彭曉含, 夏 天, 陳 達, 張珍明, 李樹安*

(1. 江蘇海洋大學(xué) a. 化學(xué)工程學(xué)院； b. 藥學(xué)院，江蘇 連云港 222005)

索非布韋為治療丙肝的新型抗病毒藥物[1-2]，治療效果顯著，具有廣闊的應(yīng)用前景。經(jīng)逆合成分析可知，索非布韋由磷酰胺酯、核苷和嘧啶三部分構(gòu)成，其中五元環(huán)核苷有多個手性碳原子，要經(jīng)過多步合成分別引入這些手性中心，除了生成主要產(chǎn)物5R-核苷中間體外，同時還會生成不同手性位的異構(gòu)體和對映體，可能生成3-位異構(gòu)體、4-位異構(gòu)體和5-位異構(gòu)體，如Chart 1所示。

核苷五元環(huán)有多種合成路線[2-6]主要以R-甘油醛縮丙酮為原料，經(jīng)Wittig反應(yīng)、氧化、酯化后再氧化、氟化等步驟合成目標(biāo)化合物5R-核苷中間體，以供索非布韋藥物全合成及研究使用，這種方法以一個手性中心化合物為原料，烯烴氧化后創(chuàng)建兩個手性中心、在高度區(qū)域選擇性和立體選擇性氟化后得到高收率的單一構(gòu)型化合物。在現(xiàn)代醫(yī)藥生產(chǎn)質(zhì)量控制、雜質(zhì)的藥物有效性和安全性研究中都需要一定量的雜質(zhì)中間體，制成雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品，應(yīng)用于藥品中雜質(zhì)的對比檢測分析以及活性和毒性的研究[7-8]。由于設(shè)計索非布韋的合成路線中各步反應(yīng)選擇性好，收率高，生成的雜質(zhì)含量極低，通過柱層析或其他方法分離得到雜質(zhì)量少且操作繁瑣，同時合成過程中5-位和4,5-位對映體異構(gòu)體的雜質(zhì)含量極少且難以分離，不易獲得。

Chart 1

Scheme 1

參考索非布韋核苷中間體的合成方法，通過改變手性源來制備其異構(gòu)體(Scheme 1)，以S-甘油醛縮丙酮為原料，經(jīng)Wittig反應(yīng)，氧化，硫酸酯化，氟化，內(nèi)酯化等步驟合成索非布韋中間體的異構(gòu)體 (3R,4R,5S)-3-氟-4-羥基-5-(羥基甲基)-3-甲基四氫呋喃-2-酮，對3進行晶體結(jié)構(gòu)檢測確證其兩個手性中心的構(gòu)型，路線中第三步采用磺酰氯一步合成硫酸酯環(huán)，縮短了反應(yīng)路線、便于純化；同時優(yōu)化了硫酸酯化、氟化等步驟的反應(yīng)條件。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

SGWX-4型熔點儀；WXG-4型旋光儀；Bruker AVANCE III HD 500MHz 型核磁共振波儀(DMSO 或 CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Nicolet Impact 410型紅外光譜儀；LCQ Advantage型質(zhì)譜儀；Agilent 126型高效液相色譜儀。

S-甘油醛縮丙酮，參考文獻[9]方法合成，其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)3的合成

(2)7的合成

2 結(jié)果與討論

2.1 3的晶體結(jié)構(gòu)

對產(chǎn)物進行單晶培養(yǎng)時，未得到7的單晶，但得到了3的單晶。溫度和溶劑對3結(jié)晶的影響如表1所示，用二元混合溶劑低溫蒸發(fā)結(jié)晶，增大正己烷比例和降低結(jié)晶溫度有助于得到較粗晶體，比較化合物結(jié)晶形態(tài)，紡錘狀晶體較理想，適合X-射線單晶衍射分析。通過X-射線單晶衍射檢測得Flack parameter=0.09(8)，確認3為(2S, 3R)-3-((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(huán)-4-基)-2, 3-二羥基-2-甲基丙酸乙酯，更為直觀的確定鄰位二羥基的絕對構(gòu)型[10-11]。

表 1 溶劑和溫度對3結(jié)晶的影響

2.2 反應(yīng)條件的考察

(1) 硫酸酯反應(yīng)的影響因素

硫酸酯化合物可由一步法(磺酰氯)或兩步法(氯化亞砜、次氯酸鈉氧化)合成[12]，兩步反應(yīng)合成硫酸酯時，TLC監(jiān)測雜點較多，不易純化，致4收率較低。采用磺酰氯一步合成，所含雜質(zhì)較少且便于純化，收率有所提高。在此基礎(chǔ)上，對反應(yīng)溫度、投料比、反應(yīng)時間進行優(yōu)化如表2所示，溫度不斷降低，當(dāng)為-10 ℃收率較好，繼續(xù)降溫，收率無增加；當(dāng)n(磺酰氯)/n(3)=1.6/1.0時，繼續(xù)加大磺酰氯的投料量，收率無顯著提高；最佳反應(yīng)條件為反應(yīng)溫度-10 ℃,n(3)/n(磺酰氯)=1.0/1.6，反應(yīng)3 h，收率為75.2%。

表 2 反應(yīng)溫度、投料比、反應(yīng)時間對4收率的影響

(2) 氟化反應(yīng)的影響因素

親核取代氟化試劑種類較多，其中常見的有二乙氨基三氟化硫(DAST)、氟化氫三乙胺(TEA·HF)、四乙基氟化銨(TEAF)。DAST為液體，文獻中氟化收率為68%[13]，但其高溫易分解，危險性高且價格較貴；氟化氫三乙胺沸點較低且毒性較高；故本文選用TEAF與硫酸酯反應(yīng)，對反應(yīng)溫度、投料比、反應(yīng)時間進行考察如表3所示，以1,4-二氧六環(huán)為溶劑，最佳反應(yīng)條件為反應(yīng)溫度100 ℃，反應(yīng)時間3 h，n(TEAF)/n(4)=1.55/1時得5，收率為81.3%。

表 3 反應(yīng)溫度、投料比、反應(yīng)時間對5收率影響

以S-甘油醛縮丙酮為原料，經(jīng) Wittig 反應(yīng)、高錳酸鉀氧化、硫酸酯化、氟化等6步反應(yīng)合成了5S-核苷中間體：(3R,4R,5S)-3-氟-4-羥基-5-(羥基甲基)-3-甲基四氫呋喃-2-酮，優(yōu)化反應(yīng)條件，總收率為14.21%。通過單晶培養(yǎng)與結(jié)構(gòu)分析確認3結(jié)構(gòu)中鄰二羥基化合物手性構(gòu)型為(2S,3R)。