馮 俊 王煥民 秦 紅 楊 維 韓 煒 成海燕 常曉峰 朱志云 韓建宇

肝母細(xì)胞瘤是兒童常見惡性實(shí)體腫瘤之一，在治療過程中，外科手術(shù)仍是重要的組成部分[1]。近年來，隨著肝母細(xì)胞瘤的手術(shù)技術(shù)和圍手術(shù)期管理的不斷進(jìn)步，手術(shù)風(fēng)險及死亡率大大降低，然而手術(shù)并發(fā)癥仍影響著患兒的生存和預(yù)后，其中膽瘺是肝母細(xì)胞瘤手術(shù)后常見的并發(fā)癥之一[2-5]。膽瘺的存在通?？蓪?dǎo)致住院時間延長、腹腔引流管拔除延遲、術(shù)后化療延誤，增加了額外的治療和創(chuàng)傷，還可誘發(fā)多種嚴(yán)重并發(fā)癥(如重癥感染、腸梗阻、膽管炎、梗阻性黃疸，甚至肝硬化和肝衰竭)，因此臨床上及時發(fā)現(xiàn)并治療膽瘺尤為重要[6-8]。本文旨在總結(jié)兒童肝母細(xì)胞瘤手術(shù)后膽瘺的臨床表現(xiàn)及治療經(jīng)驗(yàn)，從而提高臨床對膽瘺的認(rèn)識及診療水平。

材料與方法

一、研究對象

選擇2016年5月至2020年3月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院腫瘤外科行手術(shù)治療的90例肝母細(xì)胞瘤患兒為研究對象，根據(jù)國際肝臟外科研究小組對膽瘺的判定標(biāo)準(zhǔn)，最終篩選出12例膽瘺患兒[3]。膽瘺的定義為：術(shù)后第3天或之后腹腔引流液中的膽紅素濃度至少是血清膽紅素濃度的3倍；或由于腹腔內(nèi)膽汁聚集或膽汁性腹膜炎需要進(jìn)行介入或手術(shù)治療的患兒。該研究已通過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

二、研究方法

通過查閱病歷收集患兒的一般信息、臨床特征、相關(guān)影像學(xué)檢查結(jié)果、肝母細(xì)胞瘤切除術(shù)的手術(shù)情況、膽瘺的臨床表現(xiàn)、膽瘺繼發(fā)的并發(fā)癥以及膽瘺的治療措施。根據(jù)國際小兒腫瘤學(xué)會制定的PRETEXT(PRE-Treatment EXTent of disease)分期對患兒進(jìn)行腫瘤術(shù)前分期[9]。根據(jù)術(shù)前影像學(xué)結(jié)果及術(shù)中所見，描述腫瘤累及部位及與第一肝門關(guān)系。腫瘤和包裹性積液的大小取影像學(xué)結(jié)果所描述三徑線中的最大值。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、膽瘺患兒的臨床特征

12例中位年齡為2(1，2.3)歲，男7例，女5例。10例為原發(fā)腫瘤。PRETEXT分期：Ⅱ期3例、Ⅲ期5例、Ⅳ期2例；復(fù)發(fā)腫瘤2例，既往分期不詳。12例中，腫瘤累及左外葉2例、左內(nèi)葉6例、右前葉9例、右后葉10例、尾葉1例；8例腫瘤與第一肝門關(guān)系密切。除2例在復(fù)發(fā)灶切除術(shù)前未行化療外，其余10例術(shù)前均進(jìn)行規(guī)律化療，原發(fā)腫瘤術(shù)前最大徑中位數(shù)為8.6(7.7，10.3)cm。12例均在我科進(jìn)行了腫瘤切除手術(shù)，10例原發(fā)腫瘤中，大部分(8例)行非解剖性肝葉或肝段切除術(shù)，僅有2例行解剖性半肝切除術(shù)；2例復(fù)發(fā)患兒腫瘤均位于既往手術(shù)創(chuàng)面，腫瘤最大徑分別為1.2 cm和2.8 cm，故僅行超聲引導(dǎo)下復(fù)發(fā)灶剜除術(shù)。11例手術(shù)涉及肝中葉，即累及左內(nèi)葉和(或)右前葉，手術(shù)時行肝中葉切除或部分切除；1例腫瘤僅累及右后葉及尾葉，手術(shù)時未對肝中葉造成損傷。5例在術(shù)中進(jìn)行了膽道造影，均未見膽瘺征象，其余患兒術(shù)中未做膽道造影。全部患兒在手術(shù)結(jié)束時均放置腹腔引流，以便術(shù)后監(jiān)測。

二、膽瘺的臨床表現(xiàn)、并發(fā)癥及治療方法

(一)臨床表現(xiàn)

本組12例術(shù)后膽瘺發(fā)生的中位時間為術(shù)后第7(7,8.3)天，術(shù)后膽瘺發(fā)生最快的1例術(shù)后第4天出現(xiàn)膽瘺；最遲的1例術(shù)后第13天出現(xiàn)膽瘺，治療的中位時間為3.5(1.5,7.1)個月。出現(xiàn)膽瘺后，診斷方式包括以下3種： ①8例膽汁自腹腔引流管流出，檢測引流液膽紅素濃度證實(shí)為術(shù)后膽瘺； ②3例膽汁在腹腔形成包裹性積液，超聲引導(dǎo)下穿刺抽液證實(shí)； ③1例膽瘺導(dǎo)致膽汁性腹膜炎，經(jīng)腹腔穿刺及急診腹腔引流手術(shù)證實(shí)。共有9例(包括1例行急診腹腔引流術(shù)患兒)可在腹腔引流管檢測到膽汁流出，引流量<50 mL時，引流液多為淡黃色；引流量在50至100 mL之間時，顏色變深，可為深黃色或淡綠色；引流量>100 mL時，則多為墨綠色。

(二)并發(fā)癥

膽瘺可合并多種并發(fā)癥。本研究中，大多數(shù)伴有包裹性積液(9例)，其他并發(fā)癥還包括局部感染(3例)、電解質(zhì)紊亂(1例)、全身感染(2例)、梗阻性黃疸(1例)、肝硬度升高(1例)、膽汁性腹膜炎(1例)以及腸梗阻(1例)。

(三)治療方法

本組12例中有10例(83.3%)通過非手術(shù)治療治愈，其中3例經(jīng)腹腔外引流治愈，4例經(jīng)腹腔外引流和保守觀察治療治愈，3例經(jīng)超聲引導(dǎo)下穿刺抽液治愈。其余2例(16.7%)經(jīng)非手術(shù)治療無效后通過膽道重建手術(shù)治愈，其中1例首先嘗試膽道修補(bǔ)術(shù)，但未成功。12例治療策略見圖1。

(四)非手術(shù)治療

7例膽汁自腹腔引流管流出，經(jīng)過充分引流等對癥治療后，膽瘺逐漸減少愈合，拔除腹腔引流管，7例膽瘺量均<100 mL，其中2例未合并其他并發(fā)癥，1例合并局部感染，4例拔管后出現(xiàn)包裹性積液，最大徑分別為5.1 cm、6.1 cm、5.9 cm和6.8 cm，定期監(jiān)測，積液逐漸縮小，自行吸收愈合。

圖1 膽瘺患兒的治療策略

另有3例在拔除腹腔引流后膽瘺形成包裹性積液，定期監(jiān)測發(fā)現(xiàn)積液逐漸增多，最大徑分別為6.6 cm、9.5 cm和10.7 cm，患兒沒有出現(xiàn)膽汁性腹膜炎等其他并發(fā)癥，故采用超聲引導(dǎo)下穿刺抽液治療，積液量均大幅度減少，并逐漸自行吸收愈合。以上10例膽瘺治愈后行規(guī)律術(shù)后化療，雖然在發(fā)現(xiàn)膽瘺后進(jìn)行了B超、CT及核磁共振等檢查，但均無法明確具體膽瘺位置。

(五)手術(shù)治療

1例膽汁自腹腔引流管流出，經(jīng)過充分引流等對癥治療后，膽瘺量未減少，并出現(xiàn)局部感染、包裹性積液、電解質(zhì)紊亂及全身感染，經(jīng)過積極治療控制病情，在膽瘺6個月后行膽道重建手術(shù)，術(shù)中膽瘺位置在既往手術(shù)創(chuàng)面，組織脆爛，故行肝創(chuàng)面空腸Roux-en-Y吻合術(shù)，術(shù)后膽瘺量逐漸減少，復(fù)查發(fā)現(xiàn)包裹性積液，最大徑為5.8 cm，但患兒未出現(xiàn)膽汁性腹膜炎等其他并發(fā)癥，定期監(jiān)測發(fā)現(xiàn)積液逐漸減少，自行吸收治愈。

另有1例拔除腹腔引流管后出現(xiàn)膽瘺，膽汁漏至腹腔，引起膽汁性腹膜炎，同時合并包裹性積液，手術(shù)探查發(fā)現(xiàn)膽汁自肝門工字區(qū)漏出，組織脆爛，故選擇對合創(chuàng)面，縫合修補(bǔ)并放置腹腔引流管，術(shù)后膽瘺量在100～600 mL/d，對癥治療后引流量雖然逐漸減少，但出現(xiàn)了腸梗阻、局部感染、全身感染、梗阻性黃疸以及肝硬度升高，故而再次行肝創(chuàng)面空腸Roux-en-Y吻合術(shù)，術(shù)后膽瘺治愈，復(fù)查未見其他并發(fā)癥。

以上2例膽瘺位置分別為既往手術(shù)創(chuàng)面及肝門工字區(qū)，這2例也因膽瘺導(dǎo)致的嚴(yán)重并發(fā)癥而延誤術(shù)后化療。

討 論

膽瘺是肝切除術(shù)后常見的并發(fā)癥之一，也是導(dǎo)致術(shù)后并發(fā)癥增加的主要原因[10]。在既往報道中，肝切除術(shù)后膽瘺的發(fā)病率在3.6%～26%之間，本研究中膽瘺的發(fā)病率為13.3%，與既往報道基本相符[8,11-14]。

本研究中，7例(58.3%)為PRETEXT Ⅲ期至Ⅳ期，8例(66.7%)腫瘤與第一肝門關(guān)系密切，11例(91.7%)腫瘤手術(shù)涉及肝中葉切除或部分切除，2例復(fù)發(fā)患兒在術(shù)后均出現(xiàn)膽瘺，復(fù)發(fā)灶均位于既往手術(shù)創(chuàng)面中。PRETEXT分期是依據(jù)腫瘤累及肝葉范圍定義的，Ⅲ期患兒腫瘤累及兩個或3個肝葉，并且沒有相鄰的兩個未受累肝葉；Ⅳ期患兒左外葉、左內(nèi)葉、右前葉及右后葉均被腫瘤侵犯[9]。所以，Ⅲ期至Ⅳ期患兒手術(shù)涉及的肝葉數(shù)量往往多于Ⅰ期至Ⅱ期患兒。在解剖上，肝中葉包括左內(nèi)葉及右前葉，左、右肝管主干穿行于這兩個肝葉中，并在這兩個肝葉交界處的第一肝門匯合為肝總管，若腫瘤位于肝中葉，手術(shù)時損傷膽道主干的風(fēng)險就會增加。既往文獻(xiàn)也提示肝中葉切除、大范圍肝臟切除、擴(kuò)大肝切除和二期肝切除術(shù)是膽瘺的危險因素[8,15,16]。由此可見手術(shù)涉及肝葉越多，手術(shù)部位越靠近膽道主干，術(shù)后出現(xiàn)膽瘺的可能性越大；對于復(fù)發(fā)的患兒，即使病灶較小，術(shù)中及術(shù)后也應(yīng)警惕膽瘺的發(fā)生，因?yàn)榈谝淮问中g(shù)的切緣基本上到達(dá)膽道主干，進(jìn)一步的切割有可能導(dǎo)致更大的風(fēng)險。

術(shù)中膽道造影是判斷有無膽道損傷的重要方法[17]。本組5例在術(shù)中進(jìn)行了膽道造影，并未發(fā)現(xiàn)造影劑泄露，但術(shù)后出現(xiàn)了膽瘺。由此可見，即使術(shù)中膽道造影結(jié)果為陰性，也不能排除術(shù)后出現(xiàn)膽瘺的可能。究其原因，可能是手術(shù)創(chuàng)面的延遲性壞死造成了膽道破損[6]。

本研究發(fā)現(xiàn)膽瘺出現(xiàn)的中位時間為術(shù)后7天，多數(shù)(8例)可經(jīng)檢測腹腔引流液膽紅素濃度被早期發(fā)現(xiàn)，余4例則是以并發(fā)癥的方式被發(fā)現(xiàn)，其中3例為膽汁性的包裹性積液，1例則導(dǎo)致了嚴(yán)重的膽汁性腹膜炎。所以肝母細(xì)胞瘤術(shù)后應(yīng)常規(guī)監(jiān)測腹腔引流液膽紅素濃度，對于術(shù)后存在包裹性積液的患兒，也應(yīng)定期監(jiān)測，盡早發(fā)現(xiàn)并治療膽瘺，避免嚴(yán)重并發(fā)癥的出現(xiàn)。

本研究發(fā)現(xiàn)，膽瘺的治療時間較長，中位時間為3.5個月，但大部分患兒(10例)可通過非手術(shù)方法(單純腹腔外引流或超聲引導(dǎo)下穿刺抽液)治愈，這與文獻(xiàn)報道一致[17,18]。目前認(rèn)為非手術(shù)治療是治療術(shù)后膽瘺的首選方法，并且在成人膽瘺的非手術(shù)治療中，還普遍應(yīng)用ERCP、ENBD、經(jīng)皮肝穿膽道引流、經(jīng)皮肝穿門靜脈栓塞術(shù)以及CT引導(dǎo)下無水乙醇消融治療等多種內(nèi)鏡和介入治療[17,19-21]。然而，對于年齡較小的膽瘺患兒，上述多種內(nèi)鏡和介入治療的開展還存在困難[22]。因此，保守治療無效的情況下還是需要行手術(shù)治療。在手術(shù)方法中，可行局部修補(bǔ)或膽道重建術(shù)，局部修補(bǔ)雖然創(chuàng)傷小，避免了存在多個吻合口的風(fēng)險，但長期膽瘺會造成周圍組織水腫、炎性增生，甚至感染，從而造成手術(shù)修補(bǔ)困難，即使術(shù)中成功修補(bǔ)，仍然有很較高風(fēng)險再次出現(xiàn)膽瘺，本研究中1例嘗試了膽道修補(bǔ)術(shù)，也未成功。相比之下，膽道重建手術(shù)(如膽管空腸Roux-en-Y吻合術(shù)或肝創(chuàng)面空腸Roux-en-Y吻合術(shù))更為有效，本研究中2例非手術(shù)治療無效的患兒，均經(jīng)膽道重建手術(shù)治愈，這也與文獻(xiàn)報道結(jié)果一致[22,23]。

在文獻(xiàn)報道中，膽瘺的位置對治療方法的選擇有明確的指導(dǎo)性，Sakamoto等[6]將與膽樹相通的膽瘺定義為中央型膽瘺，將不與膽樹相通的膽瘺定義為周圍型膽瘺，并發(fā)現(xiàn)中央型膽瘺相對較為難治，需行ERCP+支架植入、ENBD或手術(shù)治療，而周圍型膽瘺可經(jīng)外引流或無水乙醇消融治愈。Kimura等[18]也證實(shí)了上述分類的有效性。然而，膽瘺位置的確定需經(jīng)ERCP檢查證實(shí)，多數(shù)肝母細(xì)胞瘤患兒年齡較小，較難開展。本研究中，患兒中位發(fā)病年齡為2歲，僅2例經(jīng)手術(shù)治療患兒可明確膽瘺位置，其余10例均無法明確。因此，對于無法明確膽瘺位置的患兒，只能依據(jù)其他臨床指標(biāo)(如膽汁引流量和并發(fā)癥)來選擇治療方法。

膽瘺雖然表面上只是造成消化液的丟失，但持續(xù)不愈的膽瘺可繼發(fā)多種嚴(yán)重并發(fā)癥，會對患兒造成嚴(yán)重?fù)p傷，甚至危及生命。因此，膽瘺的治療需要避免嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。本研究中僅合并包裹性積液或局部感染的患兒可經(jīng)非手術(shù)方法治愈，而當(dāng)患兒合并嚴(yán)重并發(fā)癥時，病情就會逐漸加重，本研究中的2例患兒通過腹腔外引流或膽瘺局部修補(bǔ)治療，不但沒有緩解膽瘺病情，反而繼發(fā)了各種嚴(yán)重并發(fā)癥，有1例甚至出現(xiàn)了肝硬度增高的表現(xiàn)，最終都通過膽道重建手術(shù)治愈，所以此類患兒如果能盡早行膽道重建手術(shù)，造成的損傷可能會大大降低。但是膽道重建手術(shù)本身也伴隨著風(fēng)險及二次創(chuàng)傷，因此手術(shù)時機(jī)的判斷和手術(shù)指征尤為重要。既往文獻(xiàn)對具體的手術(shù)指征報道較少，Vigano等[24]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)患者診斷膽瘺10天后，每日膽瘺量仍>100 mL時，提示保守治療無效，需行進(jìn)一步治療。以上2例患兒經(jīng)過非手術(shù)治療后，膽瘺量仍持續(xù)>100 mL，并且都合并有嚴(yán)重并發(fā)癥，這一結(jié)果與文獻(xiàn)報道一致。因此，經(jīng)非手術(shù)治療后膽瘺量仍持續(xù)>100 mL或出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥時，再次行膽道重建手術(shù)可能是更好的處理方式。然而本研究樣本較少，若要得出更確切的結(jié)論，還需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量展開分析。