景德紅, 韋啟迪, 劉雄利

(1. 黔西南民族職業(yè)技術(shù)學(xué)院，貴州 興義 562400; 2. 貴州大學(xué) 貴州省藥食同源植物資源開(kāi)發(fā)工程技術(shù)研究中心，貴州 貴陽(yáng) 550025)

根據(jù)藥物設(shè)計(jì)的活性骨架拼接和遷越原理[1]，把兩個(gè)或多個(gè)具有生物活性骨架拼接成一個(gè)潛在生物活性的多骨架分子在有機(jī)化學(xué)和醫(yī)藥化學(xué)中是極其重要的研究領(lǐng)域。山酮素骨架普遍存在天然產(chǎn)物和藥物分子中。例如: 天然產(chǎn)物分子ErgochromeDD，Diversonol，Desoxydiversonol，ApplanatinB和IsocochlioquinoneA共有一個(gè)山酮素骨架單元，這些化合物在解除病痛、經(jīng)濟(jì)發(fā)展中起著重大作用[2-4]，螺環(huán)氧化吲哚廣泛存在天然產(chǎn)物和合成藥物分子中[5-7]吸引了許多化學(xué)工作者及醫(yī)藥化學(xué)團(tuán)隊(duì)的廣泛關(guān)注，例如，天然產(chǎn)物活性小分子Satavaptan表現(xiàn)明顯的生物活性。異噁唑基團(tuán)普遍存在于天然產(chǎn)物和藥物分子中[8-11]。如Cloxacillin,Muscimol,Isoxicam和Leflunomide等，在生物制藥領(lǐng)域有重要應(yīng)用價(jià)值。因此，將異噁唑和山酮素骨架拼接到螺環(huán)氧化吲哚骨架上，合成一系列具備潛在生物活性的異噁唑山酮素骨架螺環(huán)氧化吲哚類衍生物，可以為生物活性篩選提供物質(zhì)基礎(chǔ)，對(duì)藥物的篩選和制藥行業(yè)具有重要的應(yīng)用價(jià)值。

Scheme 1

以色酮-氧化吲哚合成子1與硝基異噁唑苯乙烯2，在催化劑DBU作用下，經(jīng)分子間Michael加成，分子內(nèi)Michael加成環(huán)化反應(yīng)，獲得了7個(gè)新型的異噁唑山酮素骨架螺環(huán)氧化吲哚類化合物3a～3g，產(chǎn)率87%～93%，dr=8/1～15/1, 其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

WRS-1B型數(shù)字熔點(diǎn)儀；Bruker-500 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；MicroTMQ-TOF型高分辨質(zhì)譜儀。

所用試劑均為分析純。

1.2 合成

3a～3g的合成(以3a為例)

依次加入氧化吲哚-色酮合成子78.2 mg(0.20 mmol)， (E)-硝基異惡唑烯烴化合物63.8 mg(0.24 mmol)，催化劑DBU 3.04 mg(10 mol %，0.02 mmol) 和二氯甲烷3.0 mL，室溫下反應(yīng)3 d(TLC監(jiān)測(cè))。經(jīng)柱層析[洗脫劑：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=4/1]純化得119.6 mg化合物3a。

用類似方法合成3b～3g。

3a: 白色固體, 產(chǎn)率91%, m.p.172.0～173.8 ℃,dr=10/1;1H NMRδ: 1.64(s, 9H), 2.18～2.23(m, 1H), 2.46(s, 3H), 2.68～2.72(m, 1H), 4.12～4.18(m, 1H), 4.51(d,J=10.0 Hz, 1H), 4.92(br s, 1H), 5.76(br s, 1H), 6.82(d,J=6.8 Hz, 1H), 6.96(s, 1H), 7.00～7.07(m, 2H), 7.14～7.17(m, 1H), 7.20～7.24(m, 1H), 7.44～7.48(m, 3H), 7.52(d,J=6.4 Hz, 1H), 7.86～7.88(m, 1H);13C NMRδ: 11.7, 28.1, 29.7, 32.3, 43.1, 51.0, 80.0, 85.0, 114.5, 116.5, 120.5, 122.1, 123.6, 124.3, 127.1, 127.2, 127.8, 128.9, 129.2, 129.5, 131.5, 134.4, 135.0, 136.2, 138.2, 148.3, 155.7, 160.1, 160.3, 171.0, 176.6, 192.0; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C35H29N3O8F2Na{[M+Na]+}680.181 5, found 680.181 9。

3b: 白色固體, 產(chǎn)率93%, m.p.174.2～176.2 ℃,dr=10/1;1H NMRδ: 1.64(s, 9H), 2.16～2.21(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.45(s, 3 H), 2.67～2.71(m, 1H), 4.09～4.14(m, 1H), 4.51(d,J=6.0 Hz, 1H), 4.86～4.90(m, 1H), 5.75(br s, 1H), 6.71(d,J=6.8 Hz, 1H), 6.96(s, 1H), 7.00～7.02(m, 1H), 7.14～7.17(m, 1H), 7.20～7.23(m, 1H), 7.26～7.28(m, 1H), 7.46～7.48(m, 2H), 7.52(d,J=6.4 Hz, 1H), 7.65(s, 1H);13C NMRδ: 11.7, 20.4, 28.1, 29.7, 32.4, 43.1, 51.1, 80.0, 85.0, 114.5, 117.6, 120.1, 123.6, 124.3, 126.6, 127.2, 127.9, 128.9, 129.2, 129.5, 131.5, 131.6, 134.4, 135.0, 137.2, 138.2, 148.3, 155.6, 158.2, 171.1, 176.6, 192.2; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C36H31N3O8Cl2Na{[M+Na]+}726.1380, found 726.1385。

3c: 白色固體, 產(chǎn)率88%, m.p.172.5～174.1 ℃,dr=8/1;1H NMRδ: 1.59(s, 9H), 2.10～2.16(m, 1H), 2.31(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.70～2.74(m, 1H), 3.65～3.68(m, 1H), 4.10～4.14(m, 1H), 4.76～4.81(m, 1H), 5.83(br s, 1H), 6.72(d,J=6.8 Hz, 1H), 6.92～6.98(m, 4H), 7.18～7.20(m, 2H), 7.26～7.28(m, 2H), 7.35～7.36(m, 1H), 7.47～7.49(m, 1H), 7.66(s, 1H);13C NMRδ: 11.7, 20.5, 26.9, 28.1, 29.7, 31.7, 43.4, 51.2, 80.2, 84.5, 114.9, 117.7, 120.1, 122.3, 124.6, 126.6, 128.1, 128.8, 129.6, 131.5, 134.2, 137.2, 138.8, 148.5, 155.6, 158.4, 171.9, 176.4, 192.5, 222.7; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C36H33N3O8Na{[M+Na]+}658.2160, found 658.2164。

3d: 白色固體, 產(chǎn)率90%, m.p.172.2～173.4 ℃,dr=9/1;1H NMRδ: 1.60(s, 9H), 2.10～2.15(m, 1H), 2.31(s, 3H), 2.43(s, 3H), 2.71～2.75(m, 1H), 3.67～3.69(m, 1H), 4.09～4.15(m, 1H), 4.74～4.78(m, 1H), 5.78(br s, 1H), 6.68～6.73(m, 3H), 6.90(br s, 1H), 7.20～7.22(m, 2H), 7.26～7.28(m, 1H), 7.34～7.36(m, 1H), 7.52～7.54(m, 1H), 7.66(s, 1H);13C NMRδ: 11.6, 20.4, 26.9, 28.0, 29.7, 31.6, 43.3, 51.1, 80.1, 84.8, 114.9, 115.1, 117.7, 120.1, 122.2, 124.7, 126.6, 129.0, 129.2, 131.6, 136.7, 136.8, 137.2, 138.8, 148.5, 155.6, 159.9, 171.4, 176.1, 192.2, 222.6; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C36H32N3O8FNa{[M+Na]+}676.2066, found 676.2063。

3e: 白色固體, 產(chǎn)率87%, m.p.174.5～176.2 ℃,dr=10/1;1H NMRδ: 1.60(s, 9H), 2.10～2.15(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.69～2.73(m, 1H), 3.59～3.62(m, 1H), 4.11～4.17(m, 1H), 4.76～4.81(m, 1H), 5.80(br s, 1H), 6.72(d,J=6.8 Hz, 1H), 6.77(s, 2H), 7.17～7.19(m, 2H), 7.25～7.27(m, 1H), 7.34～7.36(m, 1H), 7.48～7.50(m, 1H), 7.65(s, 1H);13C NMRδ: 11.7, 20.5, 21.1, 26.9, 28.1, 29.7, 31.7, 43.4, 51.2, 80.5, 84.5, 114.8, 117.7, 120.2,122.3, 124.5, 126.6, 127.8, 128.7, 128.8, 129.7, 131.5, 134.0, 137.2, 138.8, 148.6, 155.5, 158.4, 172.0, 176.4, 192.5, 222.7; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C37H35N3O8Na{[M+Na]+}672.2316, found 672.2317。

3f: 白色固體, 產(chǎn)率93%, m.p.171.6～173.4 ℃,dr=15/1;1H NMRδ: 1.57(s, 9H), 2.08～2.15(m, 1H), 2.38(s, 3H), 2.60～2.65(m, 1H), 4.03～4.11(m, 1H), 4.43(d,J=13.2 Hz, 1H), 4.81～4.87(m, 1H), 5.65～5.70(m, 1H), 6.73～6.76(m, 1H), 6.89(s, 1H), 6.92～6.95(m, 1H), 7.06～7.17(m, 4H), 7.38(s, 1H), 7.40(s, 1H), 7.44(s, 1H), 7.46(s, 1H);13C NMRδ: 11.7, 28.1, 29.7, 32.3, 43.1, 51.0, 80.2, 85.1, 112.0, 114.5, 119.6, 119.7, 123.6, 123.8, 124.4, 127.2, 127.7, 128.9, 129.3, 129.5, 131.3, 134.5, 135.0, 138.2, 148.3, 156.3, 158.7, 170.8, 176.6, 191.2; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C35H28N3O8FCl2Na{[M+Na]+}730.1130, found 730.1130。

3g: 白色固體, 產(chǎn)率90%, m.p. 171.5～173.2 ℃,dr=11/1;1H NMRδ: 1.53(s, 9H), 1.97(s, 3H), 2.02～2.09(m, 1H), 2.33(s, 3H), 2.62～2.67(m, 1H), 3.51～3.55(m, 1H), 4.07～4.13(m, 1H), 4.72～4.78(m, 1H), 5.70～5.76(m, 1H), 6.71～6.76(m, 4H), 7.08～7.14(m, 4H), 7.25～7.27(m, 1H), 7.40～7.46(m, 2H);13C NMRδ: 11.6, 14.2, 21.1, 28.0, 31.5, 41.3, 43.3, 51.1, 80.7, 84.5, 111.9, 112.1, 114.8, 119.6, 119.7, 120.9, 121.0, 122.2, 123.5, 124.5, 127.8, 128.8, 129.4, 133.8, 137.7, 138.8, 148.5, 155.5, 156.5, 157.7, 171.6, 176.3, 191.5; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C36H32N3O8FNa{[M+Na]+}676.2066, found 676.2067。

2 結(jié)果與討論

2. 1 合成

在無(wú)催化劑作用下，反應(yīng)無(wú)法進(jìn)行(表1)，對(duì)催化劑進(jìn)行篩選后，發(fā)現(xiàn)在堿性更強(qiáng)的催化劑DBU下，3 d反應(yīng)完全，產(chǎn)率達(dá)到91%。在堿性稍(DABCO, Et3N和DMAP)，反應(yīng)延長(zhǎng)到4 d，產(chǎn)率明顯降低。

Scheme 2

通過(guò)對(duì)底物擴(kuò)展，發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)在DBU催化下，活性較高，在溶劑二氯甲烷中原料能完全溶解, 反應(yīng)3 d基本完成(TLC監(jiān)測(cè)), 產(chǎn)率為87%～93%，dr=8/1～15/1。尤其是R3為吸電子基團(tuán)時(shí)，反應(yīng)活性明顯增大，產(chǎn)率最高達(dá)到93%(3b和3f)。

表1 反應(yīng)條件的優(yōu)化

2.2 反應(yīng)機(jī)理

基于實(shí)驗(yàn)結(jié)果和文獻(xiàn)[12-16]，我們推測(cè)的反應(yīng)機(jī)理如下圖2：在有機(jī)堿DBU的作用下，色酮-氧化吲哚合成子1與硝基異噁唑苯乙烯2首先發(fā)生分子間Michael加成，再發(fā)生分子內(nèi)Michael加成環(huán)化反應(yīng), 得目標(biāo)產(chǎn)物異噁唑山酮素骨架螺環(huán)氧化吲哚類化合物3。

合成了7個(gè)新型的異噁唑山酮素骨架螺環(huán)氧化吲哚類化合物3a～3g，產(chǎn)率87%～93%，dr=8/1～15/1, 其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征，該化合物骨架含有連續(xù)5個(gè)立體中心，一個(gè)螺環(huán)季碳中心。