景德紅, 韋啟迪, 劉雄利

(1. 黔西南民族職業(yè)技術學院，貴州 興義 562400; 2. 貴州大學 貴州省藥食同源植物資源開發(fā)工程技術研究中心，貴州 貴陽 550025)

根據(jù)藥物設計的活性骨架拼接和遷越原理[1]，把兩個或多個具有生物活性骨架拼接成一個潛在生物活性的多骨架分子在有機化學和醫(yī)藥化學中是極其重要的研究領域。山酮素骨架普遍存在天然產(chǎn)物和藥物分子中。例如: 天然產(chǎn)物分子ErgochromeDD，Diversonol，Desoxydiversonol，ApplanatinB和IsocochlioquinoneA共有一個山酮素骨架單元，這些化合物在解除病痛、經(jīng)濟發(fā)展中起著重大作用[2-4]，螺環(huán)氧化吲哚廣泛存在天然產(chǎn)物和合成藥物分子中[5-7]吸引了許多化學工作者及醫(yī)藥化學團隊的廣泛關注，例如，天然產(chǎn)物活性小分子Satavaptan表現(xiàn)明顯的生物活性。異噁唑基團普遍存在于天然產(chǎn)物和藥物分子中[8-11]。如Cloxacillin,Muscimol,Isoxicam和Leflunomide等，在生物制藥領域有重要應用價值。因此，將異噁唑和山酮素骨架拼接到螺環(huán)氧化吲哚骨架上，合成一系列具備潛在生物活性的異噁唑山酮素骨架螺環(huán)氧化吲哚類衍生物，可以為生物活性篩選提供物質基礎，對藥物的篩選和制藥行業(yè)具有重要的應用價值。

Scheme 1

以色酮-氧化吲哚合成子1與硝基異噁唑苯乙烯2，在催化劑DBU作用下，經(jīng)分子間Michael加成，分子內(nèi)Michael加成環(huán)化反應，獲得了7個新型的異噁唑山酮素骨架螺環(huán)氧化吲哚類化合物3a～3g，產(chǎn)率87%～93%，dr=8/1～15/1, 其結構經(jīng)1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

WRS-1B型數(shù)字熔點儀；Bruker-500 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標)；MicroTMQ-TOF型高分辨質譜儀。

所用試劑均為分析純。

1.2 合成

3a～3g的合成(以3a為例)

依次加入氧化吲哚-色酮合成子78.2 mg(0.20 mmol)， (E)-硝基異惡唑烯烴化合物63.8 mg(0.24 mmol)，催化劑DBU 3.04 mg(10 mol %，0.02 mmol) 和二氯甲烷3.0 mL，室溫下反應3 d(TLC監(jiān)測)。經(jīng)柱層析[洗脫劑：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=4/1]純化得119.6 mg化合物3a。

用類似方法合成3b～3g。

3a: 白色固體, 產(chǎn)率91%, m.p.172.0～173.8 ℃,dr=10/1;1H NMRδ: 1.64(s, 9H), 2.18～2.23(m, 1H), 2.46(s, 3H), 2.68～2.72(m, 1H), 4.12～4.18(m, 1H), 4.51(d,J=10.0 Hz, 1H), 4.92(br s, 1H), 5.76(br s, 1H), 6.82(d,J=6.8 Hz, 1H), 6.96(s, 1H), 7.00～7.07(m, 2H), 7.14～7.17(m, 1H), 7.20～7.24(m, 1H), 7.44～7.48(m, 3H), 7.52(d,J=6.4 Hz, 1H), 7.86～7.88(m, 1H);13C NMRδ: 11.7, 28.1, 29.7, 32.3, 43.1, 51.0, 80.0, 85.0, 114.5, 116.5, 120.5, 122.1, 123.6, 124.3, 127.1, 127.2, 127.8, 128.9, 129.2, 129.5, 131.5, 134.4, 135.0, 136.2, 138.2, 148.3, 155.7, 160.1, 160.3, 171.0, 176.6, 192.0; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C35H29N3O8F2Na{[M+Na]+}680.181 5, found 680.181 9。

3b: 白色固體, 產(chǎn)率93%, m.p.174.2～176.2 ℃,dr=10/1;1H NMRδ: 1.64(s, 9H), 2.16～2.21(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.45(s, 3 H), 2.67～2.71(m, 1H), 4.09～4.14(m, 1H), 4.51(d,J=6.0 Hz, 1H), 4.86～4.90(m, 1H), 5.75(br s, 1H), 6.71(d,J=6.8 Hz, 1H), 6.96(s, 1H), 7.00～7.02(m, 1H), 7.14～7.17(m, 1H), 7.20～7.23(m, 1H), 7.26～7.28(m, 1H), 7.46～7.48(m, 2H), 7.52(d,J=6.4 Hz, 1H), 7.65(s, 1H);13C NMRδ: 11.7, 20.4, 28.1, 29.7, 32.4, 43.1, 51.1, 80.0, 85.0, 114.5, 117.6, 120.1, 123.6, 124.3, 126.6, 127.2, 127.9, 128.9, 129.2, 129.5, 131.5, 131.6, 134.4, 135.0, 137.2, 138.2, 148.3, 155.6, 158.2, 171.1, 176.6, 192.2; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C36H31N3O8Cl2Na{[M+Na]+}726.1380, found 726.1385。

3c: 白色固體, 產(chǎn)率88%, m.p.172.5～174.1 ℃,dr=8/1;1H NMRδ: 1.59(s, 9H), 2.10～2.16(m, 1H), 2.31(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.70～2.74(m, 1H), 3.65～3.68(m, 1H), 4.10～4.14(m, 1H), 4.76～4.81(m, 1H), 5.83(br s, 1H), 6.72(d,J=6.8 Hz, 1H), 6.92～6.98(m, 4H), 7.18～7.20(m, 2H), 7.26～7.28(m, 2H), 7.35～7.36(m, 1H), 7.47～7.49(m, 1H), 7.66(s, 1H);13C NMRδ: 11.7, 20.5, 26.9, 28.1, 29.7, 31.7, 43.4, 51.2, 80.2, 84.5, 114.9, 117.7, 120.1, 122.3, 124.6, 126.6, 128.1, 128.8, 129.6, 131.5, 134.2, 137.2, 138.8, 148.5, 155.6, 158.4, 171.9, 176.4, 192.5, 222.7; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C36H33N3O8Na{[M+Na]+}658.2160, found 658.2164。

3d: 白色固體, 產(chǎn)率90%, m.p.172.2～173.4 ℃,dr=9/1;1H NMRδ: 1.60(s, 9H), 2.10～2.15(m, 1H), 2.31(s, 3H), 2.43(s, 3H), 2.71～2.75(m, 1H), 3.67～3.69(m, 1H), 4.09～4.15(m, 1H), 4.74～4.78(m, 1H), 5.78(br s, 1H), 6.68～6.73(m, 3H), 6.90(br s, 1H), 7.20～7.22(m, 2H), 7.26～7.28(m, 1H), 7.34～7.36(m, 1H), 7.52～7.54(m, 1H), 7.66(s, 1H);13C NMRδ: 11.6, 20.4, 26.9, 28.0, 29.7, 31.6, 43.3, 51.1, 80.1, 84.8, 114.9, 115.1, 117.7, 120.1, 122.2, 124.7, 126.6, 129.0, 129.2, 131.6, 136.7, 136.8, 137.2, 138.8, 148.5, 155.6, 159.9, 171.4, 176.1, 192.2, 222.6; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C36H32N3O8FNa{[M+Na]+}676.2066, found 676.2063。

3e: 白色固體, 產(chǎn)率87%, m.p.174.5～176.2 ℃,dr=10/1;1H NMRδ: 1.60(s, 9H), 2.10～2.15(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.69～2.73(m, 1H), 3.59～3.62(m, 1H), 4.11～4.17(m, 1H), 4.76～4.81(m, 1H), 5.80(br s, 1H), 6.72(d,J=6.8 Hz, 1H), 6.77(s, 2H), 7.17～7.19(m, 2H), 7.25～7.27(m, 1H), 7.34～7.36(m, 1H), 7.48～7.50(m, 1H), 7.65(s, 1H);13C NMRδ: 11.7, 20.5, 21.1, 26.9, 28.1, 29.7, 31.7, 43.4, 51.2, 80.5, 84.5, 114.8, 117.7, 120.2,122.3, 124.5, 126.6, 127.8, 128.7, 128.8, 129.7, 131.5, 134.0, 137.2, 138.8, 148.6, 155.5, 158.4, 172.0, 176.4, 192.5, 222.7; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C37H35N3O8Na{[M+Na]+}672.2316, found 672.2317。

3f: 白色固體, 產(chǎn)率93%, m.p.171.6～173.4 ℃,dr=15/1;1H NMRδ: 1.57(s, 9H), 2.08～2.15(m, 1H), 2.38(s, 3H), 2.60～2.65(m, 1H), 4.03～4.11(m, 1H), 4.43(d,J=13.2 Hz, 1H), 4.81～4.87(m, 1H), 5.65～5.70(m, 1H), 6.73～6.76(m, 1H), 6.89(s, 1H), 6.92～6.95(m, 1H), 7.06～7.17(m, 4H), 7.38(s, 1H), 7.40(s, 1H), 7.44(s, 1H), 7.46(s, 1H);13C NMRδ: 11.7, 28.1, 29.7, 32.3, 43.1, 51.0, 80.2, 85.1, 112.0, 114.5, 119.6, 119.7, 123.6, 123.8, 124.4, 127.2, 127.7, 128.9, 129.3, 129.5, 131.3, 134.5, 135.0, 138.2, 148.3, 156.3, 158.7, 170.8, 176.6, 191.2; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C35H28N3O8FCl2Na{[M+Na]+}730.1130, found 730.1130。

3g: 白色固體, 產(chǎn)率90%, m.p. 171.5～173.2 ℃,dr=11/1;1H NMRδ: 1.53(s, 9H), 1.97(s, 3H), 2.02～2.09(m, 1H), 2.33(s, 3H), 2.62～2.67(m, 1H), 3.51～3.55(m, 1H), 4.07～4.13(m, 1H), 4.72～4.78(m, 1H), 5.70～5.76(m, 1H), 6.71～6.76(m, 4H), 7.08～7.14(m, 4H), 7.25～7.27(m, 1H), 7.40～7.46(m, 2H);13C NMRδ: 11.6, 14.2, 21.1, 28.0, 31.5, 41.3, 43.3, 51.1, 80.7, 84.5, 111.9, 112.1, 114.8, 119.6, 119.7, 120.9, 121.0, 122.2, 123.5, 124.5, 127.8, 128.8, 129.4, 133.8, 137.7, 138.8, 148.5, 155.5, 156.5, 157.7, 171.6, 176.3, 191.5; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C36H32N3O8FNa{[M+Na]+}676.2066, found 676.2067。

2 結果與討論

2. 1 合成

在無催化劑作用下，反應無法進行(表1)，對催化劑進行篩選后，發(fā)現(xiàn)在堿性更強的催化劑DBU下，3 d反應完全，產(chǎn)率達到91%。在堿性稍(DABCO, Et3N和DMAP)，反應延長到4 d，產(chǎn)率明顯降低。

Scheme 2

通過對底物擴展，發(fā)現(xiàn)該反應在DBU催化下，活性較高，在溶劑二氯甲烷中原料能完全溶解, 反應3 d基本完成(TLC監(jiān)測), 產(chǎn)率為87%～93%，dr=8/1～15/1。尤其是R3為吸電子基團時，反應活性明顯增大，產(chǎn)率最高達到93%(3b和3f)。

表1 反應條件的優(yōu)化

2.2 反應機理

基于實驗結果和文獻[12-16]，我們推測的反應機理如下圖2：在有機堿DBU的作用下，色酮-氧化吲哚合成子1與硝基異噁唑苯乙烯2首先發(fā)生分子間Michael加成，再發(fā)生分子內(nèi)Michael加成環(huán)化反應, 得目標產(chǎn)物異噁唑山酮素骨架螺環(huán)氧化吲哚類化合物3。

合成了7個新型的異噁唑山酮素骨架螺環(huán)氧化吲哚類化合物3a～3g，產(chǎn)率87%～93%，dr=8/1～15/1, 其結構經(jīng)1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征，該化合物骨架含有連續(xù)5個立體中心，一個螺環(huán)季碳中心。