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        惡性黑色素瘤的個(gè)體化靶向治療進(jìn)展

        2020-09-10 07:22:44陳述高麗
        錦州醫(yī)科大學(xué)報(bào) 2020年11期
        關(guān)鍵詞:突變

        陳述 高麗

        【摘要】惡性黑色素瘤(Malignant Melanoma,MM)的發(fā)病率低,但其生長(zhǎng)迅速,易轉(zhuǎn)移,惡性程度高,預(yù)后極差,死亡率高。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展,MM相關(guān)的分子生物學(xué)異常的研究的深入,MM的個(gè)體化靶向治療(BRAF抑制劑、MEK抑制劑、KIT抑制劑及貝伐珠單抗)逐漸進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段,威羅菲尼、索拉菲尼、曲美替尼等已相繼被FDA批準(zhǔn)用于MM的治療,但關(guān)于靶向藥物長(zhǎng)期使用的安全性及耐藥,與化療、免疫治療的聯(lián)合治療方案問題,個(gè)體化靶向治療仍是治療MM的研究熱點(diǎn)。

        【關(guān)鍵詞】惡性黑色素瘤;靶向治療;突變

        【中圖分類號(hào)】R ?【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A ?【文章編號(hào)】2026-5328(2020)11-085-01

        惡性黑色素瘤(Malignant Melanoma,MM)是來源于神經(jīng)外胚層,發(fā)生在黑色素細(xì)胞的惡性腫瘤。MM的發(fā)病率較鱗狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌低,但其生長(zhǎng)速度快,易轉(zhuǎn)移,惡性程度高,預(yù)后極差,死亡率高[1]。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展,MM相關(guān)的分子生物學(xué)異常的研究的深入,MM的個(gè)體化靶向治療逐漸進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。現(xiàn)就MM相關(guān)分子靶向藥物研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

        1 BRAF抑制劑

        BRAF抑制劑分為兩大類,一類是 BRAFV600E 抑制劑,能夠選擇性抑制 BRAFV600E基因突變的黑色素瘤細(xì)胞的增殖,使細(xì)胞阻滯在G1期,而對(duì)BRAF野生型腫瘤細(xì)胞的增殖無明顯影響[2]。因此,BRAFV600E抑制劑可作為攜帶 BRAFV600E突變基因的MM患者靶向化治療藥物[3],如威羅菲尼 (Vemurafenib,PLX4032)。2011年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了威羅菲尼與達(dá)卡巴嗪?jiǎn)嗡帉?duì)照在晚期黑色素瘤BRAFV600E基因突變患者中療效的多中心Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果。研究納入675例MM患者中Vemurafenib組的有效率約48.4%,而達(dá)卡巴嗪?jiǎn)嗡幗M的有效率僅5.5%,所有的亞組分析均證實(shí)Vemurafenib明顯提高了患者的無復(fù)發(fā)生存和總生存期[4]。但關(guān)于vemurafenib治療MM患者的生存益處在后續(xù)隨訪中持續(xù)存在。

        另一類是廣譜的RAF激酶抑制劑,對(duì)RAF各種同工酶、其他激酶如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)等均有抑制作用[5]。

        2 MEK抑制劑

        一項(xiàng)關(guān)于MEK抑制劑曲美替尼(Trametinib)的III期臨床試驗(yàn)隨機(jī)將322例BRAFV600E基因突變MM的患者分組予以曲美替尼的治療、達(dá)卡巴嗪或紫杉醇單藥化療。該研究結(jié)果表明,與單藥化療相比,曲美替尼能夠更好地改善BRAF V600E基因突變的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者無進(jìn)展存活率及整體存活率。[6]BRAFV600E基因突變的腫瘤細(xì)胞中,BRAFV600E與MEK 抑制劑合用可增加腫瘤細(xì)胞凋亡,阻止或延緩MEK-ERK的重新激活[7],因此,對(duì)于MEK-ERK被重新激活的耐藥患者,給予MEK抑制劑也許能提高療效,預(yù)防或延遲患者耐藥性的產(chǎn)生。治療過程中需主要MEK 抑制劑對(duì)正常細(xì)胞ERK的磷酸化亦有抑制作用,導(dǎo)致 MEK抑制劑的組織毒性較大,從而限制了使用劑量,可能降低臨床效果[8]。

        3 KIT抑制劑

        KIT基因是一種原癌基因,其編碼的跨膜糖蛋白是酪氨酸激酶受體家族成員之一。在一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中,21例轉(zhuǎn)移性 MM患者接受KIT抑制劑伊馬替尼治療。入組患者KIT的表達(dá)均在25 %以上,其中1例高達(dá)75 %,結(jié)果這例高表達(dá)患者得到近乎完全緩解的療效,而其他患者則出現(xiàn)進(jìn)展[24]。伊馬替尼對(duì)KIT基因突變的人群有較好治療效果。

        4 貝伐珠單抗

        貝伐珠單抗是一種以人血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)為靶點(diǎn)的重組人源化單克隆抗體[10]。因?yàn)樨惙ブ閱慰拱巳嗽纯贵w的結(jié)構(gòu)區(qū)和可結(jié)合VEGF的鼠源單抗的互補(bǔ)決定區(qū),利用其中的IgGl抗體與VEGF結(jié)合后阻斷生物活性,從而發(fā)揮抗腫瘤的作用。

        5未來展望

        ①靶向藥物長(zhǎng)期使用的安全性及耐藥;②靶向藥物及化療、免疫治療的聯(lián)合治療方案;③BRAF抑制劑治療MM雖然以被FDA批準(zhǔn),BRAF抑制劑目前仍是個(gè)體化靶向治療的研究熱點(diǎn)。

        【參考文獻(xiàn)】

        [1]覃冠平.黑色素瘤36例臨床病理分析[J].吉林醫(yī)學(xué),2011,32(21):4431

        [2]Halaban R,Zhang W,Bacchiocchi A,et al. PLX4032,a selective BRAFV600E kinase inhibitor,activates the ERK pathway and enhances cell migration and proliferation of BRAFWT melanoma cells[J]. Pigment cell & melanoma research,2010,23(2):190-200.

        [3]Halaban R,Zhang W,Bacchiocchi A,et al. PLX4032,a selective BRAFV600E kinase inhibitor,activates the ERK pathway and enhances cell migration and proliferation of BRAFWT melanoma cells[J]. Pigment cell & melanoma research,2010,23(2):190-200.

        [4]Chapman P B,Hauschild A,Robert C,et al. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation[J]. New England Journal of Medicine,2011,364(26):2507-2516.

        [5]范鳴. 廣譜激酶抑制劑類抗腫瘤藥 Regorafenib[J]. 藥學(xué)進(jìn)展,2012,36( 4):11.

        [6]Flaherty K T,Robert C,Hersey P,et al. Improved survival with MEK inhibition in BRAF-mutated melanoma[J]. New England Journal of Medicine,2012,367(2):107-114.

        [7]Paraiso K H T,F(xiàn)edorenko I V,Cantini L P,et al. Recovery of phospho-ERK activity allows melanoma cells to escape from BRAF inhibitor therapy[J]. British journal of cancer,2010,102(12):1724-1730.

        [8]閆桂蕊,徐志建,王賀瑤等. 基于靶標(biāo) BRAF 的抗腫瘤研究進(jìn)展[J]. 藥學(xué)學(xué)報(bào),2012,47(12):1567-1574.

        [9]Hodi F S,F(xiàn)riedlander P,Corless C L,et al. Major response to imatinib mesylate in KIT-mutated melanoma[J]. Journal of Clinical Oncology,2008,26(12):2046-2051.

        [10]Pisacane A M,Risio M. VEGF and VEGFR-2 immunohistochemistry in human melanocytic naevi and cutaneous melanomas[J]. Melanoma research,2005,15(1):39-43.

        作者單位

        重慶市婦幼保健院 ?401120

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