肖文武,方漢卿

1.湖北省十堰市竹溪縣人民醫(yī)院血液內(nèi)科,湖北十堰 442300;2.華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院血液內(nèi)科,湖北武漢 430000

急性淋巴細胞白血病是一種惡性增殖性疾病，其本質(zhì)主要為骨髓超負荷產(chǎn)生異常原始、幼稚淋巴細胞，且在患者的外周血中釋放，對患者的其他組織器官產(chǎn)生浸潤[1]。急性淋巴細胞白血病主要好發(fā)于兒童群體，有大約2/3的急性淋巴細胞白血病患者都是兒童。有研究指出，每十萬名兒童當(dāng)中就有3～4名兒童患有急性淋巴細胞白血病，患病的高峰年齡為2～5歲，該疾病對患兒的生命健康產(chǎn)生了嚴重的威脅[2]。目前，針對急性淋巴細胞白血病的治療方案主要為阿糖胞苷聯(lián)合蒽環(huán)類抗菌藥物，其治療效果較為理想[3]。但是因為化療藥物存在一定的不良反應(yīng)，且長時間用藥會發(fā)生藥物耐藥性，導(dǎo)致高劑量的化療藥物在臨床治療中應(yīng)用受限，且還有部分白血病患者因為難治及復(fù)發(fā)而發(fā)生死亡。利妥昔單抗屬于人-鼠嵌合抗單克隆抗體(CD20)，在對血液類疾病患者的治療過程中被廣泛應(yīng)用。本研究旨在觀察利妥昔單抗聯(lián)合阿糖胞苷對急性淋巴細胞白血病患兒的臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年5月至2017年5月華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院收治的90例急性淋巴細胞白血病患兒為研究對象。納入標(biāo)準：(1)符合急性淋巴細胞白血病的診斷標(biāo)準[4]者；(2)年齡在2～5歲者；(3)臨床資料齊全者；(4)完成隨訪者；(5)入組研究前未接受其他臨床治療及干預(yù)者。 排除標(biāo)準：(1)患其他種類的白血病者；(2)合并感染者；(3)既往接受過造血干細胞移植及抗體治療者；(4)合并自身免疫性溶血性貧血者；(5)晚期惡性腫瘤者；(6)合并免疫類疾病者；(7)合并嚴重的基礎(chǔ)類疾病者，如高血壓、心臟病等。納入研究者依據(jù)治療方式分成對照組和研究組，每組45例。對照組中，男29例，女16例；年齡2～5歲，平均(3.1±0.9)歲。研究組中，男28例，女17例；年齡2～5歲，平均(3.2±0.5)歲。兩組的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，有可比性。本研究獲取華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會許可。

1.2方法 對照組應(yīng)用阿糖胞苷治療。給予患兒靜脈滴注，2.0 g/m2，2次/天，用法：每間隔1 d進行注射，每6次屬于1個治療療程，給予患兒實施4個療程的治療。研究組在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用利妥昔單抗。給予患兒連續(xù)靜脈滴注4周，375 mg/m2，1次/周，每間隔28 d給予患兒1次重復(fù)給藥。用法：在無菌環(huán)境下，抽取治療所需要劑量的藥物，在無致熱源、無菌的輸液袋(5%葡萄糖溶液或者0.9%生理鹽水)中將其稀釋至1 mg/mL。將注射袋顛倒，混合溶液的過程中避免出現(xiàn)泡沫。在經(jīng)驗豐富的血液科醫(yī)生及腫瘤科醫(yī)生的監(jiān)督指導(dǎo)下實施臨床治療。在治療過程中，若發(fā)生嚴重的呼吸困難、嚴重的低氧血癥及嚴重的支氣管痙攣，需要立即停止用藥，同時還需要定時評估患兒在治療過程中是否發(fā)生腫瘤溶解綜合征。在整個治療過程中必須嚴密、嚴格地監(jiān)測兩組患兒各項指征，對患兒實施常規(guī)的止吐、水化、保肝等相關(guān)干預(yù)治療；指導(dǎo)患兒注意個人衛(wèi)生，降低發(fā)生感染的風(fēng)險；在治療過程中，每2天對患兒進行1次血常規(guī)的檢測，每7天對患兒進行1次腎功能及肝功能的檢測。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1治療有效率 療效評估的依據(jù)為患兒的臨床癥狀、血常規(guī)指標(biāo)及骨髓細胞學(xué)檢測指標(biāo)。顯效：經(jīng)治療后，患兒的相關(guān)臨床癥狀全部消失。血常規(guī)指標(biāo)方面：男性患兒外周血血紅蛋白(Hb)水平≥100 g/L，女性患兒外周血Hb水平≥90 g/L，且沒有出現(xiàn)任何的白血病細胞。骨髓細胞學(xué)檢測指標(biāo)方面：Ⅰ型原粒細胞+Ⅱ型原粒細胞總和≤5%，巨核細胞水平正常。有效：經(jīng)治療后，患兒的臨床癥狀較治療前發(fā)生明顯改善。血常規(guī)指標(biāo)方面：男性患兒外周血Hb水平<100 g/L，女性患兒外周血Hb水平<90 g/L。骨髓細胞學(xué)檢測指標(biāo)方面：Ⅰ型原粒細胞+Ⅱ型原粒細胞總和范圍為5%～20%。無效：經(jīng)治療后，患兒的臨床癥狀較治療前未發(fā)生明顯緩解，且經(jīng)過血常規(guī)指標(biāo)及骨髓細胞學(xué)檢測指標(biāo)檢查結(jié)果提示，均未達到有效及顯效標(biāo)準[5]。有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總研究例數(shù)×100.0%。

1.3.2不良反應(yīng)發(fā)生情況 比較兩組治療過程中的藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3.3無進展生存率及生存率 生存率從患兒接受治療開始計算時間，直至本次研究的最終隨訪時間或者患兒死亡。無進展生存率從患兒接受治療開始計算時間，直至本次研究的最終隨訪時間或者患兒的病情出現(xiàn)進展、惡化。本次研究的最終隨訪時間為2年。

2 結(jié) 果

2.1兩組治療有效率 研究組治療有效率為88.9%，明顯高于對照組的68.9%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組治療有效率

2.2兩組治療過程中的藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況 兩組在整個治療過程中并沒發(fā)生嚴重的肝衰竭、腎衰竭、腫瘤溶解綜合征等相關(guān)不良反應(yīng)。兩組在治療過程中發(fā)生的藥物相關(guān)不良反應(yīng)主要為骨髓抑制，對照組的發(fā)生率為57.8%，研究組的發(fā)生率為60.0%，兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。非血液毒性不良反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng)，包括嘔吐及惡心等，對照組的發(fā)生率為37.8%，研究組的發(fā)生率為40.0%，兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組在藥物相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生情況方面比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組治療過程當(dāng)中的藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況[n(%)]

2.3兩組無進展生存率及生存率比較 研究組1年無進展生存率、1年生存率、2年無進展生存率及2年生存率均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組無進展生存率及生存率比較[n(%)]

3 討 論

阿糖胞苷屬于嘧啶類的抗代謝藥物，研究已經(jīng)證實,阿糖胞苷在白血病細胞中具有明顯細胞毒作用，因此成為治療急性淋巴細胞白血病患者常用及首選藥物之一[6]。阿糖胞苷進入機體后，能夠在血液中迅速且大量地發(fā)生脫氨基，轉(zhuǎn)變?yōu)闆]有活性的阿糖尿苷[7]。僅有少量的阿糖尿苷進入到細胞中，在磷酸酶的輔助催化作用下，形成三磷酸胞苷。三磷酸胞苷既能夠?qū)铣蒁NA多聚酶產(chǎn)生阻斷作用，同時還能摻入DNA片段中，對腫瘤細胞生長產(chǎn)生抑制效果[8]。

利妥昔單抗屬于IgG1免疫球蛋白(人鼠嵌合型)，是通過在鼠細胞相應(yīng)基因中轉(zhuǎn)染后表達的一種基因產(chǎn)物，其包括1 328個氨基酸，其結(jié)構(gòu)主要包括人IgG-Fc片段抗體及鼠抗CD20單克隆抗體可變區(qū)Fab[9]。其中，CD20抗原跟鼠源性Fab的可變區(qū)之間具有較高的親和力。利妥昔單抗的特點主要包括以下幾方面：不同效應(yīng)細胞與人IgG-Fc片段抗體之間的親和力較高，能夠?qū)φＫ拗餍?yīng)的功能產(chǎn)生介導(dǎo)作用。半衰期比單純的鼠抗體更長[10]。能夠抑制人抗鼠抗體的產(chǎn)生。在腫瘤B細胞及正常細胞中，人B淋巴細胞CD20抗原均出現(xiàn)高水平表達；主要在成熟B淋巴細胞及前B細胞中表達，但是在原漿細胞及多能干細胞當(dāng)中并沒有出現(xiàn)表達[11]。由此可知，利妥昔單抗與惡性B淋巴細胞及正常細胞中的CD20受體相互反應(yīng)，但不會與任何其他非造血細胞組織，如干細胞、樹突狀細胞及單核細胞發(fā)生反應(yīng)，特異度更高，針對性更強，從而使得其治療療效顯著[12]。

本研究結(jié)果顯示，研究組治療有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；研究組的1年及2年無進展生存率及生存率均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；兩組在藥物相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生情況方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。提示聯(lián)合利妥昔單抗及阿糖胞苷治療急性淋巴細胞白血病患兒，可明顯提高患兒的臨床有效率及生存率，且不會額外增加患兒發(fā)生嚴重不良反應(yīng)的風(fēng)險。