阮麗君 吳紅恩

【摘 ?要】雖然輔助生殖技術(shù)日趨成熟，但是薄型子宮內(nèi)膜患者的臨床妊結(jié)局不良。薄型子宮內(nèi)膜定義尚無(wú)定論。目前臨床上對(duì)于薄型內(nèi)膜的治療方式眾多，主要包括病因治療、藥物治療、再生醫(yī)學(xué)治療及中醫(yī)藥治療等，而再生醫(yī)學(xué)治療手段仍處于研究階段，中醫(yī)治療在部分研究中效果良好。雖然目前國(guó)內(nèi)外提出了各種增加子宮內(nèi)膜厚度的方法，但這些干預(yù)措施的實(shí)際價(jià)值仍然存在爭(zhēng)議，期待更為成熟而有效的方案，以提高薄型子宮內(nèi)膜患者的妊娠率及活產(chǎn)率。

【關(guān)鍵詞】薄型子宮內(nèi)膜;定義;病因;評(píng)估;藥物治療;內(nèi)膜輕創(chuàng)術(shù)

【中圖分類號(hào)】R197 ? ? ?【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A ? ? ?【文章編號(hào)】1672-3783（2020）07-0286-01

輔助生殖技術(shù)的發(fā)展為多數(shù)不孕患者解決了煩惱，但目前對(duì)薄型子宮內(nèi)膜不孕患者尚缺乏有效的、公認(rèn)的治療措施，很多病人由于子宮內(nèi)膜過(guò)薄而不得不取消周期。子宮內(nèi)膜功能不全影響大約1%的不孕婦女，目前仍然沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)的治療方案來(lái)改善這些患者的生育[1]，所以該病成為輔助生殖技術(shù)中胚胎植入困難的一個(gè)重要原因。目前，“薄型子宮內(nèi)膜”的治療仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)，需要進(jìn)一步的研究來(lái)闡明其發(fā)生機(jī)制并優(yōu)化其治療，現(xiàn)擬從薄型子宮內(nèi)膜的中西醫(yī)結(jié)合治療來(lái)總結(jié)其研究新進(jìn)展。

2.薄型子宮內(nèi)膜的治療

2.1.歸因治療

對(duì)于存在明確病因的薄型子宮內(nèi)膜患者，首先進(jìn)行病因治療，如存在宮腔粘連者，首先進(jìn)行宮腔鏡下宮腔分離手術(shù)，術(shù)后給予放置宮腔支架或者宮腔球囊，同時(shí)給予雌孕激素序貫療法;對(duì)于子宮內(nèi)膜結(jié)核患者，先進(jìn)行正規(guī)的抗結(jié)核治療。

2.2藥物治療

2.2.1粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF）

人類子宮內(nèi)膜上表達(dá)粒細(xì)胞集落刺激因子的mRNA及受體，并且隨月經(jīng)周期發(fā)生變化。G-CSF的宮內(nèi)輸注一般是在取卵的當(dāng)天或胚胎移植前5天進(jìn)行，G-CSF可能會(huì)增加難治性薄型子宮內(nèi)膜患者的子宮內(nèi)膜厚度。子宮內(nèi)膜厚度在宮腔輸注G-CSF的72小時(shí)后得到改善。在凍融胚胎移植（Frozen-thawed embryo transfer，F(xiàn)ET）術(shù)中采用促排加G-CSF宮腔灌注內(nèi)膜周期方案較人工周期方案具有更顯著優(yōu)勢(shì)，能有效提高胚胎種植率及臨床妊娠率，有推廣應(yīng)用價(jià)值。

2.2.2再生醫(yī)學(xué)

干細(xì)胞具有多向分化潛能，目前已用于多項(xiàng)遺傳性疾病、缺血性心肌病、血液系統(tǒng)疾病的治療。

2.2.2.1富血小板血漿（ platelet-rich ?plasma，PRP）

富血小板血漿為自體全血經(jīng)離心后得到的血小板濃縮物，其血小板含量平均為全血的4-5倍。PRP可以促進(jìn)薄型子宮內(nèi)膜患者的子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)。經(jīng)宮腔注射自體PRP可以刺激和加速子宮內(nèi)膜的再生和修復(fù)，同時(shí)減少小鼠受損子宮內(nèi)膜的纖維化。

2.2.2.2脂肪來(lái)源的基質(zhì)細(xì)胞（adipose tissue-derived stromal cells，ADSCs）

脂肪來(lái)源的基質(zhì)細(xì)胞在體外可以大量培養(yǎng)，可分化為成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、肌細(xì)胞和脂肪細(xì)胞。由于這種基質(zhì)細(xì)胞的多能性，我們稱之為ADSCs。

2.2.2.3骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（bone mesenchymal stem cells，BMSCs）

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞具有多向分化潛能，能促進(jìn)間充質(zhì)組織的再生，如：骨、軟骨、肌肉、韌帶、肌腱、脂肪及基質(zhì)等組織。

2.2.2.4臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞（human Umbilical Cord-Derived Mesenchymal stem cells，hUC-MSCs）

間充質(zhì)干細(xì)胞具有自我復(fù)制、多向分化、支持造血以及免疫調(diào)控等特性。人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植可能通過(guò)誘導(dǎo)作用和免疫調(diào)節(jié)特性改善子宮內(nèi)膜的容受性，成為薄型子宮內(nèi)膜治療中理想的種子細(xì)胞，同時(shí)為治療臨床疑難雜癥開(kāi)拓更廣闊的應(yīng)用前景。

2.3雌激素

雌激素作用廣泛，它可促使子宮肌層細(xì)胞增生肥大，肌層變厚，增加血運(yùn)，維持和促進(jìn)子宮發(fā)育，使子宮內(nèi)膜腔上皮、腺體及間質(zhì)細(xì)胞増殖，同時(shí)還能增加孕激素受體，為子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)變?yōu)榉置谄谧鰷?zhǔn)備。使用雌激素治療薄型子宮內(nèi)膜可以縮短預(yù)處理時(shí)間，經(jīng)雌激素治療后子宮內(nèi)膜厚度可達(dá)到8mm以上，而治療的有效性取決于雌激素持續(xù)使用的時(shí)間。由于薄型子宮內(nèi)膜對(duì)藥物反應(yīng)不良而反復(fù)植入失敗，有學(xué)者提出在傳統(tǒng)的控制性超促卵之前延長(zhǎng)雌激素的補(bǔ)充時(shí)間可能可以提高妊娠成功率[2]。

2.4他莫昔芬（tamoxifen，TAM）

他莫昔芬存在Z型和E型兩種異構(gòu)體。兩者物理化學(xué)性質(zhì)各異，生理活性也不同，E型具有弱雌激素活性，Z型則具有抗雌激素作用。在不同的靶器官發(fā)揮作用也不同，在乳腺主要表現(xiàn)為拮抗雌激素，而在子宮內(nèi)膜則表現(xiàn)為雌激素激動(dòng)的作用。2.5克羅米芬（clomiphene，CC）

克羅米芬是促排卵的一線用藥，然而它的副作用是干擾子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)。有學(xué)者試用改良的CC治療方案來(lái)預(yù)防接受CC治療的患者的內(nèi)膜過(guò)薄。該方案為用一半的常規(guī)劑量（25mg 每天，用5天，月經(jīng)周期的第5-9天給藥）或提早給藥（50mg每天，用5天，月經(jīng)周期的第1-5天給藥）。

2.6芬嗎通

芬嗎通為雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片復(fù)合包裝，一般應(yīng)用于自然或術(shù)后絕經(jīng)所致的圍絕經(jīng)期綜合癥。對(duì)于薄型子宮內(nèi)膜患者，可以在陰道放置芬嗎通，它能改善子宮內(nèi)膜容受性，提高臨床妊娠率、胚胎著床率和活產(chǎn)率，臨床結(jié)果更令人滿意。

2.7絨毛膜促性腺激素

人絨毛膜促性腺激素是輔助生殖技術(shù)中常用的扳機(jī)藥物，分泌期子宮內(nèi)膜上可表達(dá)HCG受體。對(duì)于因?yàn)楸⌒妥訉m內(nèi)膜而體外受精-胚胎移植失敗的患者，在月經(jīng)周期的第8天開(kāi)始肌注HCG針150IU直到子宮內(nèi)膜厚7mm再停用，發(fā)現(xiàn)在原方案的基礎(chǔ)上加用HCG針肌注是有效的治療方案，能顯著改善患者子宮內(nèi)膜的厚度和妊娠結(jié)局。

2.8促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（Gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRH-a）

促性腺激素釋放激素由下丘腦分泌，刺激或抑制垂體促性腺激素的分泌，有相當(dāng)?shù)幕钚詽撃?。在黃體期使用GnRH-a支持的患者中子宮內(nèi)膜厚度、雌二醇水平和孕酮水平顯著提高。

2.9西地那非陰道凝膠（sildenafilcitrate）

枸櫞酸西地那非是一種對(duì)環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷（Cyclic guanosine monophosphate，cGMP）特異的5型磷酸二酯酶（Type5 phosphodiesterase，PDE5）選擇性抑制劑，其釋放的一氧化氮能夠激活鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶，導(dǎo)致cGMP水平增高，使血管平滑肌松弛，增加子宮內(nèi)膜血流，以利于子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)。

2.10生長(zhǎng)激素（growth hormone，GH）

生長(zhǎng)激素是由腺垂體分泌的一種多肽激素，人類子宮內(nèi)膜上含有GH的受體，GH通過(guò)直接作用于內(nèi)膜上的GH受體或誘導(dǎo)類胰島素一號(hào)增長(zhǎng)因子（Insulin-like growthfactors one，IGF-1）的產(chǎn)生而間接發(fā)揮作用。

2.11維生素E（vitamin E）

維生素E是一種脂溶性維生素，其水解產(chǎn)物為生育酚，能夠增加雌激素水平，提高生育能力。維生素E可改善子宮內(nèi)膜腺上皮生長(zhǎng)，血管發(fā)育和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子蛋白表達(dá)，可改善RA-RI和EM，可用于患有薄型子宮內(nèi)膜的患者。

2.12小劑量阿司匹林（aspirin）

阿司匹林是解熱鎮(zhèn)痛類藥物，具有擴(kuò)張血管、抑制血小板聚集的作用。

總之，排卵前期子宮內(nèi)膜的厚度和容受性被認(rèn)為是成功妊娠的基本要求之一。目前還有許多有關(guān)治療薄型子宮內(nèi)膜的報(bào)道，但其療效均需進(jìn)一步的臨床觀察證實(shí)。如何提高薄型子宮內(nèi)膜患者的臨床妊娠率，是婦產(chǎn)科醫(yī)生面臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。目前關(guān)于薄型子宮內(nèi)膜治療方法的研究較多，但其研究范圍均較小，缺乏大規(guī)模的驗(yàn)證，且目前缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療后效果評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，這也限制了研究的開(kāi)展及深入。因此，對(duì)薄型子宮內(nèi)膜的研究仍需要大量的工作，將成為生殖領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)及難點(diǎn)問(wèn)題。

參考文獻(xiàn)

[1] 陳娟文，周穎嫻，陳丹霞.不同內(nèi)膜準(zhǔn)備方案對(duì)薄型子宮內(nèi)膜FET周期中子宮內(nèi)膜厚度及妊娠結(jié)局的影響[J].白求恩醫(yī)學(xué)雜志，2017，15（1）：58-59.

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基金

中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)科研項(xiàng)目（20181180）