李玉生 劉聰慧 王運(yùn)超 蔚文鍇 張 瑤 于璐璐 趙子晨 高 遠(yuǎn)

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450052

孤立性皮質(zhì)下小梗死(single small subcortical infarction，SSSI)是指發(fā)生于腦穿支動(dòng)脈區(qū)，在頭顱磁共振彌散加權(quán)成像(diffusion-weighted image，DWI)上最大軸面直徑≤20 mm的孤立性小梗死，常發(fā)生于穿支動(dòng)脈豐富的基底節(jié)區(qū)、內(nèi)囊及腦干等部位[1-2]。研究顯示SSSI的病理機(jī)制包括以遠(yuǎn)端穿支動(dòng)脈受累為主的脂質(zhì)透明樣變性(lipohyalinosis)或纖維素樣壞死(fibrinoid degeneration)，及發(fā)生在穿支動(dòng)脈近端開口的微粥瘤或載體動(dòng)脈的動(dòng)脈粥樣硬化閉塞穿支[3-4]。既往研究顯示在無載體動(dòng)脈狹窄的情況下，SSSI在磁共振影像上病灶的形態(tài)特征有明顯的差異[5-7]。遠(yuǎn)端型SSSI(distal SSSI，dSSSI)表現(xiàn)為距離穿支開口較遠(yuǎn)，病灶體積相對(duì)較小，在頭顱磁共振軸位像上累及層數(shù)較少的皮質(zhì)下小梗死，更常合并腦白質(zhì)高信號(hào)、腦微出血等腦小血管病征象；近端型SSSI(proximal SSSI，pSSSI)則常臨近穿支開口，病灶體積更大，受累層數(shù)更多，常伴冠心病、外周動(dòng)脈病等系統(tǒng)性動(dòng)脈硬化的證據(jù)，尤其在顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化較為普遍的亞洲人群中更為常見。由此，SSSI在急性期DWI序列上的影像學(xué)特征常被用來推斷其潛在的病因及發(fā)病機(jī)制，尤其在SSSI載體動(dòng)脈未發(fā)現(xiàn)明確病變的情況下。pSSSI在病因機(jī)制上與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)，而dSSSI則更傾向于腦小血管病機(jī)制。

同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)，一種含硫氨基酸，人體內(nèi)蛋氨酸代謝的中間產(chǎn)物，被認(rèn)為是血管病潛在的危險(xiǎn)因素之一[8]。血清Hcy升高可能通過損害內(nèi)皮功能、增加氧化應(yīng)激和脂質(zhì)代謝紊亂而導(dǎo)致不同的血管病變，與包括腦卒中在內(nèi)的許多臨床疾病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)[9]。既往研究顯示，相比其他卒中類型，血清Hcy與腦小血管病的影像標(biāo)志物，如腦白質(zhì)高信號(hào)、腦微出血等更為相關(guān)[10-11]。較高的血清Hcy水平可能與腦小血管病相關(guān)卒中類型更為相關(guān)。由此，本研究提出假說與腦小血管病機(jī)制更為相關(guān)的dSSSI可能較動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制的pSSSI表現(xiàn)出更高的血清Hcy水平。

1 資料與方法

1．1研究資料本研究所有數(shù)據(jù)均來自于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的關(guān)于缺血性卒中的前瞻性登記數(shù)據(jù)庫(kù)，選取數(shù)據(jù)庫(kù)中2015-01-01—2019-12-31滿足以下所有標(biāo)準(zhǔn)的急性缺血性卒中患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)發(fā)病年齡均≥18歲；(2)從發(fā)病到入院時(shí)間在72 h內(nèi)；(3)從發(fā)病到完成頭顱磁共振時(shí)間均在72 h內(nèi)；頭顱磁共振序列包括T1加權(quán)成像(T1-weighted imaging，T1WI)、T2加權(quán)成像(T2-weighted imaging，T2WI)、DWI、表觀彌散系數(shù)(apparent dispersion coefficient，ADC)、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(fluid-attenuated inversion recover，F(xiàn)LAIR)，且最大軸面直徑≤20 mm；(4)所有患者均完成血管評(píng)估，包括磁共振血管成像(magnetic resonance angiography，MRA)或CT血管成像(CT angiography，CTA)，均不伴同側(cè)大腦中動(dòng)脈狹窄或閉塞；(5)病灶在DWI序列上位于大腦中動(dòng)脈(middle cerebral artery，MCA)豆紋動(dòng)脈供血區(qū)，表現(xiàn)為孤立性高信號(hào)，ADC序列上為低信號(hào)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有潛在或確定的心源性栓塞來源，如心房顫動(dòng)、近期心肌梗死、擴(kuò)張性心肌病、瓣膜性心臟病、卵圓孔未閉或感染性心內(nèi)膜炎；(2)同側(cè)頸動(dòng)脈狹窄≥50%的患者；(3)未檢測(cè)血清Hcy者；(4)發(fā)病前服用葉酸或維生素B12的患者；(5)合并惡性腫瘤、血液病等可能存在高凝狀態(tài)的系統(tǒng)疾病患者；(6)入院時(shí)無明顯神經(jīng)功能缺損癥狀；(7)未獲知情同意者。本研究中所有患者已簽署知情同意書，并獲得鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)通過。

研究共篩選急性缺血性卒中患者3 247例，最終符合條件的SSSI患者共437例，其中男259例，女178例，年齡(58.55±11.99)歲。274例(62.7%)患者有高血壓史，83例(19%)有糖尿病史，147例(33.6%)患者吸煙，98例(22.4%)患者飲酒，50例(11.4%)有冠心病史，78例(17.8%)有高脂血癥病史，76例(17.4%)患者有既往卒中病史。在195例(44.6%)患者中觀察到中度至重度WMHs。入院時(shí)NIHSS評(píng)分中位數(shù)(四分位間距)為2分(1分，4分)。437例患者中pSSSI患者99例(22.65%)，dSSSI患者338例(77.35%)。

1．2研究方法

1．2．1 基線資料收集：所有患者基線信息均由經(jīng)過統(tǒng)一集中培訓(xùn)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師使用統(tǒng)一的病例報(bào)告表進(jìn)行記錄，并于入院當(dāng)日完善資料收集。于入院次日清晨空腹抽取靜脈血進(jìn)行常規(guī)血液學(xué)指標(biāo)檢測(cè)?；€資料記錄的主要指標(biāo)有：性別、年齡、既往史(卒中史、糖尿病史、冠心病史、高脂血癥史、高血壓史、吸煙、飲酒史)，入院時(shí)的收縮壓和舒張壓，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health stroke scale，NIHSS)評(píng)分。

1．2．2 血液分析：空腹血樣在含有EDTA的真空管中采集，隔夜禁食至少8 h，并在1 h內(nèi)離心，保存在-20 ℃以下，直到分析為止。用熒光極化免疫分析儀測(cè)定同型半胱氨酸水平。

1．2．3 影像學(xué)檢查：所有患者入院72 h內(nèi)行3.0T頭顱磁共振檢查，磁共振相關(guān)參數(shù)如下：層厚為5 mm，層距為1.5 mm，軸位共21層，視野為240 mm，重復(fù)時(shí)間 6 000 ms，回波時(shí)間設(shè)定在最小值，矩陣值為160×160，b值為0和1 000 s/mm2。使用重復(fù)時(shí)間比率為8 400/155 ms，反轉(zhuǎn)時(shí)間為2 100 ms，矩陣為256×256的快速自旋回波序列得到液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)圖像。MRA相關(guān)參數(shù)如下：反轉(zhuǎn)角為20度，矩陣值320×224，視野是220 mm。Willis環(huán)采用三維MRA技術(shù)亮血法中的時(shí)間飛躍法，從各個(gè)方向重組并旋轉(zhuǎn)觀察，以對(duì)血管進(jìn)行綜合，其中回波時(shí)間25 ms和回波時(shí)間2 ms。

1．2．4 病變?cè)u(píng)估：評(píng)估本研究使用既往報(bào)道的標(biāo)準(zhǔn)軸面影像模板[12](圖1)，該模板上的豆紋動(dòng)脈區(qū)包含6個(gè)標(biāo)準(zhǔn)層面，第1層代表基底節(jié)區(qū)最低的部分，也是距離MCA穿支開口最近的層面，第6層為穿支動(dòng)脈最遠(yuǎn)端的部分。DWI序列上累及第1層或第2層定義為pSSSI，累及第3層～第6層中任意一層定義為dSSSI(圖2)。

圖1 MRI 彌散加權(quán)成像上的6層連續(xù)軸位標(biāo)準(zhǔn)層面，病灶累及層面從第1層開始，共累及全6層Figure 1 Six serial axial slices on DWI，ranging from slice 1 at the proximal origin of LSA to slice 6 at the distal part

圖2 A：pSSSI，病灶累及層面數(shù)從第2層至第5層，共累及4層；B：dSSSI，病灶累及層面數(shù)從第4層至第6層，共累及3層Figure 2 A：pSSSI without PAD，lesions was visible on slice 2 to slice 5；the total number of slices involved were four layers．B：dSSSI without PAD，the lesion was visible on the distal slices；the total number of slices involved were three layers

腦白質(zhì)高信號(hào)(white matter hyperintensities，WMHs)依據(jù)T2FLAIR序列應(yīng)用Fazekas評(píng)分法進(jìn)行評(píng)定[13]，將腦室旁和深部白質(zhì)病變分別評(píng)分，并將兩部分的分?jǐn)?shù)相加計(jì)算總分(0～6分)。腦室旁高信號(hào)評(píng)分：0分：無病變；1分：帽狀或鉛筆樣薄層病變；2分：病變呈光滑的暈圈；3分：不規(guī)則的腦室旁高信號(hào)延伸到深部白質(zhì)。深部白質(zhì)高信號(hào)評(píng)分：0分：無病變；1分：點(diǎn)狀病變；2分：病變開始融合；3分：病變大面積融合?？偡帧?分定義為重度WMHs。梗死部位及WMHs的分級(jí)由兩名不知情的臨床醫(yī)生評(píng)定。

2 結(jié)果

單因素分析顯示，相較pSSSI患者，dSSSI患者血清Hcy水平更高，同時(shí)合并中重度WMHs的比例更高，而基線NIHSS評(píng)分、HDL水平及合并冠心病的比例更低(均P<0.05)(表1)。多因素回歸分析顯示，在校正混雜因素后，dSSSI與血清Hcy水平獨(dú)立相關(guān)，與Hcy處于最低四分位區(qū)間的患者相比，第二區(qū)間的患者影像表現(xiàn)為dSSSI的OR值為1.530(0.822，2.848)，第三區(qū)間為2.066(1.077，3.962)，最高四分位數(shù)區(qū)間為2.815(1.406，5.637)(表2)。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)相較pSSSI患者，dSSSI患者血清Hcy水平更高，同時(shí)合并更高比率的重度WMHs，更低的NIHSS評(píng)分、HDL水平及更低比率的冠心病。在調(diào)整混雜因素后，血清Hcy水平仍與dSSSI獨(dú)立相關(guān)。

大量研究顯示Hcy與大血管病變或小血管病變所致的卒中類型都相關(guān)，但與小血管病的征象更加突出。FENG等[11]研究發(fā)現(xiàn)Hcy水平和小血管病的相關(guān)性強(qiáng)于大血管病。HASSAN 等[14]研究發(fā)現(xiàn)高同型半胱氨酸血癥是SVD(包括腦白質(zhì)疏松和孤立性腔隙性腦梗死)的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。GAO等[15]研究發(fā)現(xiàn)Hcy與腦白質(zhì)病變的嚴(yán)重程度有關(guān)，腦白質(zhì)病變?cè)街?，Hcy水平越高。FAN等[16]發(fā)現(xiàn)血清Hcy在急性腔隙性梗死患者中水平更高，可能是急性腔隙性梗死的一個(gè)預(yù)測(cè)指標(biāo)。PIAO等[17]關(guān)于Hcy和腦小血管病(CSVD)關(guān)系的Meta分析顯示，Hcy在CSVD患者中明顯升高，并且可能是CSVD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。CAO等[18]研究進(jìn)一步證實(shí)了高同型半胱氨酸血證是腔隙性腦梗死和重度WMHs的危險(xiǎn)因素，并且WMHs越嚴(yán)重，Hcy水平越高，這與GAO的研究結(jié)果相一致。本研究在SSSI人群中進(jìn)一步證實(shí)了血清Hcy水平與腦小血管病的相關(guān)性。

表1 pSSS和dSSSI患者間臨床資料的比較 [n(%)]

表2 血清Hcy水平與dSSSI患者間多因素Logistic回歸分析

既往研究顯示亞甲基四氫葉酸還原酶(MTFHR)基因(C677T)會(huì)影響Hcy水平，該基因在缺血性腦白質(zhì)疏松患者中明顯過度表達(dá)，而在孤立性腔隙性腦梗死患者中則不明顯[14]。本研究中dSSSI患者血清Hcy水平的升高不受腦白質(zhì)高信號(hào)的影響。另有研究發(fā)現(xiàn)在腔隙性腦梗死患者中，Hcy水平較高的患者其炎癥因子(如hs-CRP)水平也普遍較高，進(jìn)而引發(fā)血管平滑肌細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。同型半胱氨酸對(duì)腦小血管的作用途徑可能還包括[19-21]：(1)氧化應(yīng)激的增加，使內(nèi)皮屏障受損，血管壁的通透性增加；(2)誘導(dǎo)膠原合成、促進(jìn)彈力纖維降解及血管平滑肌異常增殖，導(dǎo)致血管壁結(jié)構(gòu)硬化；(3)抑制內(nèi)皮細(xì)胞H2S的合成、降低NO生物利用度，上調(diào)內(nèi)皮素表達(dá)及受體水平，導(dǎo)致血管舒縮功能障礙。

本研究的結(jié)果可能為臨床工作帶來一些啟示。dSSSI與血清Hcy的密切相關(guān)性提示對(duì)于dSSSI患者，可能需要更多關(guān)注其血清Hcy水平以及是否應(yīng)該給予積極的降Hcy治療，盡管降Hcy治療在腦血管病的二級(jí)預(yù)防中尚未獲得確鑿的證據(jù)。美國(guó)心臟協(xié)會(huì)指南同樣認(rèn)為，Hcy是卒中的危險(xiǎn)因素之一，通過降低Hcy以預(yù)防卒中有效性尚未得到很好的證實(shí)[22]。但在經(jīng)典的VITATOPS研究的亞組分析結(jié)果也顯示降Hcy治療只對(duì)小動(dòng)脈閉塞型卒中顯示了有效性[23]，而從本研究結(jié)果分析，這些有效性是否來自于更單純的dSSSI型患者尚不得而知，未來需要大樣本的臨床研究去進(jìn)一步證實(shí)。

研究仍具有一定的局限性：(1)發(fā)病機(jī)制的結(jié)論是通過血清Hcy水平的間接證明，無尸檢證明；(2)本研究是小樣本、單中心研究，今后需進(jìn)行多中心的擴(kuò)大樣本量的研究；(3)未能實(shí)現(xiàn)對(duì)影響Hcy水平的其他因素，如葉酸、維生素B12水平的控制。但排除了在發(fā)病前服用葉酸或維生素B12的患者。