李磊 曹昉 冷彥飛

615000 西昌，四川省涼山州第一人民醫(yī)院腎內(nèi)科

維持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)對(duì)治療慢性腎臟疾病具有較大臨床價(jià)值，可提高患者5年甚至10年生存率[1]。心血管疾病為透析患者常見(jiàn)并發(fā)癥，其中左心室肥厚(left ventricular hypertrophy，LVH)最常見(jiàn)，具有發(fā)病機(jī)制復(fù)雜、疾病危急等特點(diǎn)。LVH可影響冠狀動(dòng)脈儲(chǔ)備功能，增加室性心律失常，誘發(fā)猝死；也可增加心肌耗氧量，進(jìn)一步發(fā)展為左心室擴(kuò)大而致心力衰竭[2]。近年認(rèn)為，去甲腎上腺素、血管緊張素Ⅱ等作用于心臟，通過(guò)復(fù)雜途徑導(dǎo)致心肌肥大從而引起LVH，因此考慮高血壓、磷代謝紊亂、甲狀腺激素、炎癥狀態(tài)均可能參與LVH發(fā)生與發(fā)展[3]。微炎癥狀態(tài)被證實(shí)為MHD患者中普遍存在的病理狀態(tài)，在一定情況下直接增加腎衰竭患者LVH發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(neutrophil/lymphocyte ratio,NLR)已被證實(shí)與系統(tǒng)炎性應(yīng)激反應(yīng)和心血管事件密切相關(guān)，是心血管疾病患者死亡危險(xiǎn)因子，可預(yù)測(cè)惡性心血管事件[4]。有學(xué)者對(duì)心血管事件相關(guān)獨(dú)立預(yù)測(cè)因子進(jìn)行分析判斷，得出NLR不易受體重、血壓、環(huán)境等的影響，具有較高敏感性和特異性[5]。因此本研究就此展開(kāi)報(bào)道，以期探索NLR對(duì)LVH發(fā)生的預(yù)測(cè)價(jià)值和診斷價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

一、研究對(duì)象及分組

選取2018年1月至2019年8月于涼山州第一人民醫(yī)院腎臟內(nèi)科行MHD患者96例。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡>18歲且行MHD 3個(gè)月以上；(2)遵醫(yī)囑以2～3次/周為周期完成MHD，且超濾量≤15 mL·h-1·kg-1能滿足Kt/V≥1.3；(3)治療耐受；(4)不使用華法林治療；(5)體質(zhì)量指數(shù)(BMI)>16 kg·m-2。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并心、肝、肺方面嚴(yán)重疾??；(2)入院前半個(gè)月合并嚴(yán)重感染者；(3)合并惡性腫瘤；(4)生命體征不平穩(wěn)。根據(jù)NLR中位數(shù)3.31將所有患者分為高NLR組(NLR>3.31)和低NLR組(NLR≤3.31)，比較2組基線資料、心臟超聲指標(biāo)、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)。本研究經(jīng)涼山州第一人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審查通過(guò)。

二、方法

1.資料收集 收集兩組患者基線資料，年齡、性別、BMI、SBP、DBP、透析時(shí)間。

2.指標(biāo)檢測(cè) (1)心臟超聲指標(biāo)：采用 SonixOP彩色多普勒超聲診斷儀(加拿大超聲醫(yī)療技術(shù)有限公司)檢測(cè)患者左房舒張末內(nèi)徑(left ventricuIar end diasto1ic dimension，LAEDd)、左室收縮末內(nèi)徑(left ventricular end systolic diameter，LVEDs)、射血分?jǐn)?shù)(ejection fraction，EF)、左心室質(zhì)量指數(shù)(left ventricular mass index，LVMI；左心室心肌重量/體表面積)；(2)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)：于當(dāng)日MHD前抽取患者前臂肘空腹靜脈血5 mL，置于含促凝劑的真空采血管中，20 min內(nèi)4 ℃、1 000 r/min離心15 min，分離血清后置于-80 ℃冰箱保存?zhèn)溆?；電阻抗法檢測(cè)血常規(guī)并計(jì)算NLR值，儀器為Sysmex XT-4000i全血細(xì)胞分析儀；參照ELISA試劑盒(Abcam公司)說(shuō)明書(shū)，采用AU5800全自動(dòng)生化分析儀(美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特有限公司)檢測(cè)腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)、Hb、白蛋白(Alb)、血鈣；參照購(gòu)自美國(guó)貝克曼的試劑盒，采用LFF-LC-1781全自動(dòng)生化分析儀(美國(guó)貝克曼)檢測(cè)低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、膽固醇、非高密度脂蛋白膽固醇(non-HDL-C)、肌酐(Cr)水平。

3.觀察指標(biāo) 根據(jù)NLR中位數(shù)3.31將所有患者分為高NLR組(NLR>3.31)和低NLR組(NLR≤3.31)，比較2組基線資料、心臟超聲指標(biāo)、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)，分析NLR與MHD患者臨床特征相關(guān)性；參照既往文獻(xiàn)提出的LVH診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，男性LVMI>134 g/m2、女性LVMI>110 g/m2確定為L(zhǎng)VF，確診由5年以上臨床經(jīng)驗(yàn)的專(zhuān)科醫(yī)師根據(jù)心臟超聲指標(biāo)、臨床特征、實(shí)驗(yàn)室檢查綜合判斷，統(tǒng)計(jì)LVH發(fā)生率；根據(jù)是否發(fā)生LVH分為L(zhǎng)VH組和非LVH組，多因素分析LVH發(fā)生高危因素，MedCale統(tǒng)計(jì)軟件繪制NLR預(yù)測(cè)LVH發(fā)生的ROC曲線，并采用相關(guān)檢驗(yàn)計(jì)算預(yù)測(cè)價(jià)值。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；Spearman相關(guān)系數(shù)分析NLR與MHD臨床癥狀及LVH發(fā)生相關(guān)性；Logistic回歸方程分析MHD患者發(fā)生LVH高危因素；ROC曲線分析NLR對(duì)LVH發(fā)生的預(yù)測(cè)價(jià)值。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、高NLR組和低NLR組臨床資料特征

高NLR組和低NLR組年齡、SBP、DBP、LAEDd、LVEDs、LVMI、BNP、Alb、LDL-C、膽固醇、non-HDL-C、Cr比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，性別、BMI、透析時(shí)間、EF、Hb、血鈣比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。(表1)

二、NLR與MHD臨床特征相關(guān)性分析

NLR與SBP、LAEDd、LVEDs、LVMI、NLR、BNP、Alb、LDL-C、膽固醇、non-HDL-C、Cr均呈正相關(guān)(P<0.05)，與DBP呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。(表2)

三、LVH組和非LVH組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)特征

經(jīng)彩色多普勒超聲檢查結(jié)果確定高NLR組LVH發(fā)生率70.21%(33/47)，低NLR組LVH發(fā)生率40.82%(20/49)，96例MHD患者發(fā)LVH發(fā)生率55.21%(53/96)；高NLR組LVH發(fā)生率高于低NLR組LVH發(fā)生率(χ2=8.383，P=0.004)。LVH組年齡、SBP、LAEDd、LVEDs、LVMI、NLR、BNP、Alb、LDL-C、膽固醇、non-HDL-C、Cr高于非LVH組(P<0.05)。(表3)

四、LVH發(fā)生的高危因素分析

年齡、SBP、LAEDd、LVEDs、LVMI、NLR、BNP、Alb、LDL-C、膽固醇、non-HDL-C、Cr是LVH發(fā)生獨(dú)立影響因素(P<0.05)，且NLR相對(duì)危險(xiǎn)比最大。(表4)

五、ROC曲線分析NLR對(duì)LVH發(fā)生的預(yù)測(cè)價(jià)值

NLR預(yù)測(cè)LVH發(fā)生的曲線下面積(AUC)0.875(95%CI：0.802～0.947)、敏感性88.68%、特異性74.42%、約登指數(shù)63.10%，NLR為預(yù)測(cè)LVH發(fā)生的預(yù)測(cè)因子(P<0.05)。(圖1)

表1 高NLR組和低NLR組臨床資料比較

表2 NLR與MHD臨床特征相關(guān)性

表3 LVH組和非LVH組檢測(cè)項(xiàng)目比較

表4 與LVH發(fā)生相關(guān)因素的Logistic多因素回歸方程

圖1 NLR預(yù)測(cè)LVH發(fā)生的ROC曲線圖

討 論

MHD患者常發(fā)生LVH，主要與微炎癥應(yīng)激反應(yīng)過(guò)高有關(guān)。當(dāng)機(jī)體遭受外界各種有害刺激時(shí)，機(jī)體或細(xì)胞內(nèi)高活性分子如活性氧族、活性氮自由基大量產(chǎn)生，氧化系統(tǒng)與抗氧化系統(tǒng)之間嚴(yán)重失衡，活性氧引起細(xì)胞毒性反應(yīng)，免疫機(jī)制和炎性反應(yīng)受損，誘發(fā)LVH[7]。NLR為急性時(shí)相反應(yīng)指標(biāo)之一，病理狀態(tài)下相關(guān)巨噬細(xì)胞可通過(guò)刺激吞噬細(xì)胞釋放出脂多聚糖從而上調(diào)NLR水平[8]，近年被發(fā)現(xiàn)可能與LVH相關(guān)。多位學(xué)者發(fā)現(xiàn)，腎臟病患者淋巴細(xì)胞數(shù)減少而中性粒細(xì)胞保持穩(wěn)定，此時(shí)NLR伴隨腎功能降低而顯著升高[9-10]。隨后趙景新等[11]報(bào)道，NLR與LVH發(fā)生密切相關(guān)，且多因素分析中已證實(shí)NLR異常上調(diào)為L(zhǎng)VH發(fā)生高危因素，因此考慮NLR可能參與MHD患者LVH的發(fā)生。本研究中對(duì)MHD患者進(jìn)行隨訪發(fā)現(xiàn)高NLR組LVH發(fā)生率高于低NLR組LVH發(fā)生率，且NLR是預(yù)測(cè)LVH發(fā)生的預(yù)測(cè)因子。周紅等[12]研究結(jié)果顯示彩色多普勒超聲預(yù)測(cè)LVH發(fā)生的敏感性72.31%、特異性60.33%，國(guó)外Bagheri等[13]指出彩色多普勒超聲預(yù)測(cè)LVH發(fā)生的敏感性73.05%、特異性58.44%，均低于本研究結(jié)果，提示NLR預(yù)測(cè)LVH發(fā)生的價(jià)值更高。分析其作用機(jī)制可得，血管通路、穿刺、透析管路及透析液使MHD患者長(zhǎng)期處于高炎癥應(yīng)激反應(yīng)中，NLR異常上調(diào)可影響多個(gè)系統(tǒng)，進(jìn)而誘發(fā)LVH。

為進(jìn)一步了解NLR誘發(fā)LVH的機(jī)制，本研究進(jìn)一步分析高NLR患者和低NLR患者相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，結(jié)果高NLR組和低NLR組年齡、SBP、DBP、LAEDd、LVEDs、LVMI、BNP、Alb、LDL-C、膽固醇、non-HDL-C、Cr比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且這些指標(biāo)與MHD患者LVH的臨床特征相關(guān)，提示高水平的NLR可能參與了MHD患者LVH的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。該機(jī)制顯示，NLR異常上調(diào)引起血液循環(huán)紊亂，進(jìn)一步導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)改變，引起血壓發(fā)生異常。另外高脂血癥可加劇內(nèi)膜損傷，與其引起的血脂水平異常有關(guān)，最終導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，誘發(fā)心血管并發(fā)事件[14]。本研究中膽固醇、non-HDL-C、Cr水平與NLR呈顯著正相關(guān)，且合并高血脂癥患者NLR值更高，提示高NLR血脂水平高，心血管事件風(fēng)險(xiǎn)高。年齡、性別、血壓過(guò)高、容量負(fù)荷過(guò)重均可影響MHD患者并發(fā)癥的發(fā)生，老齡患者機(jī)體各方面機(jī)能下降，對(duì)MHD預(yù)后及疾病進(jìn)展均有較大影響。本研究中NLR與年齡呈正比，提示高NLR可影響患者機(jī)體功能。本研究中高NLR組和低NLR組性別差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與既往報(bào)道不一致[15]，考慮與選擇樣本量較少有關(guān)，另本研究納入樣本時(shí)排除惡性腫瘤與嚴(yán)重感染也可影響結(jié)果。相關(guān)性結(jié)果表明NLR與LAEDd、LVEDs、LVMI均呈正相關(guān)，進(jìn)一步說(shuō)明過(guò)高的NLR可影響心臟結(jié)構(gòu)改變，直接增加了LVH發(fā)生率。MHD患者體內(nèi)淋巴和中性粒細(xì)胞可通過(guò)多種途徑誘導(dǎo)正常細(xì)胞大量增殖，進(jìn)一步引起機(jī)體炎性應(yīng)激反應(yīng)加重，因此NLR水平變化與MHD病情進(jìn)展密切相關(guān)。祝藝華等[16]指出，高水平的NLR可刺激心肌細(xì)胞漿內(nèi)游離鈣大量分泌，加速心肌細(xì)胞傳導(dǎo)和正性肌力作用，引起LVH。這較符合目前查閱到的文獻(xiàn)結(jié)果，但與Vigan等[17]的研究結(jié)果不一致，Vigan認(rèn)為NLR表達(dá)水平與心血管風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)。分析原因可能與其研究的多為非透析患者有關(guān)，MHD患者長(zhǎng)期血液透析，炎癥應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)，白細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞被大量激活，NLR顯著升高。

綜上所述，NLR水平可反映MHD患者臨床病理特征，高NLR可增加LVH風(fēng)險(xiǎn)。但由于研究樣本較少，且時(shí)間有限，且未對(duì)相關(guān)基線資料進(jìn)行校正處理，NLR預(yù)測(cè)MHD患者住院事件及原因的假設(shè)仍需要進(jìn)一步的研究及隨訪論證。