柴麗敏，郝志英

肺癌是對全球人類生命健康威脅最大的惡性腫瘤，其中非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer， NSCLC)占肺癌患者總數(shù)的80%左右，臨床約2/3的NSCLC患者確診時已發(fā)展至晚期，錯失手術(shù)根治的最佳時機[1]。放化療是治療晚期NSCLC的主要手段，對NSCLC的近期療效較好，但未能延長患者長期生存時間，加之化療藥物的毒性及不良反應(yīng)大，部分患者不愿接受化療，同時單純放療對晚期NSCLC患者的治療效果不佳[2-3]。因此，尋找治療晚期NSCLC的最佳方案對延長患者生存時間極為重要。表皮生長因子受體絡(luò)氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor， EGFR-TKI)是治療晚期NSCLC的常用靶向藥物，尤其對腺癌、不吸煙及女性患者的治療效果更明顯，但仍存在以皮疹為主的不良反應(yīng)[4]。本研究探討表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor， EGFR)抑制劑聯(lián)合放療治療晚期NSCLC患者的臨床效果及其與皮疹發(fā)生和預(yù)后生存的關(guān)系，以期為延長晚期NSCLC患者生存時間提供參考依據(jù)，現(xiàn)分析如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年2月—2017年2月我院收治的符合納入及排除標準的92例晚期NSCLC，根據(jù)治療方法的不同，分為觀察組(n=50)與對照組(n=42)。納入標準：①經(jīng)臨床及組織病理學檢查診斷為晚期NSCLC；②無法行手術(shù)治療；③臨床資料與隨訪記錄完整；④至少有1個可測量病灶。排除標準：①年齡<18歲；②伴有嚴重肝腎代謝功能障礙；③放療不耐受；④預(yù)計生存期≤3個月；⑤有EGFR抑制劑相關(guān)藥物過敏史或不耐受；⑥已使用EGFR抑制劑相關(guān)藥物治療。觀察組男32例，女18例；年齡23～74(52.37±5.24)歲；病程1～5(3.61±0.47)年；病理類型為腺癌41例，鱗癌9例；TNM分期為Ⅲb期3例，Ⅳ期47例；腫瘤直徑1.2～6.5(4.63±0.51)cm；腫瘤部位為上中葉29例，下葉21例；有吸煙史39例。對照組男28例，女14例；年齡26～75(53.12±5.36)歲；病程1～6(3.66±0.43)年；病理類型為腺癌36例，鱗癌6例；TNM分期為Ⅲb期2例，Ⅳ期40例；腫瘤直徑1.0～7.0(4.51±0.56)cm；腫瘤部位為上中葉26例，下葉16例；有吸煙史34例。兩組性別、年齡、病程、病理類型、TNM分期等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者和(或)其家屬對本研究知情同意且簽署知情同意書。

1.2治療方法 對照組行單純放療，即采用單純?nèi)S適形放療，利用直線加速器6 MV-X治療，對原發(fā)病灶進行常規(guī)放療，每次2 Gy，每周5次，放療劑量達40 Gy后復(fù)查胸部CT，并逐漸加量照射(每次2 Gy)，總劑量60～64 Gy，若期間出現(xiàn)不能耐受情況則停止加量，同時對患者正常器官進行保護性照射，具體照射劑量為脊髓45 Gy，腦干、垂體與視神經(jīng)54 Gy，額葉60 Gy，其中肺內(nèi)轉(zhuǎn)移者照射劑量為36～60 Gy，每次2 Gy，每周5次；腦轉(zhuǎn)移者照射劑量為40 Gy，每次2 Gy，每周5次；骨轉(zhuǎn)移者照射劑量為30 Gy，每次2 Gy，每周5次。在對照組治療的基礎(chǔ)上，觀察組32例口服吉非替尼(英國Astra Zeneca UK Limited，國藥準字J20100014)250 mg/d，18例口服鹽酸厄洛替尼(德國Roche Registration GmbH，國藥準字J20120060)150 mg/d。兩組均在腫瘤進一步發(fā)展或出現(xiàn)不耐受不良反應(yīng)時停止治療，隨訪時間截至2019年2月。

1.3觀察指標 ①評估治療后3個月的臨床效果，參照世界衛(wèi)生組織實體瘤療效評價標準[5]，分為完全緩解(complete response， CR)、部分緩解(partial response， PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease， SD)與疾病進展(progression disease， PD)。客觀有效=CR+PR。②檢測治療前與治療后3個月的血清相關(guān)指標，即清晨采集空腹靜脈血5 ml，離心并留取上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法檢測血清轉(zhuǎn)化生長因子-α(transforming growth factor-α， TGF-α)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen， CEA)、細胞角蛋白19片段抗原21-1(cytokeratin 19 fragment antigen 21-1， CYFRA21-1)水平，TGF-α、CEA試劑盒購自英國Abcam公司，CYFRA21-1試劑盒購自北京科瑞美科技有限公司，嚴格按照試劑盒說明書操作。③觀察治療期間皮疹發(fā)生情況及觀察組皮疹發(fā)生與生存時間的關(guān)系，即根據(jù)美國國立癌癥研究所常見毒性事件標準(5.0版)[6]將皮疹分為4級：Ⅰ級：不需治療；Ⅱ級：需要治療；Ⅲ級：伴疼痛、潰瘍、脫皮、毀容；Ⅳ級：死亡。④記錄治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1臨床治療效果比較 兩組治療后3個月客觀有效率比較差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.543，P=0.033)，見表1。

2.2血清相關(guān)指標比較 兩組治療前血清TGF-α、CEA、CYFRA21-1水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；與對照組治療后3個月比較，觀察組治療后3個月血清TGF-α、CEA、CYFRA21-1水平降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；與本組治療前比較，兩組治療后3個月血清TGF-α、CEA、CYFRA21-1水平降低，差異有統(tǒng)計學意義(對照組：t=6.522、P<0.001，t=18.148、P<0.001，t=7.106、P<0.001；觀察組：t=13.400、P<0.001，t=37.667、P<0.001，t=13.205、P<0.001)。見表2。

表1 采用不同治療方法的晚期非小細胞肺癌兩組治療后3個月臨床效果比較[例(%)]

表2 采用不同治療方法的晚期非小細胞肺癌兩組治療前后血清相關(guān)指標比較

2.3皮疹發(fā)生情況比較 治療期間，觀察組出現(xiàn)痤瘡樣皮疹20例，粟粒樣皮疹5例，其中面部9例，頭皮6例，頸部5例，四肢3例，胸背部2例；對照組出現(xiàn)痤瘡樣皮疹5例，粟粒樣皮疹3例，其中胸腹部5例，面部2例，四肢1例。治療期間，兩組Ⅰ級皮疹發(fā)生率及皮疹總發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表3。

2.4有無皮疹發(fā)生行EGFR抑制劑聯(lián)合放療晚期NSCLC患者生存時間比較 根據(jù)治療期間有無皮疹發(fā)生，將觀察組分為皮疹亞組與無皮疹亞組。Kaplan-Meier分析顯示，皮疹亞組生存時間為12～36(22.14±1.47)個月，無皮疹亞組生存時間為9～32(17.98±1.53)個月，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(t=9.803，P<0.001)。見圖1。

表3 采用不同治療方法的晚期非小細胞肺癌兩組治療后3個月皮疹發(fā)生情況比較[例(%)]

2.5不良反應(yīng)發(fā)生情況 治療期間，觀察組發(fā)生惡心嘔吐4例，腹瀉、肝功能損傷各2例，腎功能損傷1例，不良反應(yīng)總發(fā)生率18.00%(9/50)；對照組發(fā)生腹瀉、惡心嘔吐各3例，口干癥1例，不良反應(yīng)總發(fā)生率16.67%(7/42)。治療期間，兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.048，P=0.827)。治療期間，兩組不良反應(yīng)均經(jīng)對癥治療后好轉(zhuǎn)。

3 討論

肺癌是全世界發(fā)病率與病死率最高的惡性腫瘤之一，男性發(fā)病率高于女性，與吸煙、空氣污染密切相關(guān)[7]。NSCLC是肺癌最常見類型，早期無明顯癥狀，分化慢，轉(zhuǎn)移晚，超過70%的患者確診時已處于病情晚期，中位生存時間短，治愈率極低，嚴重威脅患者生活質(zhì)量及生命健康[8]，加之其發(fā)病機制較復(fù)雜，增加了治療難度，已成為臨床治療難點。

EGFR是一種膜受體，存在于上皮細胞中，過度表達可造成正常細胞凋亡機制異常，使細胞增殖失控，導(dǎo)致細胞惡性增殖[9]。EGFR是NSCLC常見驅(qū)動基因，可成為臨床治療的一個重要靶點。EGFR-TKI是臨床治療晚期NSCLC的常用藥物，通過抑制EGFR活化而阻礙腫瘤生長，其中吉非替尼、厄洛替尼等是臨床常用藥，治療NSCLC的效果較好，尤其對EGFR基因突變的NSCLC患者治療效果更為突出，已成為一線治療藥物[10-11]。放療是晚期NSCLC常用治療方法，特別是對化療藥物不耐受患者，放療是延長其生存時間的重要手段。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后3個月客觀有效率明顯高于對照組，與蘇文利等[12]研究結(jié)果一致。提示EGFR抑制劑聯(lián)合放療治療晚期NSCLC具有顯著效果，推測可能是放療通過高劑量射線誘導(dǎo)細胞磷酸化，進而活化EGFR-TKI，同時吉非替尼或厄洛替尼的使用進一步抑制了腫瘤細胞生長，改善患者癥狀。

TGF-α是EGFR配體，其水平對晚期NSCLC患者EGFR-TKI治療效果及預(yù)后有較高的預(yù)測價值[13]。CEA為最早用于NSCLC早期診斷、療效評定及預(yù)后評估的腫瘤標志物[14]。CYFRA21-1是診斷惡性腫瘤常用的腫瘤標志物之一，在NSCLC患者中呈高水平表達，其表達水平越高表示腫瘤惡性程度越高，預(yù)后越差[15]。本研究結(jié)果顯示，治療后3個月血清TGF-α、CEA、CYFRA21-1水平兩組均低于本組治療前，且觀察組低于對照組，與孫宇晶等[16]報道結(jié)果一致，提示EGFR抑制劑聯(lián)合放療治療晚期NSCLC可降低血清TGF-α、CEA、CYFRA21-1水平。

EGFR具有刺激表皮細胞生長、抑制炎癥反應(yīng)、促進創(chuàng)面愈合的作用，而EGFR-TKI靶向治療時可能引起細胞生長抑制并使其提前分化，常伴隨炎癥反應(yīng)，致使角質(zhì)細胞凋亡，同時對皮膚有較強的毒性刺激，引發(fā)皮疹[17]。本文結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組皮疹總發(fā)生率高于對照組，提示EGFR抑制劑聯(lián)合放療治療晚期NSCLC患者的皮疹發(fā)生率較高，推測對照組少數(shù)患者發(fā)生皮疹可能因為放射線穿過皮膚，在照射范圍內(nèi)出現(xiàn)局部皮膚發(fā)紅、發(fā)黑，進而發(fā)生增生、破損現(xiàn)象。Brahmer等[18]研究報道，采用厄洛替尼治療NSCLC患者時，隨著厄洛替尼用藥劑量的增加，皮疹發(fā)生率升高，且皮疹分級越高患者存活率越高。本文Kaplan-Meier分析顯示，皮疹亞組的生存時間長于無皮疹亞組，與Vaubel等[19]研究結(jié)果一致，提示EGFR抑制劑聯(lián)合放療治療晚期NSCLC患者時，出現(xiàn)皮疹患者的生存時間長于無皮疹患者，表明皮疹發(fā)生可作為EGFR抑制劑治療效果的預(yù)測因子。因此，在臨床應(yīng)用中，為使藥物發(fā)揮更好療效，延長患者生存時間，對此類患者還應(yīng)針對皮疹不同分級做好相應(yīng)皮膚護理，但關(guān)于EGFR抑制劑引起皮疹的具體作用機制尚未明確，仍需后期臨床進行深入研究。此外，本文兩組治療期間不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義，可見服用EGFR抑制劑未明顯增加不良反應(yīng)。

綜上所述，EGFR抑制劑聯(lián)合放療治療晚期NSCLC患者具有較高臨床價值，可降低血清TGF-α、CEA、CYFRA21-1水平，提高皮疹發(fā)生率，且皮疹發(fā)生率高的患者生存時間延長。然而，本研究尚存在不足之處，如研究對象少、未對EGFR基因突變患者進行分組研究、觀察組未采用同一種EGFR抑制劑等，故研究結(jié)果尚需進一步驗證。