高榕蔭，劉斐燁，徐 巍

(1.常州市第一人民醫(yī)院/蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院藥事科，江蘇 常州 213003； 2.山東省千佛山醫(yī)院藥學(xué)部，山東 濟(jì)南 250014； 3.山東大學(xué)藥學(xué)院，山東 濟(jì)南 250012)

非甾體抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drug，NSAID)是一類結(jié)構(gòu)各異，通過抑制環(huán)氧合酶的活性而具有強(qiáng)大的解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎作用的藥物。雖然NSAID在世界衛(wèi)生組織“三階梯鎮(zhèn)痛指南”中具有重要地位，但對(duì)于慢性癌性疼痛患者的后續(xù)臨床研究匱乏，近年來的系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果提示，NSAID在癌性疼痛中的鎮(zhèn)痛效果缺乏高質(zhì)量的研究證據(jù)[1-2]。惡性腫瘤患者是一個(gè)特殊的群體，周期性的化療等因素導(dǎo)致了更高的不良反應(yīng)發(fā)生率，且NSAID大多屬于非處方藥，患者購買使用便利，因此，加強(qiáng)臨床用藥監(jiān)護(hù)顯得尤為重要。本研究針對(duì)山東省千佛山醫(yī)院(以下簡稱“該院”)腫瘤內(nèi)科住院患者NSAID的使用情況進(jìn)行回顧性統(tǒng)計(jì)分析，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

通過數(shù)字化病案系統(tǒng)，調(diào)取2019年該院使用NSAID的腫瘤內(nèi)科正常出院患者病歷，收集整理患者的基本資料，包括年齡、性別和入院診斷等。

1.2 方法

根據(jù)2009美國胃腸病學(xué)院《NSAID相關(guān)性消化道并發(fā)癥的預(yù)防指南》[3]、《抗血小板藥物消化道損傷的預(yù)防和治療中國專家共識(shí)(2012更新版)》[4]和《抗栓治療消化道損傷防治中國專家建議(2016·北京)》[5]等指南文獻(xiàn)，整理NSAID相關(guān)的胃腸道和心血管不良反應(yīng)危險(xiǎn)因素[6-7]，見表1—2。將患者按照低、中和高風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行分層，記錄患者住院期間使用的NSAID種類、用法及用量、療程和不良反應(yīng)；參照世界衛(wèi)生組織推薦的限定日劑量(defined daily dose，DDD)，計(jì)算NSAID的藥物利用指數(shù)(drug utilization index，DUI)，分析評(píng)價(jià)患者使用NSAID的合理性和安全性。DUI=DDDs/實(shí)際用藥時(shí)間(d)；其中，DDDs=某藥的總用量(g或mg)/該藥的DDD。

表1 NSAID相關(guān)胃腸道危險(xiǎn)因素分層Tab 1 Layering of NSAID-related gastrointestinal risk factors

表2 NSAID相關(guān)心血管危險(xiǎn)因素分層Tab 2 Layering of NSAID-related cardiovascular risk factors

2 結(jié)果

2.1 患者的基本情況

共納入205例使用NSAID的腫瘤內(nèi)科住院患者，其平均年齡為(62.89±12.82)；84.39%(173/205)的患者存在1個(gè)以上胃腸道風(fēng)險(xiǎn)因素，其中57.07%(117/205)的患者被定義為胃腸道中風(fēng)險(xiǎn)，27.32%(56/205)的患者被定義為胃腸道高風(fēng)險(xiǎn)；55.12%(113/205)的患者屬于心血管低危人群，44.88%(92/205)的患者屬于心血管高危人群。胃腸道和心血管危險(xiǎn)因素分層結(jié)果顯示，隨著胃腸道風(fēng)險(xiǎn)的增高，心血管高危人群的比例也隨之升高，表明胃腸道風(fēng)險(xiǎn)與心血管風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，見圖1。胃腸道危險(xiǎn)因素統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，高劑量NSAID(43.50%)、年齡(41.24%)和聯(lián)合應(yīng)用糖皮質(zhì)激素(36.72%)是最主要的胃腸道危險(xiǎn)因素，見圖2。

圖1 205例腫瘤內(nèi)科住院患者的胃腸道和心血管 危險(xiǎn)因素分層Fig 1 Layering of NSAID-related gastrointestinal and vascular risk factors in 205 inpatients in department of medical oncology

圖2 205例腫瘤內(nèi)科住院患者的胃腸道危險(xiǎn)因素統(tǒng)計(jì)Fig 2 Gastrointestinal risk factors in 205 inpatients in department of medical oncology

2.2 NSAID的使用情況

NSAID處方中的適應(yīng)證均為治療輕中度癌性疼痛(疼痛的視覺模擬評(píng)分為2～4分)。使用頻率最高的3種NSAID分別為雙氯芬酸鈉(使用頻率為80.59%)、塞來昔布(使用頻率為6.75%)和氟比洛芬酯(使用頻率為6.33%)；其中，雙氯芬酸鈉的DUI為1.57，表明其臨床使用日劑量高于限定日劑量，使用存在不合理，見表3。205例患者使用NSADI存在的主要問題包括：(1)未按照胃腸道風(fēng)險(xiǎn)管理使用NSAID(占35.61%，73/205)；(2)未按照心血管風(fēng)險(xiǎn)管理使用NSAID(占40.49%，83/205)；(3)用法、用量不適宜(占4.39%，9/205)；(4)療程不適宜(占7.80%，16/205)。

2.3 NSAID的胃腸道和心血管風(fēng)險(xiǎn)管理情況

根據(jù)胃腸道和心血管風(fēng)險(xiǎn)分層統(tǒng)計(jì)各類NSAID的使用情況，結(jié)果見表4。205例患者中，74.58%(153/205)的患者均使用了質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor，PPI)，這可能是因?yàn)槟[瘤內(nèi)科患者進(jìn)行周期化療，因此多常規(guī)應(yīng)用PPI治療。(1)心血管低危風(fēng)險(xiǎn)患者中：胃腸道低危風(fēng)險(xiǎn)患者多單用非選擇性NSAID(non-selective NSAID，Ns-NSAID)或聯(lián)合應(yīng)用PPI，用藥基本合理；胃腸道中危風(fēng)險(xiǎn)患者中，85.51%(59/69)的患者選用Ns-NSAID+PPI/H2受體拮抗劑，8.70%(6/69)的患者單用Ns-NSAID；5.80%(4/69)的患者使用選擇性環(huán)氧酶2(COX-2)抑制劑；根據(jù)指南推薦，胃腸道高危風(fēng)險(xiǎn)患者應(yīng)選擇選擇性COX-2抑制劑+PPI，但本研究中無1例用藥合理。(2)心血管高危風(fēng)險(xiǎn)患者：指南建議，可選擇心血管風(fēng)險(xiǎn)較小的萘普生[3]。但本研究中，無1例患者使用該藥。(3)16.59%(34/205)的患者被定義為胃腸道高危風(fēng)險(xiǎn)和心血管高危風(fēng)險(xiǎn)人群，應(yīng)盡量避免使用NSAID，但上述患者均未避免NSAID。

表3 205例腫瘤內(nèi)科住院患者NSAID的使用情況Tab 3 Application of NSAID in 205 inpatients in department of medical oncology

表4 根據(jù)胃腸道和心血管風(fēng)險(xiǎn)分層統(tǒng)計(jì)各類NSAID的 使用情況(例)Tab 4 Application of various NSAID according to the layering of gastrointestinal and vascular risk factors(cases)

2.4 NSAID的用法、用量

NSAID具有天花板效應(yīng)，不宜超過最大推薦日劑量使用。高劑量NSAID的使用本身也是胃腸道出血的危險(xiǎn)因素。本調(diào)查中，42.44%(87/205)的患者使用了最大推薦日劑量。另外，雙氯芬酸鈉緩釋片和布洛芬緩釋膠囊均為緩釋制劑，藥物在體內(nèi)可逐漸釋放，服用1次可持續(xù)12 h鎮(zhèn)痛，因此，推薦常規(guī)用法為每12 h給藥1次。本調(diào)查中，共有9例患者為1日2次給藥。

2.5 NSAID的使用療程

使用NSAID治療中的任何時(shí)候都可能出現(xiàn)胃腸道出血、穿孔等不良反應(yīng)，其風(fēng)險(xiǎn)可能是致命的。尤其在高劑量長期用藥的情況下，還可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重心血管血栓事件風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，應(yīng)根據(jù)需要，在最短治療時(shí)間內(nèi)使用最低有效劑量的NSAID，將不良反應(yīng)發(fā)生率降至最低。本調(diào)查中，NSAID平均使用時(shí)間為(6.78±5.30) d，其中有16例患者使用療程>15 d，療程最長為35 d。此外，NSAID多為非處方藥，患者購買便利。臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，有多例患者存在自行購買長期用藥的現(xiàn)象。

2.6 不良反應(yīng)

205例患者中，共發(fā)生不良反應(yīng)9例，不良反應(yīng)發(fā)生率為4.39%；其中，上消化道出血3例，下消化道出血5例，肝損傷1例。

3 討論

3.1 NSAID胃腸道風(fēng)險(xiǎn)的綜合管理

腫瘤內(nèi)科患者往往合并多個(gè)胃腸道毒性的危險(xiǎn)因素，導(dǎo)致NSAID的使用需格外謹(jǐn)慎。尤其大劑量、長療程的使用導(dǎo)致相關(guān)的胃腸道和心血管不良反應(yīng)進(jìn)一步加重，因此，加強(qiáng)臨床上的用藥監(jiān)護(hù)尤為重要。根據(jù)指南推薦，胃腸道低危風(fēng)險(xiǎn)患者無需考慮使用抑制胃酸分泌的藥物[3，8]。胃腸道中危風(fēng)險(xiǎn)患者可考慮選擇性COX-2抑制劑或者Ns-NSAID+PPI。對(duì)于胃腸道高危風(fēng)險(xiǎn)患者，選擇性COX-2抑制劑+PPI(1日2次)是預(yù)防NSAID消化性潰瘍出血最安全有效的方案[9]。此外，H2受體拮抗劑也是最具經(jīng)濟(jì)效益的一項(xiàng)選擇，但系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果提示需給予2倍常規(guī)劑量(如法莫替丁40 mg，1日2次)才能有效預(yù)防NSAID相關(guān)性潰瘍出血[10]。本調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，腫瘤內(nèi)科對(duì)于NSAID品種的選擇基本為習(xí)慣性用藥(主要為雙氯芬酸鈉，占83.77%)，選擇性COX-2抑制劑的使用頻率僅為7.90%。胃腸道中危風(fēng)險(xiǎn)患者大多都使用了Ns-NSAID+PPI，但胃腸道高危風(fēng)險(xiǎn)患者中僅2例使用了選擇性COX-2抑制劑+PPI；而且，幾乎所有PPI和H2受體拮抗劑的用法、用量均為常規(guī)推薦劑量，并未增加劑量。此外，NSAID引起的消化道不良反應(yīng)涵蓋整個(gè)胃腸道。近年來的研究結(jié)果顯示，NSAID引起的下消化道不良反應(yīng)發(fā)生率逐漸升高[11]。本調(diào)查中，5例患者發(fā)生NSAID相關(guān)的下消化道出血，其均為胃腸道中危風(fēng)險(xiǎn)人群，采用Ns-NSAID+PPI鎮(zhèn)痛治療。研究結(jié)果表明，PPI對(duì)NSAID引起的下消化道不良反應(yīng)沒有保護(hù)作用，相較而言，塞來昔布是對(duì)整個(gè)胃腸道不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)最小的藥物[12]。因此，塞來昔布可能是胃腸道中危風(fēng)險(xiǎn)人群更可靠的選擇。

3.2 NSAID心血管風(fēng)險(xiǎn)的綜合管理

無論Ns-NSAID還是選擇性COX-2抑制劑，都會(huì)對(duì)心血管系統(tǒng)產(chǎn)生影響。萘普生可能是唯一不增加心血管事件發(fā)生概率的NSAID[3，13]。但因國內(nèi)市場供應(yīng)不足，且其胃腸道風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高，在本調(diào)查中無患者使用萘普生。臨床上也可選擇心血管風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較小的布洛芬和塞來昔布，但需注意不能超過日限制劑量(布洛芬1 200 mg/d，塞來昔布200 mg/d)，否則心血管風(fēng)險(xiǎn)會(huì)隨劑量的增加而增加[14]；不建議選擇風(fēng)險(xiǎn)較大的雙氯芬酸鈉或吲哚美辛[15]。心血管疾病作為伴隨疾病在腫瘤內(nèi)科患者中很常見，本調(diào)查中，44.88%的患者屬于心血管高危人群，而其中90.12%(83/92)的患者均使用了雙氯芬酸鈉，且大多數(shù)為高劑量(150 mg/d)鎮(zhèn)痛治療，臨床用藥存在明顯的不合理性。此外，10.17%的患者長期服用小劑量阿司匹林預(yù)防心血管事件。所有的Ns-NSAID均能抑制環(huán)氧酶1(COX-1)依賴性的血栓素A2的合成，從而抑制血小板的聚集，因此，選擇性COX-2抑制劑應(yīng)該是低劑量阿司匹林患者預(yù)防心血管事件的首選藥物。特別重要的是，研究結(jié)果表明，與Ns-NSAID聯(lián)合小劑量阿司匹林相比，塞來昔布聯(lián)合小劑量阿司匹林可明顯降低上消化道不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[12，16]。因此，綜合考慮，小劑量塞來昔布(200 mg/d)可能是目前臨床上心血管高危人群的優(yōu)先選擇。

3.3 NSAID在慢性癌性疼痛中的應(yīng)用

本調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，腫瘤內(nèi)科NSAID的使用未嚴(yán)格執(zhí)行相關(guān)的指南推薦意見，主要問題是沒有重視患者的胃腸道和心血管危險(xiǎn)因素分層管理。此外，NSAID大多屬于非處方藥，患者購買便利，多例患者存在長期購買NSAID用于鎮(zhèn)痛的現(xiàn)象。大多數(shù)需要NSAID控制癌性疼痛的患者都有胃腸道和心血管相關(guān)危險(xiǎn)因素，或兩者兼而有之，因此，NSAID鎮(zhèn)痛治療的處方應(yīng)慎重考慮。目前，NSAID相關(guān)的指南是都由風(fēng)濕病學(xué)家、胃腸病學(xué)家和心臟病學(xué)家制定，研究人群以骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等患者為主，對(duì)于慢性癌性疼痛患者的使用存在一定的局限性。2018年，歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)發(fā)布的《臨床實(shí)踐指南：成人癌性疼痛的管理》[17]提出，基于2017年Cochrone系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果，目前沒有確鑿的證據(jù)支持或反對(duì)NSAID用于治療輕中度癌性疼痛。鑒于NSAID的胃腸道和心血管毒性，對(duì)長期使用NSAID的患者進(jìn)行定期監(jiān)測和重新評(píng)估獲益與風(fēng)險(xiǎn)是非常必要的。而世界衛(wèi)生組織的“三階梯原則”并不完全適用于慢性癌性疼痛的治療。目前，各癌性疼痛指南也越來越提倡可以“提前”使用阿片類藥物進(jìn)行鎮(zhèn)痛治療，輕中度癌性疼痛可考慮選擇弱阿片類或小劑量的強(qiáng)阿片類藥物[18-20]。本調(diào)查中，3個(gè)主要的胃腸道危險(xiǎn)因素中只有高劑量NSAID是可調(diào)控因素，但鑒于癌性疼痛是一種慢性、持續(xù)性疼痛，減小NSAID的劑量可能并不是一個(gè)好的選擇，因此，對(duì)于該類患者，阿片類藥物可能是較NSAID更為安全有效的替代鎮(zhèn)痛藥。

4 結(jié)論

近年來，臨床醫(yī)師對(duì)阿片類藥物的使用比較重視，經(jīng)驗(yàn)日漸豐富，但對(duì)于NSAID的使用缺乏關(guān)注。NSAID是一類歷史悠久、臨床效益顯著且相對(duì)安全的解熱鎮(zhèn)痛藥，但對(duì)于腫瘤內(nèi)科患者這個(gè)特殊群體而言，卻需要謹(jǐn)慎使用NSAID。綜上所述，本調(diào)查結(jié)果提示，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)腫瘤內(nèi)科患者使用NSAID的胃腸道和心血管風(fēng)險(xiǎn)分層管理。提出以下幾點(diǎn)建議：(1)臨床醫(yī)師在開具NSAID處方前，應(yīng)重視對(duì)患者的胃腸道和心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，權(quán)衡獲益與風(fēng)險(xiǎn)。(2)NSAID引起的消化道不良反應(yīng)是涵蓋整個(gè)胃腸道的，而研究結(jié)果表明PPI對(duì)下消化道不良反應(yīng)沒有保護(hù)作用，因此，選擇性COX-2抑制劑可能是更為可靠的選擇。(3)對(duì)于胃腸道高危風(fēng)險(xiǎn)患者，PPI和H2受體拮抗劑需要使用2倍常規(guī)用量，才能有效保護(hù)胃腸道。(4)所有NSAID均會(huì)對(duì)心血管系統(tǒng)產(chǎn)生影響，其風(fēng)險(xiǎn)可能是致命的。因此，醫(yī)師和患者應(yīng)對(duì)此類事件保持警惕，對(duì)于心血管高危人群，應(yīng)選擇風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較小的布洛芬和塞來昔布，并注意不要超過日限制劑量。(5)癌性疼痛是一種慢性、持續(xù)性疼痛，鑒于NSAID的靶器官損害作用，可以考慮“提前”使用阿片類藥物進(jìn)行鎮(zhèn)痛治療，輕中度癌性疼痛可考慮選擇弱阿片類藥物或小劑量強(qiáng)阿片類藥物。