柯偉光 陳振榮 潘有軍 何映

525000 茂名，廣東省茂名市人民醫(yī)院急診科

有機磷農藥在我國應用普遍，每年發(fā)生有機磷中毒的患者約有50 000～70 000人，病死率約為10%[1]。有機磷農藥通過抑制膽堿酯酶活性，導致中樞內源性乙酰膽堿堆積，并作用在膽堿能M受體和N受體，導致患者出現(xiàn)平滑肌痙攣、腺體分泌增加，進而出現(xiàn)抽搐、昏迷等中毒癥狀[2]?；颊咧袠泻粑欢疚镆种埔l(fā)呼吸衰竭，呼吸衰竭易導致有機磷農藥中毒患者死亡，因而有效的機械通氣和及時的解毒治療是非常關鍵的[3]。阿托品是目前最常用的抗膽堿藥，但其僅對乙酰膽堿M受體有拮抗作用，且使用劑量不易控制，因而需與其他治療方法聯(lián)合使用[4]。血液灌流對大部分的毒物有很好的清除效果，通過體外循環(huán)灌流器中吸附劑的吸附作用，將體內外源性以及內源性毒物進行清除，從而達到凈化血液的目的[2]。本研究應用血液灌流聯(lián)合阿托品治療有機磷中毒呼吸衰竭取得一定效果，報告如下。

資料與方法

一、研究對象

回顧性分析2014年1月至2019年12月在茂名市人民醫(yī)院就診的有機磷中毒呼吸衰竭患者76例。納入標準：(1)符合重度有機磷有中毒的診斷標準[5]；(2)符合呼吸衰竭的診斷標準[6]。排除標準：(1)既往有惡性腫瘤、高血壓、肝腎功能不全者；(2)其他藥物中毒、創(chuàng)傷和急性病發(fā)作者；(3)長期酗酒者；(4)伴有自身免疫性疾病、急慢性感染性疾病、血液系統(tǒng)疾病者；(5)對本研究藥物過敏者；(6)近期使用過腎毒性藥物如順鉑、阿司匹林、頭孢菌素Ⅱ等患者。所有患者均知情并同意參與本研究，本研究經(jīng)醫(yī)學倫理委員會同意。

二、方法

1.分組 將納入的76例患者按治療方法分為2組，采用阿托品治療的31例記為對照組，采用阿托品聯(lián)合血液灌流治療的45例記為觀察組。

2.治療方法 所有納入的患者入院后進行洗胃、導瀉、維持心肺功能、營養(yǎng)支持，并行氣管插管，予氣管插管內給氧及有創(chuàng)機械通氣，自主呼吸有力時停機。對照組患者給予阿托品治療，首次用阿托品(廣東南國藥業(yè)有限公司)10～20 mg靜脈注射，每30 min注射1次，達到阿托品化后，劑量調整為5～10 mg，直至患者中毒癥狀逐漸消失。觀察組患者在對照組基礎上聯(lián)用血液灌流，選用HA230樹脂血液灌流器和Frese-nius 4008透析機，給予首劑4 000 U肝素，以1 000 U/h追加，總量控制在6 000～8 000 U，血流量為150～200 mL/min，灌流時間為2～3 h，根據(jù)患者病情進行3～5次灌流。灌流前已達阿托品化的，在灌流過程中適當降低阿托品用量。兩組均持續(xù)治療，直至癥狀消失。比色法檢測全血膽堿酯酶(正常值：130～310 U/L)。

3.觀察指標 (1)記錄兩組患者阿托品使用劑量、恢復清醒時間、全血膽堿酯酶恢復時間、機械通氣時間、住院時間、病死率。膽堿酯酶檢測試劑為上海滬震有限公司提供;(2)記錄兩組患者治療前后的腎功能水平、血細胞參數(shù)和血清β2-微球蛋白(β2 microglobulin，β2-MG)，治療前及治療7 d后，取患者靜脈血送檢，腎功能檢測采用邁瑞全自動生化分析儀BS-200，主要檢查血液中BUN、Scr、尿酸(uric acid，UA)、總蛋白(total protein，TP)水平，試劑為南京貝登醫(yī)療股份有限公司提供；檢測血細胞參數(shù)包括白細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)、淋巴/細胞計數(shù)，并計算出患者的中性粒細胞/淋巴細胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)，檢測儀器為Sysmex XT-1800i血細胞分析儀；β2-MG檢測應用美國貝克曼庫爾特UniCel DxI800全自動免疫分型系統(tǒng)，試劑由美國貝克曼庫爾特提供;(3)觀察記錄兩組患者治療期間出現(xiàn)不良反應情況。

4.療效判定標準 兩組臨床療效判定標準[7]：顯效：患者癥狀減輕，神志清醒，體征恢復正常；有效：患者神志明顯改善，體征基本恢復正常；無效：患者神志及體征無任何改變甚至惡化?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

三、統(tǒng)計學處理

結 果

一、一般資料

對照組31例患者，其中男性15例，女性16例；年齡(41.3±3.6)歲，年齡范圍為27～57歲；服藥類型為甲胺磷6例，樂果7例，敵敵畏10例，久效磷8例；服藥量(286.4±28.1)mL(230～350 mL)。觀察組45例患者，其中男性21例，女性24例；年齡(41.7±3.6)歲，年齡范圍為25～40歲；服藥類型為甲胺磷10例，樂果11例，敵敵畏13例，久效磷11例；服藥量(289.1±30.2)mL(235～360 mL)。兩組患者的一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

二、兩組患者臨床療效比較

治療后，觀察組臨床總有效率為91.11%，高于對照組的有效率70.97%，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。(表1)

表1 兩組患者臨床療效比較

三、兩組患者治療及預后比較

治療后，觀察組阿托品使用劑量、呼吸衰竭持續(xù)時間、恢復清醒時間、全血膽堿酯酶恢復時間、機械通氣時間、住院時間、病死率均低于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。(表2)

四、兩組患者腎功能比較

治療7 d后，兩組β2-MG、BUN、Scr、UA水平均比治療前降低，且觀察組低于對照組，差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；兩組治療后TP水平比治療前高，且觀察組高于對照組，差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。(表3)

五、兩組血細胞參數(shù)比較

治療7 d后，兩組患者白細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)以及NLR值均低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；兩組患者淋巴細胞計數(shù)均高于治療前，且觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。(表4)

六、兩組患者阿托品副反應比較

治療期間，觀察組患者出現(xiàn)阿托品不良反應(包括心動過速、視線模糊、小便困難)的例數(shù)少于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。(表5)

七、兩組患者并發(fā)癥比較

治療期間，觀察組并發(fā)癥發(fā)生率為15.56%，低于對照組的45.16%，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。(表6)

討 論

有機磷中毒患者出現(xiàn)呼吸衰竭現(xiàn)象后極易導致死亡，其常用治療藥物阿托品可以阻滯M膽堿受體，興奮呼吸中樞，從而緩解呼吸困難等中毒狀態(tài)[8]。而血液灌流具有廣譜吸附的優(yōu)點，可吸附脂溶性大分子有機磷農藥并將其清除出體內[9]。本研究結果顯示，治療后，觀察組的總有效率為91.11%，高于對照組的70.97%，觀察組阿托品使用劑量、呼吸衰竭持續(xù)時間、恢復清醒時間、全血膽堿酯酶恢復時間、機械通氣時間、住院時間、病死率均低于對照組，提示血液灌流聯(lián)合阿托品治療可使患者盡早恢復膽堿酯酶活力，恢復中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能[10]，有效緩解患者呼吸衰竭癥狀。同時，聯(lián)合治療能減少阿托品的用量，并縮短患者恢復清醒時間、住院時間，降低病死率。2017年，李衛(wèi)民等[11]研究表明通過長托寧、阿托品聯(lián)合血液灌流可以顯著緩解急性有機磷中毒伴呼吸衰竭患者體內膽堿能紊亂的狀態(tài)。2018年，紀海明[12]研究表明血液灌流聯(lián)合解磷定治療急性重度有機磷農藥中毒可在減少藥物使用量的前提下，提高治愈率，降低病死率及并發(fā)癥發(fā)生率，同時可縮短患者恢復時間，這與本研究臨床療效結果相符。

表2 兩組患者治療及預后比較

表3 兩組患者治療前后腎功能變化

表4 兩組血細胞參數(shù)比較

表5 兩組患者阿托品不良反應發(fā)生情況(例)

表6 兩組患者并發(fā)癥發(fā)生情況(例)

治療7 d后，兩組治療后血清β2-MG和各項腎功能指標均優(yōu)于治療前，且觀察組優(yōu)于對照組，說明血液灌流聯(lián)合阿托品治療可顯著改善有機磷中毒呼吸衰竭患者腎功能。有機磷農藥中毒后患者體內乙酰膽堿堆積，使腎小動脈痙攣，毒物排除障礙，同時由于嘔吐及消化道出血等導致脫水及血容量不足，腎小球血流量減少，造成腎小球損傷[13]。腎小球濾過率降低，使得血清β2-MG的升高；而隨著中毒程度的加深使得BUN、Scr、UA逐漸升高，而TP逐漸降低。血液灌流聯(lián)合阿托品能有效改善患者的腎功能，特別是血液灌流可以吸附疏水親脂基團，有利于有機磷毒物清除，同時可超濾體內多余的水分，有效地糾正酸堿平衡和電解質紊亂[14]，使體內β2-MG、腎功能各項指標逐漸恢復正常，避免患者在中毒后出現(xiàn)尿毒癥等癥狀。

NLR為中性粒細胞與淋巴細胞計數(shù)比值，中性粒細胞與炎癥狀態(tài)有關，而淋巴細胞能反應機體應激狀態(tài)及營養(yǎng)狀態(tài)。有機磷農藥會激發(fā)免疫系統(tǒng)的應激反應，使機體的中性粒細胞增多，淋巴細胞降低，加劇臟器損傷[15]，同時有研究表示NLR是預測有機磷中毒程度的獨立預測因素[16]。NLR在血常規(guī)中易得，可較為穩(wěn)定反映機體中毒后炎癥狀態(tài)[17]。治療7 d后，觀察組白細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)以及NLR值均低于對照組，淋巴細胞計數(shù)均高于對照組，說明血液灌流聯(lián)合阿托品治療可消除有機磷中毒呼吸衰竭患者體內炎癥，從而改善患者病情。血液灌流具有抗炎作用，重復血液灌流可以減少患者中性粒細胞計數(shù)，降低淋巴細胞應激程度，從而減輕患者炎癥[18-19]。治療期間，觀察組出現(xiàn)阿托品不良反應的例數(shù)較對照組少，說明聯(lián)合血液灌流后能減輕阿托品用量，從而減少阿托品不良反應。觀察組患者并發(fā)癥發(fā)生率為低于對照組，說明聯(lián)合血液灌流后，能較快的清除患者血液中的毒素，改善機體血液循環(huán)，降低炎癥程度，減少臟器的損傷，有利于減少并發(fā)癥的發(fā)生。本研究受樣本對象來源與數(shù)量等因素的限制，還存在不足之處，今后將聯(lián)合多中心并選擇不良反應較小的藥物進行研究，以減輕藥物不良反應對患者影響。

綜上，血液灌流聯(lián)合阿托品治療可顯著改善有機磷中毒患者呼吸衰竭癥狀，改善其腎功能，降低NLR，減輕患者炎癥狀況，效果比單一阿托品治療效果顯著，具有一定的臨床應用價值。