梁珊珊，陳 旺，唐 崑

(1.廣州市紅十字會(huì)醫(yī)院藥學(xué)部，廣東 廣州 510220； 2.中日友好醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100029)

超藥品說明書用藥指藥品使用的適應(yīng)證、適用人群、給藥劑量及方法不在國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的藥品說明書范圍內(nèi)的用法。臨床藥物治療中，超藥品說明書用藥現(xiàn)象較為普遍[1-2]。氨氯地平為二氫吡啶類鈣通道阻滯劑(calcium channel blockers，CCB)，能夠抑制鈣離子跨膜進(jìn)入血管平滑肌和心肌。該藥降壓療效強(qiáng)，半衰期長(zhǎng)，為臨床最常使用的抗高血壓藥之一[3]。苯磺酸氨氯地平片藥品說明書中規(guī)定的最大日劑量為10 mg，但臨床藥師在工作中發(fā)現(xiàn)有使用日劑量>10 mg的醫(yī)囑。為深入了解超藥品說明書劑量用藥的情況，本研究對(duì)某三級(jí)甲等醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱“該院”)使用苯磺酸氨氯地平片的住院患者資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以期為超藥品說明書劑量使用該藥提供合理依據(jù)，促進(jìn)臨床合理用藥。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

利用醫(yī)院信息系統(tǒng)，導(dǎo)出2017—2019年該院接受苯磺酸氨氯地平片治療的全部住院患者資料，共納入6 908例患者。

1.2 方法

統(tǒng)計(jì)患者基本情況及使用苯磺酸氨氯地平片的日劑量，進(jìn)一步分析苯磺酸氨氯地平片超藥品說明書劑量使用的情況。

1.3 超藥品說明書劑量用藥判定標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的、具有法律效應(yīng)的苯磺酸氨氯地平片藥品說明書，通?？诜鹗紕┝繛? mg，1日1次，最大日劑量≤10 mg；日劑量>10 mg則為超藥品說明書劑量用藥。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Excel軟件統(tǒng)計(jì)各科室用藥情況，分析各科室苯磺酸氨氯地平片超劑量用藥發(fā)生率，超藥品說明書用藥的患者類型及用藥安全性、有效性。

2 結(jié)果

2.1 苯磺酸氨氯地平片超藥品說明書劑量用藥情況

2.1.1 苯磺酸氨氯地平片超藥品說明書劑量用藥發(fā)生率：該院6 908例使用苯磺酸氨氯地平片的住院患者中，來(lái)自腎內(nèi)科的患者450例；超藥品說明書劑量用藥的患者共105例，均來(lái)自腎內(nèi)科，且均在聯(lián)合應(yīng)用多種抗高血壓藥的基礎(chǔ)上超劑量使用苯磺酸氨氯地平片。苯磺酸氨氯地平片超藥品說明書劑量用藥在全院的發(fā)生率為1.5%，在腎內(nèi)科的發(fā)生率為23.3%。

2.1.2 苯磺酸氨氯地平片超藥品說明書劑量用藥的患者類型：105例超藥品說明書劑量使用苯磺酸氨氯地平片的患者均為慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)患者，其中糖尿病腎病37例(占35.2%)，高血壓腎病8例(占7.6%)；CKD 5期的患者84例(占80.0%)，其中已行腎臟替代治療的患者有78例(占74.3%)，77例為維持性血液透析，1例為維持性腹膜透析。

2.1.3 苯磺酸氨氯地平片超藥品說明書劑量用藥的日劑量分布：苯磺酸氨氯地平片超藥品說明書劑量用藥的日劑量分布見表1。

表1 苯磺酸氨氯地平片超藥品說明書劑量用藥的日劑量分布Tab 1 Distribution of daily dose of overdose of Amlodipine besylate tablets

2.2 苯磺酸氨氯地平片超藥品說明書劑量用藥的安全、有效性分析

2.2.1 苯磺酸氨氯地平片超藥品說明書劑量用藥的安全性分析：105例超藥品說明書劑量使用苯磺酸氨氯地平片的患者中，發(fā)生不良反應(yīng)4例，不良反應(yīng)發(fā)生率為3.8%，程度均較輕，均未引起嚴(yán)重的不良后果，見表2。

2.2.2 苯磺酸氨氯地平片超藥品說明書劑量用藥的有效性分析：105例超藥品說明書劑量使用苯磺酸氨氯地平片的患者中，有26例無(wú)法查閱超劑量用藥前或用藥1周后的血壓情況，遂在有效性分析中剔除。1例患者超劑量用藥后血壓較用藥前升高約15/20 mm Hg，2例患者超劑量用藥后血壓無(wú)明顯變化。選取使用病例數(shù)較多的日劑量，對(duì)增加劑量前后患者血壓變化情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果見表3。

表2 苯磺酸氨氯地平片超藥品說明書劑量用藥的不良反應(yīng)發(fā)生情況Tab 2 Incidences of adverse drug reactions of overdose of Amlodipine besylate tablets

表3 苯磺酸氨氯地平片超藥品說明書劑量用藥的降壓效果Tab 3 Antihypertensive effects of overdose of Amlodipine besylate tablets

3 討論

高血壓是我國(guó)患病率、致殘率較高及疾病負(fù)擔(dān)較重的慢性疾病，目前我國(guó)的高血壓控制率并不理想。血壓控制不佳可致心、腦及腎等重要器官損害，增加臨床心血管事件的發(fā)生概率。因此，積極有效地使血壓達(dá)標(biāo)，是高血壓治療的重要環(huán)節(jié)[4]。有效控制血壓的措施主要包括糾正不良生活方式及合理使用抗高血壓藥。

抗高血壓藥應(yīng)用的4項(xiàng)原則為：(1)小劑量原則，一般人群采用常規(guī)劑量，老年人宜從小劑量起始；(2)優(yōu)先原則，優(yōu)先選用長(zhǎng)效制劑和復(fù)方制劑；(3)聯(lián)合原則，聯(lián)合用藥；(4)個(gè)體化原則，根據(jù)不同合并癥、患者對(duì)藥物不同的耐受性給予個(gè)體化用藥[5]。

對(duì)于難治性高血壓，部分患者多藥聯(lián)合治療后血壓仍不能達(dá)標(biāo)。近年來(lái)，臨床上嘗試在多藥聯(lián)合治療的基礎(chǔ)上增加某些藥物的劑量，以期增強(qiáng)降壓療效。CCB類藥物為臨床常用的抗高血壓藥之一。氨氯地平為第3代CCB，具有起效平緩、作用平穩(wěn)、持續(xù)時(shí)間久及谷峰比高的特點(diǎn)。該院苯磺酸氨氯地平片超藥品說明書劑量用藥均發(fā)生在腎內(nèi)科，主要原因?yàn)槟I臟病患者高血壓的發(fā)病率明顯高于普通人群，且其高血壓更難控制。各種腎臟病導(dǎo)致的高血壓稱為腎性高血壓，分為腎實(shí)質(zhì)性高血壓和腎血管性高血壓。導(dǎo)致腎性高血壓的機(jī)制復(fù)雜，患者自身調(diào)節(jié)受損、水鈉潴留、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活、交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮以及血管活性物質(zhì)功能異常等因素均參與了腎性高血壓的發(fā)生和發(fā)展[6]。腎性高血壓的患病率、嚴(yán)重程度與CKD的病因及分期有關(guān)。據(jù)調(diào)查，我國(guó)非透析CKD患者的高血壓患病率為44%～86%，而CKD 5期患者的患病率高達(dá)91%及以上；CKD患者高血壓知曉率、治療率分別為85.8%、81.0%，但控制率僅為33.1%[7]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在多藥聯(lián)合且足量使用仍不能使血壓達(dá)標(biāo)(130/80 mm Hg)而超藥品說明書劑量使用苯磺酸氨氯地平片的105例CKD患者中，80%為CKD 5期患者，74.3%的患者已行腎臟替代治療；35.2%的患者CKD病因?yàn)樘悄虿∧I病，7.6%的患者CKD病因?yàn)楦哐獕耗I病，其余為慢性腎小球腎炎或病因未明等。

在臨床藥物治療過程中，超藥品說明書用藥現(xiàn)象普遍存在，批準(zhǔn)上市的藥物中，有20%以上存在超藥品說明書用藥的情況[8-10]。但由于超藥品說明書用藥是一種待證實(shí)的用途，存在一定的潛在風(fēng)險(xiǎn)，可能會(huì)給處方醫(yī)師和患者帶來(lái)一定的醫(yī)療和法律風(fēng)險(xiǎn)，因此，只有在循證依據(jù)充分或不得不用的情況下，方可謹(jǐn)慎使用[11]。按照相關(guān)規(guī)定，該院腎內(nèi)科對(duì)苯磺酸氨氯地平片超藥品說明書劑量用藥申請(qǐng)備案。臨床藥師對(duì)所提交資料進(jìn)行初步評(píng)價(jià)，根據(jù)循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)證據(jù)分級(jí)[12]，該用法的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)級(jí)別較低，但考慮難治性高血壓確為臨床治療中的難題，且申請(qǐng)科室提供了12例患者超劑量用藥前后血壓變化情況及不良反應(yīng)觀察情況，遂將該申請(qǐng)?zhí)峤会t(yī)院藥事管理與藥物治療委員會(huì)討論，經(jīng)討論通過且患者知情同意后使用。但是，由于臨床提供的觀察病例數(shù)少，超藥品說明書用藥導(dǎo)致的藥品不良反應(yīng)較為常見，且該超藥品說明書用藥的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)級(jí)別較低，安全性和治療效果尚未明確[13-16]。因此，臨床藥師對(duì)近3年超藥品說明書劑量使用苯磺酸氨氯地平片的病例進(jìn)行回顧性統(tǒng)計(jì)分析，以總結(jié)發(fā)現(xiàn)其安全問題并評(píng)估其有效性。

氨氯地平過量可表現(xiàn)為顯著而持久的周圍血管擴(kuò)張，導(dǎo)致嚴(yán)重低血壓、心動(dòng)過速及致命性休克，亦可出現(xiàn)心動(dòng)過緩、房室傳導(dǎo)阻滯及心臟停搏等[17]。文獻(xiàn)報(bào)道，氨氯地平服藥量為10～45 mg時(shí)，發(fā)生的主要不良反應(yīng)為心動(dòng)過速及低血壓；服藥量為90～600 mg時(shí)，可出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)如急性腎損傷、呼吸窘迫、心力衰竭、肺水腫、頑固性低血壓及精神障礙；口服氨氯地平800 mg后，可出現(xiàn)精神障礙，甚至企圖自殺等[18-20]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，105例使用苯磺酸氨氯地平片日劑量12.5～30 mg維持性給藥的患者中，有4例發(fā)生不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率較低，所發(fā)生的不良反應(yīng)包括血壓降幅過大、心率增快，其程度較輕，提示安全性較好。

目前暫未查閱到國(guó)內(nèi)外有關(guān)于超藥品說明書劑量使用苯磺酸氨氯地平片的降壓療效分析的文獻(xiàn)。76例用于評(píng)價(jià)有效性的病例中，大部分患者血壓控制有明顯改善，超劑量用藥對(duì)收縮壓及舒張壓均有明顯改善。但由于住院患者基礎(chǔ)疾病多，病情復(fù)雜，聯(lián)合用藥多，個(gè)體差異大，回顧性分析有效性存在局限性，上述結(jié)果僅供參考，需進(jìn)一步研究。

綜上所述，該院苯磺酸氨氯地平片超藥品說明書劑量用藥的患者均為CKD合并難治性高血壓患者，苯磺酸氨氯地平片日劑量在12.5～30 mg范圍內(nèi)，安全性較好，可降低大多數(shù)患者的收縮壓及舒張壓。但本研究樣本量較小，且為回顧性分析，結(jié)果有一定局限性，且超藥品說明書用藥存在患者的安全隱患與醫(yī)方的法律責(zé)任風(fēng)險(xiǎn)，臨床醫(yī)師應(yīng)謹(jǐn)慎用藥，嚴(yán)格把握超藥品說明書劑量用藥的指征，僅在多藥聯(lián)合治療患者使用所能選用的抗高血壓藥且足量用藥后血壓仍不能達(dá)標(biāo)時(shí)，方可謹(jǐn)慎增加劑量。用藥前須告知患者超說明書用藥的獲益和風(fēng)險(xiǎn)，用藥后須嚴(yán)密監(jiān)護(hù)安全性及有效性。