)正常或降低，淋巴細(xì)胞數(shù)正常或減少；（3）病原學(xué)或血清學(xué)呈①RT-PCR檢測(cè)病毒核酸陽(yáng)性，②基因測(cè)序病毒核酸陽(yáng)性，③血清特異性抗體檢測(cè)陽(yáng) 性。

臨床分型：①輕型為臨床癥狀輕微，影像學(xué)未見(jiàn)肺炎表現(xiàn)；②普通型為具有發(fā)熱、呼吸道癥狀，影像學(xué)可見(jiàn)肺炎表現(xiàn)；③重型為符合以下情況之一者，出現(xiàn)氣促伴呼吸頻率＞30次/min，指氧飽和度≤93%，氧合指數(shù)≤300 mmHg，24～48 h內(nèi)肺部病灶明顯進(jìn)展；④危重型為出現(xiàn)以下情況之一者，出現(xiàn)呼吸衰竭，出現(xiàn)休克，合并其他器官功能衰竭。

1.2 研究方法

回顧性收集所有研究對(duì)象年齡、性別、流行病學(xué)史、合并基礎(chǔ)疾病等資料；同時(shí)收集患者生命體征及臨床癥狀，統(tǒng)計(jì)血常規(guī)、生化、凝血功能、CD4+T細(xì)胞等各項(xiàng)檢驗(yàn)指標(biāo)及胸部影像學(xué)結(jié)果。將患者分為兩組：輕型、普通型納為輕癥組，重型、危重型納為重癥組，比較兩組臨床特征差異，同時(shí)統(tǒng)計(jì)兩組治療方案及臨床轉(zhuǎn)歸，比較兩組患者對(duì)治療的應(yīng)答效果。（注：發(fā)熱指腋溫＞37.0 ℃）。呼吸道標(biāo)本病毒核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間以連續(xù)2次病毒核酸轉(zhuǎn)陰的第1次時(shí)間為準(zhǔn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差或中位數(shù)表示。如符合正態(tài)分布組間比較采用t檢驗(yàn)；如不符合正態(tài)分布用秩和檢驗(yàn)，以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 入院時(shí)基本情況

共收集COVID-19患者82例，男43例，女39例，平均年齡（49.7±15.7）歲（12～77歲），以40歲以上的中老年為主（61例，74.4%），71例（86.6%）可追溯明確流行病學(xué)史，25例（30.5%）14 d內(nèi)有武漢及周邊旅居史，16例（19.5%）有與武漢地區(qū)返城的疑似患者接觸史，30例（36.6%）有與本地區(qū)疑似患者接觸史，11例（13.4%）無(wú)明確流行病學(xué)史；45例（54.9%）呈聚集性發(fā)病現(xiàn)象。所有患者從出現(xiàn)癥狀到就診平均時(shí)間為（5.8±4.4） d（0.5～20 d），均通過(guò)鼻咽拭子檢測(cè)提示新型冠狀病毒核酸陽(yáng)性，5例患者同時(shí)送檢下呼吸道分泌物亦顯示病毒核酸檢測(cè)陽(yáng)性。輕癥組53例（64.6%），重癥組29例（35.4%），有20例入院時(shí)評(píng)估為重癥，9例入院后病情加重，由輕癥加重為重癥。29例（35.4%）患者合并慢性基礎(chǔ)疾病，最常見(jiàn)為高血壓、糖尿病、病毒性肝炎。常見(jiàn)臨床癥狀有咳嗽、發(fā)熱、氣促、肌痛乏力，發(fā)生率分別為76.8%、56.1%、41.5%、32.9%，少數(shù)伴頭痛、腹瀉等癥狀；發(fā)熱以中低熱為主，高熱患者7例（8.5%）。見(jiàn)表1?；颊呷朐簳r(shí)白細(xì)胞總數(shù)基本正常，17例（20.7%）輕度降低；36例（43.9%）淋巴細(xì)胞減少，45例（54.9%）C反應(yīng)蛋白升高，21例（25.6%）降鈣素原升高。所有患者均行胸部CT檢查，76例（92.7%）發(fā)現(xiàn)肺部病灶，均以磨玻璃樣改變?yōu)橹鳎ㄒ?jiàn)圖1），病灶主要集中在外側(cè)帶（57例，75.0%）；30例（36.6%）呈彌漫性改變。

表1 82例COVID-19患者基本情況Table 1 Clinical data of 82 patients with COVID-19

圖1 COVID-19患者肺部影像學(xué)表現(xiàn)Figure 1 Lung CT images of patients with COVID-19

2.2 輕癥與重癥患者臨床特征比較

重癥組29例患者年齡均值較輕癥組53例患者略大，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；同時(shí)重癥組患者出現(xiàn)發(fā)熱的比例、高熱占比及體溫均值均更高，其氧合指數(shù)均值（268.2±93.7）mmHg亦明顯低于輕癥組患者（P均＜0.05）；重癥組咳嗽、咯痰比例96.6%（28/29）明顯高于輕癥組66.0%（35/53）（P＜0.05）。同時(shí)發(fā)現(xiàn)兩組患者部分檢驗(yàn)指標(biāo)有顯著差異，如：重癥組患者CD4+T細(xì)胞中位數(shù)196/ μL明顯低于輕癥組患者（P＜0.05），且其外周血淋巴細(xì)胞總數(shù)（1.0×109/L）也低于輕癥組患者（1.5×109/L）（P＜0.05），提示重癥組患者免疫功能下降更明顯。重癥組患者降鈣素原、C反應(yīng)蛋白等感染性指標(biāo)明顯高于輕癥組患者（P均 ＜0.05），考慮重癥組患者合并其他病原菌感染概率更高；且重癥組易出現(xiàn)肝功能異常，19例（65.5%）重癥患者合并肝功能異常，其總體丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、乳酸脫氫酶（LDH）三項(xiàng)指標(biāo)均顯著高于輕癥患者；24例（82.8%）存在凝血酶原時(shí)間異常，其顯著高于輕癥患者（P均＜0.05）。兩組患者肺部病灶范圍差異顯著，重癥組肺部病灶更廣泛，20例（69.0%）雙肺呈彌漫性改變，而輕癥組僅10例（18.9%）呈彌漫性改變（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 治療方案

82例患者中9例輕癥未吸氧，51例（69.9%）（輕型44例，重型7例）鼻導(dǎo)管吸氧；余22例重癥患者，5例予呼吸治療濕化儀高流量吸氧，14例使用無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)，3例進(jìn)行氣管插管予有創(chuàng)呼吸機(jī)治療。所有患者均抗病毒治療，洛匹拉韋/利托那韋聯(lián)合α干擾素使用最廣（63例，76.8%）；少數(shù)患者單用α干擾素、洛匹拉韋/利托那韋+阿比多爾、α干擾素+阿比多爾+利巴韋林?？共《局委煼桨傅倪x擇，輕癥與重癥組無(wú)明顯差異（P＞ 0.05）。隨著COVID-19診療指南的更新，32例（39.0%）患者更換抗病毒方案，其中輕癥17例，重癥15例，更換的方案主要為達(dá)蘆那韋-考比司他+阿比多爾（16例），其次為α干擾素+磷酸氯喹（13例）。綜合用藥方面，共27例聯(lián)合使用抗細(xì)菌藥物，僅2例有明確病原學(xué)依據(jù)，分別為嗜麥芽窄食單胞菌及肺炎克雷伯菌，25例無(wú)明確病原學(xué)依據(jù)，根據(jù)血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原、肺部影像學(xué)改變及臨床表現(xiàn)綜合評(píng)估后，臨床診斷合并細(xì)菌性肺炎，加用抗菌藥物；其中重癥組聯(lián)合使用抗菌治療比例72.4%明顯高于輕癥組11.3%（P＜0.05），且3例（10.3%）重型患者在抗病毒、抗菌基礎(chǔ)上經(jīng)驗(yàn)性使用抗真菌藥物。45例（54.9%）根據(jù)COVID-19診療方案（試行第六版）推薦的中醫(yī)治療方案，聯(lián)合口服中藥治療。見(jiàn)表3。此外重癥組患者中19例（65.5%）加用胸腺法新調(diào)節(jié)免疫治療，15例（51.7%）使用糖皮質(zhì)激素治療（每日甲潑尼龍1～2 mg/kg，療程約3～5 d），7例（24.1%）使用免疫球蛋白沖擊治療，2例（6.9%）輸注恢復(fù)期患者血漿治療。

表2 COVID-19輕癥與重癥組患者臨床特征比較Table 2 Comparison of clinical characteristics between mild and severe patients with COVID-19

2.4 輕癥組與重癥組患者療效比較及醫(yī)護(hù)人員職業(yè)防 護(hù)

截止本研究觀察時(shí)間節(jié)點(diǎn)，入院發(fā)熱的46例患者體溫均恢復(fù)正常，重癥患者入院后體溫恢復(fù)正常的間隔時(shí)間較輕癥患者長(zhǎng)（P＜0.05）。全部患者感染的病毒核酸均轉(zhuǎn)陰，從開(kāi)始治療到核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間，輕癥患者（14.0±5.7）d，比重癥（16.1±6.3） d所需時(shí)間短，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有患者均好轉(zhuǎn)出院，無(wú)一例死亡。比較兩組患者平均住院時(shí)間，發(fā)現(xiàn)重癥組平均住院天數(shù)明顯較輕癥組長(zhǎng)（P＜0.05）。見(jiàn)表4。本院所有從事COVID-19救治工作的醫(yī)護(hù)人員均嚴(yán)格按照2020年1月22日國(guó)家衛(wèi)健委印發(fā)的《醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)新型冠狀病毒感染預(yù)防與控制技術(shù)指南（第一版）》進(jìn)行防控工作，無(wú)醫(yī)院感染病例的發(fā)生。

表3 COVID-19輕癥與重癥組患者治療情況比較Table 3 Comparison of treatment between mild and severe COVID-19 patients

表4 COVID-19輕癥與重癥組患者臨床轉(zhuǎn)歸比較Table 4 Comparison of clinical outcomes between mild and severe COVID-19 patients

3 討論

目前已發(fā)現(xiàn)多種冠狀病毒可使人類致病，其中2002－2003年的嚴(yán)重急性呼吸綜合征（SARS）及2012－2014年的中東呼吸綜合征（MERS）病死率極高，分別為10%和37%[6-7]。2019年武漢暴發(fā)的不明原因肺炎，僅用不到1個(gè)月時(shí)間便明確為新型冠狀病毒感染導(dǎo)致，該病傳染性極強(qiáng)，估計(jì)平均每個(gè)患者都在向2.2人傳播感染[8]。本研究統(tǒng)計(jì)重慶地區(qū)COVID-19患者，發(fā)現(xiàn)60.0%以上為中老年患者，且50.0%以上呈家庭聚集性發(fā)病，證實(shí)重慶地區(qū)該病傳染性亦極強(qiáng)。

與SARS病毒相同[9]，新型冠狀病毒的受體是血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）；ACE2表達(dá)于人體肺、腎臟、胃、腸、骨髓、脾、肝等組織細(xì)胞，故該病毒感染并非只出現(xiàn)呼吸道相關(guān)癥狀，臨床表現(xiàn)多樣化。重慶地區(qū)感染者以咳嗽、發(fā)熱、氣促、乏力為主要臨床表現(xiàn)，此外，還有部分患者出現(xiàn)腹瀉、頭痛等癥狀，與武漢地區(qū)患者癥狀相似[10-11]；但重慶地區(qū)發(fā)熱癥狀的患者占比（56.1%）明顯低于武漢大學(xué)中南醫(yī)院報(bào)道的98.6%[11]，也低于Guan等[12]報(bào)道的87.9%，且重慶地區(qū)患者以中低熱為主。本研究顯示患者感染的病毒核酸轉(zhuǎn)陰平均時(shí)間約2周，觀察期內(nèi)無(wú)一例患者死亡，而武漢地區(qū)前期報(bào)道的死亡率11%～15%[10-11，13]，國(guó)家衛(wèi)健委數(shù)據(jù)顯示武漢地區(qū)總體病死率為4.19%[14]；可見(jiàn)重慶地區(qū)COVID-19患者的臨床癥狀相對(duì)更輕，表現(xiàn)更不典型，有別于武漢地區(qū)，考慮與多方面因素相關(guān)：①早期報(bào)道的武漢COVID-19患者就診較晚，危重型患者占比更高；②疾病早期流行階段，臨床診療經(jīng)驗(yàn)不足；③病毒“毒力傳代遞減”原理，重慶地區(qū)絕大部分患者屬于三代及以上病例，早期的武漢病例以一、二代為主。鑒于重慶地區(qū)患者臨床癥狀不典型，故需高度警惕無(wú)癥狀患者的漏診。

對(duì)比輕癥與重癥患者，發(fā)現(xiàn)重癥患者年齡偏大，免疫功能受損明顯。絕大部分COVID-19患者肺部見(jiàn)典型磨玻璃樣病灶，病灶集中于外側(cè)帶；重癥患者發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難癥狀更明顯，合并細(xì)菌、真菌感染的概率較高，同時(shí)發(fā)現(xiàn)重癥患者易合并肝功能受損及凝血功能異常。故針對(duì)重癥患者，臨床醫(yī)師需密切關(guān)注其免疫功能，早期甄別是否合并細(xì)菌、真菌感染，適時(shí)給藥，避免盲目或不合理使用抗菌藥物。同時(shí)在選藥方面，避免選擇對(duì)肝功能影響較大的藥物，以防加重肝損傷。迄今為止，針對(duì)新型冠狀病毒尚無(wú)確切有效的抗病毒治療方案，根據(jù)國(guó)家COVID-19診療試行方案的推薦可供選擇的抗病毒藥物較多，但確切療效有待進(jìn)一步證實(shí)。本研究中主要選用洛匹拉韋/利托那韋聯(lián)合α干擾素，同時(shí)根據(jù)患者情況聯(lián)合激素、免疫調(diào)節(jié)劑及中藥等對(duì)癥、支持治療，51.7%的重癥患者予甲潑尼龍沖擊治療。觀察期內(nèi)無(wú)一例患者死亡，所有患者核酸轉(zhuǎn)陰，好轉(zhuǎn)出院。目前雖不能證實(shí)洛匹拉韋/利托那韋聯(lián)合α干擾素的方案抗病毒療效，但“零”死亡率足以證實(shí)綜合性治療方案有效。

我院在收治COVID-19患者前便已成立專項(xiàng)工作小組，加強(qiáng)對(duì)醫(yī)護(hù)人員個(gè)人防護(hù)演練。嚴(yán)格按照2020年1月22日國(guó)家衛(wèi)健委印發(fā)的《醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)新型冠狀病毒感染預(yù)防與控制技術(shù)指南（第一版）》進(jìn)行防控工作，截止觀察時(shí)間點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)了全院醫(yī)護(hù)人員“零”感染。

總之，新型冠狀病毒傳染性極強(qiáng)，在疫情結(jié)束以前仍需高度保持警惕，做好個(gè)人防護(hù)，尤其是免疫功能低下人群更需重視。目前采取綜合性治療措施總體預(yù)后良好。本研究仍存在不足，有待更大樣本、更深入的隊(duì)列研究進(jìn)一步明確COVID-19的最佳治療方案及預(yù)后轉(zhuǎn)歸情況。