蘇智霞 杜淑芳 王海云

安陽市第二人民醫(yī)院，河南 安陽 455000

惡性腦膠質(zhì)瘤屬原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，是最常見的顱內(nèi)腫瘤，占顱腦腫瘤40%～50%，具難根治、易復(fù)發(fā)、病情進(jìn)展快、預(yù)后差等特點，開顱切除術(shù)是目前綜合治療惡性腦膠質(zhì)瘤最有效的方法[1-5]。因手術(shù)創(chuàng)面大、位置深，術(shù)中需對患者行全身麻醉，以保障患者在無痛、安全中接受治療，術(shù)后恢復(fù)盡可能快且好。安全有效的麻醉技術(shù)與麻醉藥物相配合被證明可緩解患者應(yīng)激反應(yīng)，降低術(shù)中或術(shù)后并發(fā)癥、死亡發(fā)生風(fēng)險[6]。靜脈麻醉與吸入麻醉相比，具有鎮(zhèn)痛完全、用藥方便、藥效發(fā)揮迅速且完全、患者術(shù)后蘇醒快、遺忘性好等優(yōu)點[7-8]，但早期因可控性較差、麻醉藥物蓄積難以迅速消除、麻醉深度難以判斷等應(yīng)用受到局限。隨靶控輸注技術(shù)發(fā)展成熟并配合使用超短效麻醉藥物，靜脈麻醉可迅速到達(dá)并穩(wěn)定維持麻醉深度、血流動力學(xué)平衡[9-10]，且由電腦泵控制使用方便、血漿或效應(yīng)使?jié)舛染S持準(zhǔn)確，可有效減輕過高/過低的血漿藥物濃度引起的不良反應(yīng)，目前已可媲美吸入麻醉并成為主要麻醉方式之一。丙泊酚為烷基酸類短效靜脈麻醉藥，起效快、清除快，患者術(shù)后蘇醒迅速且功能恢復(fù)完善，可有效緩解腦腫瘤患者術(shù)后炎癥反應(yīng)，保護(hù)腦組織，被廣泛認(rèn)可與應(yīng)用[11-12]。但其鎮(zhèn)痛效應(yīng)較弱，故臨床使用時需聯(lián)合其他強(qiáng)效麻醉鎮(zhèn)痛藥物以增強(qiáng)麻醉、鎮(zhèn)痛效果。舒芬太尼為苯哌啶衍生物，主要作用于阿片受體，較芬太尼更易透過血腦屏障，起效快、鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)、持續(xù)時間長，麻醉和換氣抑制恢復(fù)更快[13]；在腦功能區(qū)手術(shù)中與瑞芬太尼比較，舒芬太尼又具喚醒時間短、對心率及動脈壓影響小等優(yōu)勢，常用作麻醉性鎮(zhèn)痛藥[14]。目前，舒芬太尼在使用上更多采用恒速輸注，劑量范圍大，因其半衰期相對較短，適用于靶控輸注，但現(xiàn)對其復(fù)合靶控輸注研究報道較為少見，其用作麻醉維持時使用靶濃度范圍在0.2～0.6 ng/mL，仍無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，不同劑量應(yīng)用對患者鎮(zhèn)痛效果及腦損傷影響差別較大。本研究旨在探究不同劑量舒芬太尼復(fù)合丙泊酚靶控輸注麻醉對腦膠質(zhì)瘤切除術(shù)患者鎮(zhèn)痛及神經(jīng)損傷的影響。

1 資料與方法

1．1一般資料選取2017-01—2019-06安陽市第二人民醫(yī)院收治的腦膠質(zhì)瘤患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床表征、影像學(xué)檢查結(jié)果符合腦膠質(zhì)瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(ASA)分級為Ⅰ～Ⅱ級；(3)年齡35～60歲；(4)符合相關(guān)手術(shù)指征，且擬行開顱切除術(shù)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)伴嚴(yán)重精神疾病或智力障礙者；(2)伴嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)或代謝性疾??；(3)術(shù)前1個月內(nèi)接受過其他大型手術(shù)治療者；(4)酗酒者；(5)術(shù)前1個月內(nèi)連續(xù)服用鎮(zhèn)靜藥物者；(6)對本研究藥物過敏或存在藥物配伍禁忌者；(7)術(shù)前2周使用過單胺氧化酶抑制劑者。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過，所有入組患者均知情并自愿參與本項研究，且簽署同意書。共入組75例患者，以隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為A組37例，B組38例。2組一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組一般資料比較

1．2麻醉方法入手術(shù)室后常規(guī)吸氧，建立外周靜脈通路，行血壓、心率、心電圖(electro cardio gram，ECG)、脈搏血氧飽和度(pulse oxygen saturation，SpO2)及腦電雙頻指數(shù)(bispect ral index，BIS)等常規(guī)監(jiān)測，并于橈動脈穿刺置管行動脈血壓連續(xù)監(jiān)測。麻醉誘導(dǎo)：予以丙泊酚(國藥準(zhǔn)字H20143252，四川國瑞藥業(yè)有限責(zé)任公司)2 μg作為起始靶濃度，之后每分鐘按0.3 μg/mL提高濃度，直至患者意識消失(呼之不應(yīng)且睫毛反射消失)，并將此時的靶濃度作為麻醉維持時的藥物濃度；再予以羅庫溴銨(國藥準(zhǔn)字H20123188，浙江仙琚制藥股份有限公司)0.9 mg/kg及舒芬太尼(國藥準(zhǔn)字H20054171，宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司)0.5 μg/kg靜脈注射，雙腔氣管導(dǎo)管插管，纖支鏡確認(rèn)導(dǎo)管位置后，連接麻醉機(jī)進(jìn)行機(jī)械通氣，潮氣量(tidal volume，Vt)為6～8 mL/kg，呼吸比(I∶E)為1∶2，氧流量為2 L/min，維持呼氣末二氧化碳分壓(PETCO2)為35～40 mmHg；麻醉維持：靶向輸注丙泊酚及舒芬太尼(A組靶濃度為0.1 ng/mL，B組靶濃度為0.25 ng/mL)，使BIS值穩(wěn)定在40～60，血壓、心率波動幅度控制在基礎(chǔ)水平的20%以內(nèi)，可間斷予羅庫溴銨0.3 mg/kg追加以維持肌松。

術(shù)畢觀察患者意識、呼吸等情況，滿足拔管條件時予以氣管導(dǎo)管拔除，將患者送入麻醉后恢復(fù)室(post anesthesia care unit，PACU)。2組術(shù)畢均接以自控靜脈鎮(zhèn)痛泵，藥物配方及參數(shù)：舒芬太尼2 μg/kg+生理鹽水稀釋到100 mL，以2 mL/h作為背景劑量，病人自控鎮(zhèn)痛(patient controlled analgesia，PCA)劑量為0.5 mL，鎖定15 min，持續(xù)到術(shù)后48 h，控制疼痛視覺模擬(visual analogue scal，VAS)評分≤3分。如VAS評分超過3分，則予以曲馬多100 mg肌注進(jìn)行鎮(zhèn)痛補(bǔ)救。如患者出現(xiàn)惡心嘔吐癥狀，則予以甲氧氯普胺100 mg靜脈注射。

1．3觀察指標(biāo)(1)圍術(shù)期麻醉藥物用量及術(shù)后補(bǔ)救鎮(zhèn)痛率。(2)蘇醒時間及拔管時間：以停止泵入麻醉藥物到叫患者可聽見并配合睜眼、伸出舌頭的時間間隔為蘇醒時間；以停止泵入麻醉藥物到拔掉氣管導(dǎo)管的時間間隔為拔管時間。(3)神經(jīng)損傷指標(biāo)：檢測2組不同時間點[麻醉誘導(dǎo)前(T0)、手術(shù)結(jié)束時刻(T1)、術(shù)后1 h(T2)、術(shù)后12 h(T3)、術(shù)后24 h(T4)]血清S-100β蛋白(S100β)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)水平評估神經(jīng)損傷程度，采用免疫酶聯(lián)吸附法(ELISA)進(jìn)行檢測，每時間點采集外周靜脈血樣5 mL，離心分離血清于-20 ℃保存待測，檢測嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作，試劑盒均購自上海酶聯(lián)科技生物有限公司。(4)不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2．1圍術(shù)期麻醉藥物用量及術(shù)后補(bǔ)救鎮(zhèn)痛率2組圍術(shù)期丙泊酚及舒芬太尼用量比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；B組術(shù)后補(bǔ)救鎮(zhèn)痛率明顯低于A組(P<0.05)。見表2。

2．2蘇醒時間及拔管時間2組術(shù)后蘇醒時間及拔管時間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

2．3神經(jīng)損傷指標(biāo)T0時刻，2組血清S100β、NSE水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。對2組不同時間點血清S100β、NSE水平進(jìn)行重復(fù)測量方差分析，2組T1、T2時刻血清S100β、NSE水平均明顯上調(diào)(P<0.05)，T3、T4時刻血清S100β、NSE水平顯著下降(P<0.05)，且B組T1-T4時刻S100β、NSE水平均較A組更低(P<0.05)。見表4、表5。

表2 2組圍術(shù)期麻醉藥物用量及術(shù)后補(bǔ)救鎮(zhèn)痛率比較

表3 2組蘇醒時間及拔管時間比較

表4 2組不同時間點S100β水平比較

表5 2組不同時間點NSE水平比較

2．4不良反應(yīng)2組術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表6。

表6 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 [n(%)]

3 討論

腦膠質(zhì)瘤呈侵襲性生長，不同類型、不同部位腫瘤體征、癥狀不盡相同，且術(shù)后復(fù)發(fā)快、預(yù)后差，為神經(jīng)外科治療中難治性腫瘤之一[15]。開顱切除術(shù)可明確腫瘤性質(zhì)、縮小腫瘤體積、緩解高顱壓癥狀、恢復(fù)腦脊液循環(huán)通暢，延長患者生命并為后期綜合治療創(chuàng)造機(jī)會，緩解腦膠質(zhì)瘤臨床癥狀最為直接有效[16-17]。腦部因中樞神經(jīng)密集，神經(jīng)功能是否完好對患者預(yù)后意義重大，因而顱腦手術(shù)對術(shù)中麻醉提出了更高要求[18]：術(shù)中麻醉維持鎮(zhèn)靜及鎮(zhèn)痛效果好，對顱內(nèi)壓和代謝無增高作用，患者無術(shù)中知曉，停藥后可迅速恢復(fù)意識，無嚴(yán)重神經(jīng)/心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)。臨床上腦膠質(zhì)瘤切除術(shù)常采用靜脈復(fù)合麻醉，全憑靜脈麻醉可發(fā)揮各麻醉藥物特點，起效快、鎮(zhèn)痛完全、無污染、對呼吸道無刺激、生理擾亂輕、不良反應(yīng)少、蘇醒快、用藥方便[19]，而隨靶控輸注技術(shù)的加入可增強(qiáng)其可控性，保證可迅速到達(dá)并維持麻醉深度，減輕患者圍術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)，可降低術(shù)中并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險[20-22]。舒芬太尼為高選擇性-阿片受體激動劑，注射給藥起效快、停藥后恢復(fù)迅速、無蓄積，親脂性高，易通過血腦屏障，可迅速在腦內(nèi)達(dá)到有效濃度，鎮(zhèn)痛作用較芬太尼強(qiáng)5～10倍，治療指數(shù)則高近100倍，術(shù)中常用作強(qiáng)效麻醉鎮(zhèn)痛藥。大量研究表明，在各類手術(shù)中舒芬太尼配合超短效靜脈麻醉藥物丙泊酚，可穩(wěn)定患者血流動力學(xué)。本研究發(fā)現(xiàn)，2組圍術(shù)期丙泊酚及舒芬太尼用量比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但B組術(shù)后補(bǔ)救鎮(zhèn)痛率卻更低，且2組蘇醒時間和拔管時間及不良反應(yīng)發(fā)生率比較均無明顯差異，可能因本研究將BIS值維持在40～60，可有效避免患者出現(xiàn)術(shù)中知曉[23]，但可能腦部神經(jīng)因手術(shù)損傷痛閾值降低[24-25]，小劑量舒芬太尼與丙泊酚協(xié)同作用較小，需追加劑量以滿足圍術(shù)期鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛需求，而大劑量則可直接保持麻醉鎮(zhèn)痛深度，因舒芬太尼代謝物去甲舒芬太尼仍具藥理活性，在術(shù)后停止，患者體內(nèi)需要濃度仍可達(dá)鎮(zhèn)痛作用，滿足術(shù)后鎮(zhèn)痛需求。故本研究表明較高靶濃度舒芬太尼聯(lián)合丙泊酚鎮(zhèn)痛效果更好，并不會延長術(shù)后蘇醒時間和拔管時間，不增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險，安全性好。

切除術(shù)不可避免對腦組織造成損傷，而手術(shù)刺激和癌痛刺激產(chǎn)生的應(yīng)激反應(yīng)、炎癥反應(yīng)均可對神經(jīng)細(xì)胞造成影響。當(dāng)腦外傷發(fā)生時，膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元被破壞，S100β及NSE將被大量合成與釋放，通過受損的血腦屏障進(jìn)入體循環(huán)[26-27]。S100β是神經(jīng)系統(tǒng)特異性蛋白，可作中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損的早期標(biāo)志物，當(dāng)S100β含量達(dá)高濃度時具神經(jīng)毒性，會損傷神經(jīng)元細(xì)胞甚至誘導(dǎo)凋亡，濃度越高損傷越大[28]。NSE存在于神經(jīng)元中，在神經(jīng)細(xì)胞受損時進(jìn)入腦脊液和體循環(huán)，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的特異性生化指標(biāo)，其血清含量與神經(jīng)元損傷程度呈正相關(guān)[29]。因此，檢測S100β、NSE水平對于評估患者神經(jīng)功能損傷程度有重要意義[30]。本研究發(fā)現(xiàn)，B組在T1-T4時刻S100β、NSE水平均較A組更低，這可能與丙泊酚聯(lián)用舒芬太尼可抑制炎癥反應(yīng)、產(chǎn)生腦保護(hù)效應(yīng)有關(guān)，而較大靶濃度舒芬太尼則產(chǎn)生的作用更強(qiáng)，提示較高靶濃度舒芬太尼聯(lián)合丙泊酚可降低血清S100β、NSE濃度，對神經(jīng)細(xì)胞損傷程度更小，與研究發(fā)現(xiàn)舒芬太尼可減輕患者術(shù)后腦損傷結(jié)果一致[31]。

0.25 ng/mL靶濃度舒芬太尼聯(lián)合丙泊酚靶控輸注全憑靜脈麻醉在腦膠質(zhì)瘤切除術(shù)中更為合適，鎮(zhèn)痛效果更好，可有效下調(diào)血清S100β、NSE水平，保護(hù)神經(jīng)元，且并不增加術(shù)后蘇醒、拔管時間和不良反應(yīng)發(fā)生率，安全性良好。