李豐展 蓋立平 楊艷敏 麻來(lái)峰

河南省直第三人民醫(yī)院，河南 鄭州 450000

國(guó)外流行病學(xué)調(diào)查研究顯示，惡性膠質(zhì)細(xì)胞瘤(glioblastoma，GBM)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中的發(fā)病率仍占首位；由于其浸潤(rùn)性生長(zhǎng)、異質(zhì)性強(qiáng)的生物學(xué)特性，致其術(shù)后易殘留、化學(xué)藥物治療敏感性不一，因此其致殘率高，存活率低，目前仍是全球難治性腫瘤之一[1]。國(guó)外大型隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)[2]顯示，即使經(jīng)過(guò)手術(shù)、聯(lián)合放射治療和化學(xué)藥物治療(以下簡(jiǎn)稱放化療)等積極治療，Ⅳ級(jí)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤3 a生存率也僅有16.0%。如何根除手術(shù)后殘留的腫瘤組織及阻止復(fù)發(fā)仍是當(dāng)今神經(jīng)外科研究的熱點(diǎn)。本研究回顧性分析河南省直第三人民醫(yī)院2012-01—2017-01收治的90例Ⅳ級(jí)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的臨床資料，將術(shù)中瘤腔內(nèi)置入化療泵術(shù)后注射甲氨喋呤(methotrexate，MTX)間質(zhì)內(nèi)化療并同步放化療治療模式的42例患者與術(shù)后僅進(jìn)行同步放化療的48例患者進(jìn)行對(duì)比，探討術(shù)中瘤腔內(nèi)置入化療泵術(shù)后注射MTX進(jìn)行間質(zhì)化療并同步放化療治療的作用。

1 資料與方法

1．1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞；(2)沒(méi)有突破室管膜侵入腦室內(nèi)；(3)腫瘤位于額顳部；(4)頭顱CT及MRI掃描明確顯示腦腫瘤影及受壓腦組織；(5)無(wú)重要臟器衰竭；(6)臨床資料完整，無(wú)失訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)繼發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤；(2)腫瘤位于后顱窩(發(fā)病部位位于腦干及小腦者)。

1．2一般資料納入GBM患者90例，接受術(shù)中瘤腔內(nèi)置入化療泵術(shù)后注射MTX并進(jìn)行同步放化療治療模式的42例患者為A組，術(shù)后僅進(jìn)行常規(guī)放化療治療的48例患者為B組。2組一般臨床資料比較無(wú)明顯差異(P>0.05)。見表1。

1．3治療方法A組42例患者在術(shù)中磁共振、導(dǎo)航及黃熒光等技術(shù)引導(dǎo)下，在顯微鏡下行腫瘤組織全切或次全切，術(shù)中將Ommaya囊輸出端置入瘤腔，保持瘤腔封閉，Ommaya囊埋置于皮下。術(shù)后將2 mL(10 mg)MTX注入化療囊，進(jìn)行間質(zhì)內(nèi)化療，連用3 d。術(shù)后采用經(jīng)典STUPP方案治療。STUPP方案[3]：替莫唑胺(TMZ)同步化療，口服TMZ 75 mg/m2，療程42 d，化療結(jié)束后4周，根據(jù)患者對(duì)TMZ耐受情況，口服TMZ 150～200 mg/m2，連續(xù)用藥5 d，28 d為1個(gè)療程，化療6個(gè)療程。B組48例患者腫瘤切除方法及技術(shù)同A組，不植入Ommaya囊，術(shù)后采用STUPP方案治療。2組每4～6周復(fù)查頭顱CT及增強(qiáng)MRI對(duì)顱內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)情況進(jìn)行觀察。

1．4評(píng)價(jià)指標(biāo)(1)對(duì)2組患者腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)間、中位生存時(shí)間及3 a存活率進(jìn)行比較，評(píng)價(jià)2組治療效果；(2)對(duì)2組患者術(shù)后并發(fā)癥進(jìn)行對(duì)比，如癲癇、顱內(nèi)感染、粒細(xì)胞障礙等。

表1 2組一般資料對(duì)比 [n(%)]

2 結(jié)果

2．12組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況比較2組術(shù)后顱內(nèi)感染、消化道出血、腎功能受損比較無(wú)明顯差異(P>0.05)，術(shù)后癲癇、粒細(xì)胞障礙比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。術(shù)后半年2組并發(fā)癥發(fā)生情況未見明顯差異(P>0.05)。見表2。

表2 2組術(shù)后并發(fā)癥對(duì)比 (n)

2．22組腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)間比較A組與B組腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)間進(jìn)行正態(tài)分布檢測(cè)，P值分別為0.098、0.083，符合正態(tài)分布，2組比較采用t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3、圖1。

表3 2組患者腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)間對(duì)比

圖1 2組患者腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)間對(duì)比Figure 1 Comparison of tumor recurrence time between the two groups

2．32組患者中位生存時(shí)間及年存活率比較2組患者生存時(shí)間不符合正態(tài)分布，采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；A組中位生存時(shí)間2.10(1.35～2.70)a，B組中位生存時(shí)間1.55(1.30～2.10)a；A組秩和均值(51.50)>B組秩和均值(40.25)，A組生存時(shí)間優(yōu)于B組。見表4。

表4 2組患者3 a存活率比較 [n(%)]

3 討論

3．1間質(zhì)化療對(duì)GBM患者治療的影響膠質(zhì)母細(xì)胞瘤由于其分子生物學(xué)具有多形性、核高度分裂性及微血管內(nèi)皮細(xì)胞高度增生性致其生長(zhǎng)方式呈侵襲性，同時(shí)研究報(bào)道膠質(zhì)瘤細(xì)胞能夠分泌基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)和誘導(dǎo)血管上皮因子(VEGF)高表達(dá)，這一特點(diǎn)更有利于對(duì)正常神經(jīng)組織侵襲，同時(shí)進(jìn)一步加重血管滲漏及瘤周水腫[4-6]?；颊咄A(yù)后較差，既往研究報(bào)道未經(jīng)治療的患者生存率不足3個(gè)月[5，7-10]。近年來(lái)，綜合治療措施不斷完善，但治療效果仍比較有限。臨床實(shí)踐中由于腫瘤生長(zhǎng)部位(如位于功能區(qū)、毗鄰重要血管等)和浸潤(rùn)性生長(zhǎng)的特性，往往對(duì)其難以實(shí)現(xiàn)全切，而腫瘤殘留恰恰是日后復(fù)發(fā)的重要根源。據(jù)RTOG臨床試驗(yàn)對(duì)645例膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者前瞻性研究顯示，只做活檢的患者中位生存時(shí)間僅為6.6個(gè)月，而近全切患者能夠延長(zhǎng)4.7個(gè)月達(dá)到11.3個(gè)月[6，11-15]。因此，如何更有效殺死殘留腫瘤組織是延長(zhǎng)患者復(fù)發(fā)及改善預(yù)后的重要因素。通過(guò)手術(shù)對(duì)腫瘤進(jìn)行大體切除明確病理診斷后，后續(xù)放化療可進(jìn)一步殺死腫瘤細(xì)胞延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。由于受血腦屏障限制，很多化療藥物不能到達(dá)腦內(nèi)，即便到達(dá)也很難達(dá)到有效濃度，若增加藥物劑量往往加大患者全身藥物不良反應(yīng)，致使患者不耐受；同時(shí)放療造成顱內(nèi)小血管閉塞及神經(jīng)膠質(zhì)增生，進(jìn)一步阻礙化療藥物進(jìn)入腫瘤組織內(nèi)[7，16-20]。而正常腦組織-腫瘤交界區(qū)腫瘤頭端細(xì)胞豐富，且細(xì)胞處于增殖期，核分裂活躍，生長(zhǎng)積分高，而此區(qū)域毛細(xì)血管物質(zhì)交換率又遠(yuǎn)低于正常腦組織[8，21-25]?？紤]上述因素，本研究通過(guò)術(shù)后直接向瘤腔內(nèi)注射化療藥物，使腫瘤間質(zhì)及周邊保持較高的藥物濃度，在不增加全身化療藥物劑量下對(duì)腫瘤起到直接的殺滅和誘導(dǎo)凋亡(apoptosis)的作用，減少全身毒性反應(yīng)。本研究之所以選擇MTX，是由于MTX作為抗代謝藥物，具有細(xì)胞周期特異性，選擇性作用于DNA合成期(S)，對(duì)增殖狀態(tài)腫瘤細(xì)胞有效，而對(duì)瘤周非增殖狀態(tài)腦細(xì)胞幾乎無(wú)影響[26-27]。ZELLER等[9]研究證實(shí)MTX對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)瘤有效，直接進(jìn)入瘤內(nèi)化療是最有效途徑，同時(shí)滲出瘤周，對(duì)交界區(qū)增生活躍的腫瘤細(xì)胞具有一定殺滅作用。

3．2間質(zhì)化療對(duì)腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)間及生存期的影響本研究顯示間質(zhì)化療的效果明顯優(yōu)于未進(jìn)行間質(zhì)化療。間質(zhì)化療避開血腦屏障化療藥物直接作用于腫瘤細(xì)胞，大大提高對(duì)腫瘤殺滅作用。EORTC26981-22981研究[10]顯示，TMZ對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤有效，放化療能夠延長(zhǎng)患者中位生存期及總生存期。研究報(bào)道腫瘤中心區(qū)由于存在較高比例的缺氧細(xì)胞而降低對(duì)射線敏感性(富氧細(xì)胞放療敏感性比乏氧細(xì)胞高2.5～3.0倍)，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者放療抵抗與壞死區(qū)存在乏氧細(xì)胞且細(xì)胞生長(zhǎng)周期為S期對(duì)射線抵抗力較強(qiáng)有關(guān)，因此惡化腫瘤生長(zhǎng)環(huán)境來(lái)提高放療敏感性[11]。盡管目前對(duì)于放療增敏劑缺乏大規(guī)模高質(zhì)量研究，部分研究報(bào)道MTX具有放療增敏作用。既往研究表明1p/19q染色體缺失對(duì)TMZ化療更敏感，同時(shí)NOA-04研究表明IDH1突變對(duì)預(yù)后有利影響強(qiáng)于1p/19q聯(lián)合缺失和MGMT啟動(dòng)子甲基化[12]。本研究顯示A組IDH突變型及1p/19q聯(lián)合缺失患者數(shù)量盡管與B組未見明顯差別，但A組此類患者數(shù)量明顯低于B組，但A組腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)間及中位生存時(shí)間、3 a存活率均明顯優(yōu)于B組，表明進(jìn)行間質(zhì)化療具有一定放療增敏作用，在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療中具有一定的價(jià)值。

3．3術(shù)后并發(fā)癥雖本研究2組顱內(nèi)感染率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但進(jìn)行間質(zhì)化療組顱內(nèi)感染發(fā)生率仍高于未使用組，陰性結(jié)果可能與本次研究病例數(shù)較少有關(guān)。根據(jù)過(guò)往經(jīng)驗(yàn)在臨床操作中嚴(yán)格掌握無(wú)菌操作，顱內(nèi)感染是可以控制在理想范圍內(nèi)。A組術(shù)后癲癇發(fā)生率明顯高于B組，表明間質(zhì)化療有增加癲癇的風(fēng)險(xiǎn)，分析原因可能為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者因壞死膠質(zhì)增生增加癲癇風(fēng)險(xiǎn)，術(shù)后局部應(yīng)用藥物加大對(duì)腦皮質(zhì)刺激易引起異常放電[13，28-30]，臨床中通過(guò)進(jìn)行規(guī)律抗癲癇治療后患者癥狀明顯好轉(zhuǎn)。

3．4本研究不足影響患者生存因素很多，如患者年齡、手術(shù)時(shí)機(jī)選擇和術(shù)前一般狀況等。研究過(guò)程中由于客觀因素限制，干擾因素較多，病例較少且為單中心研究，只針對(duì)原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤進(jìn)行研究，結(jié)果難免存在一定誤差。

3．5展望隨著基因檢測(cè)、分子病理檢測(cè)、靶向治療、免疫治療的不斷提高，碳離子放療、硼離子俘獲、TTF電場(chǎng)治療等新技術(shù)的不斷出現(xiàn)，給膠質(zhì)瘤患者治療帶來(lái)一定曙光[14]。盡管腫瘤發(fā)生涉及多基因、多信號(hào)通路，發(fā)生機(jī)制極為復(fù)雜[15，31-32]，目前對(duì)于膠質(zhì)瘤患者依然是把基礎(chǔ)治療做極致，手術(shù)盡力切除，并按照規(guī)范進(jìn)行放化療，患者依然能夠獲益。

采用甲氨喋呤間質(zhì)內(nèi)化療并術(shù)后進(jìn)行同步放化療治療模式能夠延長(zhǎng)患者腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)間及中位生存時(shí)間，3 a存活率明顯提高，在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者救治中具有一定的臨床意義。