何彥俠，趙慧敏，陳 興，劉 領(lǐng)

惡性綜合征被認(rèn)為是服用抗精神病藥物最嚴(yán)重的不良反應(yīng)，發(fā)生率僅為0.01%～0.02%，但病情發(fā)展兇險(xiǎn)，病死率20%～30%[1-2]。隨著近年臨床對(duì)惡性綜合征認(rèn)識(shí)的增加，其病死率有所下降，但仍高達(dá)10%[3-4]。本研究回顧分析2010年至今相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)及我科關(guān)于惡性綜合征的病例資料，探討誤診原因及防范措施，以期提高臨床醫(yī)生對(duì)該不良反應(yīng)的及時(shí)識(shí)別能力。

1 臨床資料

1.1研究對(duì)象 以“惡性綜合征”為檢索詞，在中國(guó)知網(wǎng)中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)及萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)自2010年開始進(jìn)行檢索，共搜集惡性綜合征55例，加上我科近期診斷的惡性綜合征1例，分析其臨床及實(shí)驗(yàn)室資料。排除綜述中提到的病例、重復(fù)報(bào)道的病例及臨床數(shù)據(jù)嚴(yán)重不完整的病例。

1.2一般資料 本組共納入56例，其中男31例，女25例；年齡18～86(49.08±20.09)歲；病程40 d～37年。52例存在精神疾病，4例存在帕金森??；合并高血壓病4例，Alzheimer病3例，糖尿病2例，腎功能不全、消化道出血、貧血各1例。

1.3涉及藥物 本組涉及藥物為奧氮平、利培酮各15例，氯氮平12例，奮乃靜7例，氯丙嗪、苯海索各5例，帕羅西汀、喹硫平各3例，齊拉西酮1例，其中同時(shí)肌內(nèi)注射氟哌啶醇后發(fā)病11例。13例(23.21%)無(wú)藥物變動(dòng)，43例(76.79%)存在藥物調(diào)整。加用其他藥物14例；停用原服用藥物并更換藥物12例，其中更換為聯(lián)合用藥8例；藥物調(diào)整為近期停藥8例，其中4例為帕金森病停用了多巴絲肼；藥物不變但劑量增加6例；近期不規(guī)范服藥3例，其中2例存在超劑量服藥。

1.4發(fā)生時(shí)間及臨床表現(xiàn) 藥物調(diào)整43例出現(xiàn)惡性綜合征時(shí)間為藥物調(diào)整后1 d～6個(gè)月，其中35例(62.50%)為藥物調(diào)整后1個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)惡性綜合征。無(wú)藥物變動(dòng)13例出現(xiàn)惡性綜合征時(shí)間為6.5個(gè)月～3年。

56例臨床主要表現(xiàn)為發(fā)熱50例(89.29%)，肌強(qiáng)直40例(71.43%)，意識(shí)障礙37例(66.07%)，多汗32例(57.14%)；合并心率增快45例(80.36%)，合并呼吸急促14例(25.00%)。首發(fā)表現(xiàn)為發(fā)熱34例(60.71%)，其中38℃以上29例(85.29%)，低熱5例(14.71%)；意識(shí)障礙30例(53.57%)；多汗15例(26.79%)；肌張力增高、肌強(qiáng)直14例(25.00%)；血壓不穩(wěn)14例(25.00%)，其中血壓升高9例，血壓降低5例，并且1例出現(xiàn)休克；震顫、流涎各8例(14.29%)。其他少見癥狀為吞咽困難6例(10.71%)；大小便失禁、抽搐各5例(8.93%)；興奮躁動(dòng)4例(7.14%)；緘默及緘默并皮疹、行動(dòng)遲緩各3例(5.36%)；嘔吐、雙手發(fā)抖、咳痰、少尿、雙眼發(fā)直并上翻各2例(3.57%)。依據(jù)Levenson惡性綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，本組19例首診未達(dá)到診斷標(biāo)準(zhǔn)，占入組人數(shù)的33.93%。

1.5實(shí)驗(yàn)室檢查 本組血肌酸激酶202～19 862(4561.87±11148.56)U/L，其中肌酸激酶升高34例；血白細(xì)胞計(jì)數(shù)(3.9～27)×109/L，其中白細(xì)胞升高29例，白細(xì)胞降低1例；肝功能異常22例，其中丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶23～3710(316.76±795.35)U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶35～6456(569.56±1344.72)U/L；血清乳酸脫氫酶128～2819(1445.40±1053.56)U/L，其中乳酸脫氫酶升高14例；腎功能不全8例，其中血肌酐105～894 μmol/L；電解質(zhì)紊亂15例，其中高鈉血癥4例，低鈉血癥5例，低鉀血癥9例；肌鈣蛋白升高2例，分別為2.1、2.8 ng/ml；貧血1例，血紅蛋白68 g/L。

1.6誤診情況 30例首診誤診，誤診率53.57%，誤診時(shí)間3 d～1個(gè)月，平均8.5 d；涉及醫(yī)院45家，三級(jí)及以上醫(yī)院40家，占88.89%。誤診為感染性疾病15例，其中誤診為顱內(nèi)感染10例，誤診為肺炎4例，誤診為部位不明感染1例；誤診為精神疾病加重6例；誤診為腦血管病3例；誤診為藥物性肝損傷、橫紋肌溶解、癲癇發(fā)作各2例。

1.7診斷、治療及轉(zhuǎn)歸 依據(jù)Levenson惡性綜合征相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，56例均確診為惡性綜合征。診斷惡性綜合征后，52例停用當(dāng)前抗精神病藥物，4例停用多巴絲肼再度加用多巴絲肼，12例給予溴隱亭，6例給予左旋多巴，5例進(jìn)行血液透析，6例進(jìn)行有創(chuàng)機(jī)械通氣，同時(shí)給予抗感染治療29例，其他治療包括降溫、吸氧、補(bǔ)液、護(hù)肝、營(yíng)養(yǎng)心肌、控制心率等治療。6例死亡，病死率10.71%，其中死于重癥肺炎、多臟器功能衰竭各2例，死于腸梗阻、腎功能衰竭及肺炎、肝腎功能衰竭各1例。

2 討論

2.1診斷標(biāo)準(zhǔn) 惡性綜合征常用的診療方案有Levenson方案、DSM方案，其他方案包括Pope方案、Adilyanjee方案、Lazarus方案[6]。本研究采納目前常用的Levenson惡性綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，包括3個(gè)主要癥狀(發(fā)熱、肌強(qiáng)直、肌酸激酶升高)、6個(gè)次要癥狀(心動(dòng)過(guò)速、血壓異常、呼吸困難、意識(shí)改變、多汗、血白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高)，若3個(gè)主要癥狀同時(shí)存在或2個(gè)主要癥狀加上4個(gè)次要癥狀同時(shí)存在，再結(jié)合病史即可診斷。

2.2發(fā)病機(jī)制 惡性綜合征的發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前臨床廣泛接受的為多巴胺功能不全理論[7-8]?？咕癫∷幬?尤其是多巴胺阻滯劑)使多巴胺的黑質(zhì)-紋狀體通路及其他通路迅速阻斷，干擾多巴胺對(duì)中樞體溫的正常調(diào)節(jié)作用，從而引起高熱，并且能阻斷紋狀體多巴胺受體，引起肌強(qiáng)直、震顫，進(jìn)一步造成肌溶解，再者抗精神病藥物拮抗多巴胺的同時(shí)還可引起自主神經(jīng)調(diào)節(jié)異常，進(jìn)而引起心動(dòng)過(guò)速、呼吸急促、大量出汗及血壓調(diào)節(jié)異常。惡性綜合征如不能早期診斷，病情進(jìn)展可引起機(jī)體水電解質(zhì)紊亂、肌強(qiáng)直、脫水、呼吸道分泌物黏稠繼發(fā)感染，且橫紋肌溶解可造成肝腎功能衰竭、彌漫性血管內(nèi)凝血等，最終導(dǎo)致死亡[9-11]。

惡性綜合征發(fā)病機(jī)制其他假說(shuō)包括骨骼肌代謝障礙學(xué)說(shuō)和5-羥色胺代謝異常學(xué)說(shuō)，前者為藥物影響惡性綜合征患者肌細(xì)胞鈣轉(zhuǎn)運(yùn)，造成骨骼肌強(qiáng)直、橫紋肌溶解和高熱[12]。有研究顯示，惡性綜合征患者腦脊液中5-羥色胺代謝物5-羥基吲哚乙酸升高，推測(cè)惡性綜合征可能與5-羥色胺代謝有關(guān)[13]。部分研究認(rèn)為惡性綜合征發(fā)生與基因缺陷或基因異質(zhì)性有關(guān)[14-15]。

2.3誤診原因分析

2.3.1臨床較少見：惡性綜合征被認(rèn)為是服用抗精神病藥物引起的最嚴(yán)重不良反應(yīng)，發(fā)生率較低，甚至部分醫(yī)生從醫(yī)生涯中從未遇到此類病例，因此，臨床醫(yī)生對(duì)這一不良反應(yīng)缺乏警惕性，認(rèn)識(shí)嚴(yán)重不足。

2.3.2臨床癥狀不典型：由本研究相關(guān)統(tǒng)計(jì)可以看出，惡性綜合征患者常見癥狀為發(fā)熱，其次為意識(shí)障礙，癥狀不典型，依據(jù)Levenson惡性綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)，19例首次就診未達(dá)到診斷標(biāo)準(zhǔn)，占入組人數(shù)的33.93%，意味著首診漏診風(fēng)險(xiǎn)很高。即使達(dá)到了惡性綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)，多數(shù)臨床醫(yī)生因?yàn)槿狈σ欢ǖ恼J(rèn)識(shí)，誤診率亦相當(dāng)高。本文結(jié)果顯示，本組30例存在診斷延誤，超過(guò)入組人數(shù)的一半。此外，本組29例同時(shí)給予了抗感染治療，分析原因?yàn)橐环矫鎼盒跃C合征可以合并感染，但更重要的是此類患者常表現(xiàn)為發(fā)熱、血白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，臨床極易誤診為感染，本組即誤診為感染性疾病最多；另一方面此類患者常伴有精神異常，或緘默，或興奮，臨床易誤診為精神病疾病本身控制不佳而進(jìn)一步頻繁調(diào)整或加大抗精神病藥物劑量，造成病情惡化，增加了抗感染治療的可能性。

2.3.3實(shí)驗(yàn)室檢查無(wú)特異性：目前臨床尚無(wú)診斷惡性綜合征的特異性實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目。本研究顯示，惡性綜合征可引起肝腎功能異常、肌酸激酶升高、血白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高、電解質(zhì)異常、血清乳酸脫氫酶升高，但上述實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)均不具有特異性，可見于感染、肝腎功能損傷及肌溶解等疾病。肌酸激酶升高為惡性綜合征診斷的主要標(biāo)準(zhǔn)之一，同時(shí)惡性綜合征可引起白細(xì)胞升高、多汗導(dǎo)致電解質(zhì)異常，因此，對(duì)于服用抗精神病藥物的患者，出現(xiàn)上述實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)異常，尤其是肌酸激酶增高時(shí)，應(yīng)高度警惕惡性綜合征的可能[16]。

2.3.4未與其他疾病進(jìn)行鑒別：惡性綜合征臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室檢查均無(wú)特異性，其他疾病亦可引起相關(guān)表現(xiàn)，臨床需要與腦膜炎或腦炎、腦膿腫、膿毒血癥、病毒性心肌炎、肌炎、藥物或毒物損傷、精神病控制不佳、5-羥色胺綜合征、非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)、良性椎體外系不良作用、抗膽堿能譫妄及甲狀腺毒癥等疾病相鑒別，上述部分疾病單純依據(jù)臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)很難區(qū)分，亦是惡性綜合征難以早期診斷的重要原因之一[17-19]。

2.4防范誤診措施 對(duì)于惡性綜合征，目前尚無(wú)有效指標(biāo)來(lái)進(jìn)行評(píng)估，亦無(wú)特異性診斷惡性綜合征的實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目，因此，改善惡性綜合征預(yù)后最關(guān)鍵的因素在于臨床醫(yī)生能夠迅速識(shí)別并進(jìn)行干預(yù)。首先臨床醫(yī)生應(yīng)認(rèn)識(shí)到幾乎所有抗精神病藥物均可引起惡性綜合征，尤其是近期治療調(diào)整者；其次在聯(lián)合其他用藥或出現(xiàn)合并疾病病情變化時(shí)，亦可誘發(fā)惡性綜合征。雖然惡性綜合征有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)可循，但由本研究發(fā)現(xiàn)，初診患者33.93%達(dá)不到診斷標(biāo)準(zhǔn)，嚴(yán)格按照診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷存在較大的延誤病情風(fēng)險(xiǎn)。發(fā)熱、肌強(qiáng)直、意識(shí)障礙、肌酸激酶增高雖然無(wú)特異性，但對(duì)于服用抗精神病藥物患者出現(xiàn)上述表現(xiàn)，應(yīng)高度警惕惡性綜合征可能。

綜上，幾乎所有抗精神病藥物均可能引起惡性綜合征。惡性綜合征臨床罕見且病情異常兇險(xiǎn)，癥狀及實(shí)驗(yàn)室檢查無(wú)特異性，需與多種疾病相鑒別，加之臨床醫(yī)生對(duì)其認(rèn)識(shí)嚴(yán)重不足，導(dǎo)致不能及時(shí)識(shí)別，病死率極高，而早期診斷并及時(shí)干預(yù)是改善其預(yù)后的關(guān)鍵。提示臨床醫(yī)生應(yīng)熟悉惡性綜合征的特點(diǎn)，在服用抗精神病藥物患者進(jìn)行隨診時(shí)要警惕這一不良反應(yīng)發(fā)生的可能性。