方 奕，陳毅雄，裴冬萍，操銀針

當(dāng)CHB 與NAFLD同時(shí)發(fā)病時(shí)，常使病情復(fù)雜化，因?yàn)镹AFLD的存在可能會(huì)影響CHB患者的抗病毒治療療效，加劇肝纖維化進(jìn)展[1-4]。臨床上，如何對(duì)CHB合并NAFLD患者進(jìn)行合理的治療，仍是亟待解決的問(wèn)題。 恩替卡韋是常用于治療CHB的藥物，而有報(bào)道應(yīng)用復(fù)方嗜酸乳桿菌治療NAFLD患者，能取得近期療效[5]。血紅素加氧酶(heme oxygenase，HO-1)和細(xì)胞色素P4502E1(cytochrome P4502E1，CYP2E1)是重要的氧化應(yīng)激指標(biāo)，肝臟病變會(huì)引起這兩種指標(biāo)血清水平的變化[6, 7]，而胰島素抵抗指數(shù)(insulin resistance index，IRI)的變化是 NAFLD 發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制[8]。本研究應(yīng)用恩替卡韋聯(lián)合復(fù)方嗜酸乳桿菌治療CHB合并NAFLD患者，觀察了療效及其血清HO-1、CYP2E1和IRI的變化，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2017年7月～2019年5月我院收治的CHB合并NAFLD患者128例，男性67例，女性61例；年齡25.6～55.6歲，平均年齡為(40.3±7.2)歲。診斷分別符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》[9]和《非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010 年修訂版)》[10]的標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并惡性腫瘤；②藥物性肝損傷、酒精性肝?。虎廴焉锘虿溉槠趮D女；④精神障礙、語(yǔ)言障礙、聽(tīng)力障礙等影響研究進(jìn)程者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將128例患者分為對(duì)照組和觀察組，每組64例，兩組性別、年齡、病情等一般資料比較無(wú)顯著性差異(P>0.05)，具有可比性。所有納入患者簽署知情同意書(shū)，本研究獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

1.2 治療方法 囑兩組患者適當(dāng)運(yùn)動(dòng)，控制飲食。給予對(duì)照組患者恩替卡韋(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20100019)0.5 mg口服，1 次/d；觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上給予復(fù)方嗜酸乳桿菌(通化金馬藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10940114)1.0口服，3次/d。兩組均治療6個(gè)月。

1.3 檢測(cè)與檢查 使用貝克曼庫(kù)爾特商貿(mào)(中國(guó))有限公司提供的全自動(dòng)生化分析儀及其配套試劑檢測(cè)血生化指標(biāo)；采用ELISA法檢測(cè)空腹血胰島素和髓過(guò)氧化物酶(myeloperoxidase，MPO，上海酶聯(lián)生物技術(shù)有限公司)及HO-1和CYP2E1(合肥萊爾生物科技有限公司)，IRI =空腹血糖水平×空腹胰島素水平/22.5；使用徐州貝爾斯電子科技有限公司生產(chǎn)的BLS-X3型彩色超聲診斷儀行腹部超聲檢查，將肝脂肪變分為輕度、中度和重度。

2 結(jié)果

2.1 兩組肝功能指標(biāo)和血清HBV DNA載量變化的比較 在觀察結(jié)束時(shí)，觀察組患者血清ALT和AST水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05，表1)；兩組無(wú)血清HBeAg轉(zhuǎn)陰發(fā)生。

2.2 兩組血脂指標(biāo)和IRI變化的比較 在觀察期結(jié)束時(shí)，觀察組患者血脂指標(biāo)和IRI顯著低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表2)。

表2 兩組血脂指標(biāo)和胰島素抵抗指數(shù)比較

2.3兩組血清氧化應(yīng)激指標(biāo)變化的比較 在治療后，觀察組血清HO-1水平顯著高于，而血清CYP2E1和MPO水平均顯著低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表3)。

表3 兩組血清氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

2.4 兩組肝臟脂肪變情況比較 治療后，B超檢查顯示，觀察組肝脂肪變減輕程度顯著高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表4)。

表4 兩組肝臟脂肪變[n(%)]比較

3 討論

恩替卡韋是臨床上治療CHB的常用藥物，其有效成分是鳥(niǎo)嘌呤脫氧核苷類似物，其抗病毒機(jī)制主要表現(xiàn)在以HBV的反轉(zhuǎn)錄酶為作用靶點(diǎn)，通過(guò)抑制反轉(zhuǎn)錄酶活性在堿基引導(dǎo)、mRNA 反轉(zhuǎn)錄和HBV DNA 正鏈合成三個(gè)環(huán)節(jié)阻止HBV復(fù)制，達(dá)到抗病毒治療的目的[11]。正常腸道菌群的主要功能是為宿主提供營(yíng)養(yǎng)，保護(hù)宿主腸道微生態(tài)健康，免受外來(lái)雜菌入侵等。有研究發(fā)現(xiàn)[12]，腸道菌群變化能加重 NAFLD 進(jìn)展，其原因在于腸道菌群失調(diào)能夠增加腸黏膜通透性，破壞腸道屏障功能，導(dǎo)致腸道炎癥的發(fā)生，使血清炎性因子水平上升。炎性信號(hào)經(jīng)血液循環(huán)進(jìn)入肝臟，對(duì)肝細(xì)胞的壞死和凋亡具有促進(jìn)作用，會(huì)引起肝功能的進(jìn)一步損傷，促進(jìn)CHB疾病進(jìn)展。復(fù)方嗜酸乳桿菌是一種益生菌制劑，由日本株嗜酸乳桿菌、中國(guó)株嗜酸乳桿菌、糞鏈球菌和枯草桿菌等種類，通過(guò)可分解糖類產(chǎn)生乳酸，提高腸道酸度，促進(jìn)雙岐桿菌、乳酸菌、蠟樣芽孢桿菌等益生菌在腸道內(nèi)定植，抑制致病菌的生長(zhǎng)，從而調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)平衡，消除腸道炎癥[13]，抑制 NAFLD疾病進(jìn)展，從而保護(hù)肝功能，輔助恩替卡韋清除HBV，促進(jìn)HBeAg轉(zhuǎn)陰。本研究在治療6月末，觀察組肝脂肪變減輕或好轉(zhuǎn)發(fā)生率顯著高于對(duì)照組，肝功能和血脂指標(biāo)水平也低于對(duì)照組，說(shuō)明恩替卡韋聯(lián)合復(fù)方嗜酸乳桿菌治療CHB合并NAFLD患者，在獲得抗病毒治療療效的同時(shí)，能調(diào)整腸道微生態(tài)平衡，顯著改善肝功能，降低血清炎性因子水平，對(duì)肝臟保護(hù)作用更顯著。

胰島素抵抗、氧化應(yīng)激、脂質(zhì)過(guò)氧化和腸道菌群與NAFLD導(dǎo)致的脂肪肝炎的發(fā)生和進(jìn)展具有密切的關(guān)系[14, 15]。有研究表明[16, 17]，腸道菌群改變和屏障功能缺陷是導(dǎo)致NAFLD不斷進(jìn)展的重要因素。一方面，HBV感染的肝臟可能因?yàn)楦螕p傷的存在而對(duì)來(lái)自腸道的內(nèi)毒素、氨等毒性物質(zhì)清除能力降低。同時(shí)，因?yàn)槟c道病變使腸道微生態(tài)失衡；另一方面，腸道微生態(tài)失衡引起的炎性因子對(duì)肝臟造成損傷，而脂肪變的肝臟對(duì)炎性因子比正常肝臟組織更為敏感，因此對(duì)肝臟的損傷更為嚴(yán)重。如此，形成惡性循環(huán)，使得CHB和NAFLD病情進(jìn)展。此外，大量的炎癥信號(hào)激活還可引起機(jī)體氧化應(yīng)激，使得炎癥反應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大。有研究證明[18, 19]，微生物制劑可通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌落平衡，調(diào)節(jié)機(jī)體脂質(zhì)代謝、減輕機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)。本研究檢測(cè)的氧化應(yīng)激指標(biāo)如HO-1，是催化血紅素代謝的限速酶，在抗氧化、免疫調(diào)節(jié)和抑制嗜肝病毒復(fù)制等方面均發(fā)揮重要的作用。CYP2E1 是主要的微粒體氧應(yīng)激和脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)的來(lái)源，其活性增加可促進(jìn)大量的自由基的生成，抑制抗氧化系統(tǒng)的保護(hù)作用，導(dǎo)致肝損害。本研究在治療6個(gè)月，觀察組患者血脂指標(biāo)如TC和TG水平及IRI顯著低于對(duì)照組，抗氧化應(yīng)激指標(biāo)HO-1水平顯著高于對(duì)照組，而CYP2E1和MPO水平均顯著低于對(duì)照組，說(shuō)明應(yīng)用復(fù)方嗜酸乳桿菌能幫助患者調(diào)節(jié)腸道益生菌的生長(zhǎng)，抑制腸道病原菌的生長(zhǎng)，促進(jìn)腸粘膜屏障的恢復(fù)，降低炎癥反應(yīng)，減輕炎癥因子對(duì)肝細(xì)胞的攻擊，對(duì)肝細(xì)胞凋亡和壞死起到抑制作用，從而恢復(fù)了肝功能，改善血脂水平，并降低了機(jī)體的氧化應(yīng)激和胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)[20]。