蔣成素 楊麗 樊文艷 肖雁冰

摘要：目的?利用鈦鎳合金絲、硅膠、納米銅和左炔諾酮制備一種新型的宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)。方法?將甲、乙兩組硅膠、納米銅混合制成納米銅硅膠套管，將其套管溶脹裝入鈦鎳合金絲管架，制成納米銅硅膠鎳合金絲管，將左炔諾酮裝入套管中，兩端用醫(yī)用硅膠粘合劑封口。結(jié)論 制成記憶合金硅膠宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（即MAS-IUS）模型。

關(guān)鍵詞：鈦鎳合金絲;硅膠;納米銅;左炔諾酮;MAS-IUS;

左炔諾酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（LNG-IUS，曼月樂(lè)）是一種宮內(nèi)避孕方法，其在非避孕領(lǐng)域的應(yīng)用為某些婦科疾病的治療開(kāi)啟了新的思路[1]。但是，由于設(shè)計(jì)、選材等因素，在臨床應(yīng)用的過(guò)程中，曼月樂(lè)存在下移、甚至脫落現(xiàn)象，致使治療某些婦科疾病的效果和避孕效果受到影響[2-4]。因此，課題組擬采用鈦鎳合金絲、硅膠、納米銅和左炔諾酮（LNG）為材料，結(jié)合現(xiàn)代IUD/IUS生產(chǎn)工藝，研制一種具有預(yù)防、治療某些婦科疾病，同時(shí)兼具避孕作用和副反應(yīng)較小的新型IUS，即“記憶合金硅膠宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)[Memory Alloy Silicone Intrauterine System， MAS-IUS]）”，理論上推測(cè)，MAS-IUS可能會(huì)彌補(bǔ)上述曼月樂(lè)的不足。

MAS-IUS是以鈦鎳合金絲盤(pán)旋形成一定管徑的合金絲管架，將納米銅硅膠混合封閉合金絲管架外壁形成中空的管腔，將52mg的LNG置于管腔中，兩端用醫(yī)用硅膠粘合劑封口。通過(guò)相應(yīng)實(shí)驗(yàn)手段對(duì)MAS-IUS的理化性質(zhì)和LNG的釋放模式進(jìn)行研究，為后續(xù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、人體試驗(yàn)和產(chǎn)品開(kāi)發(fā)奠定基礎(chǔ)。

1?材料與方法

1.1?儀器與材料 ①雙輥筒煉塑機(jī)（型號(hào)SXK-160A）;②AR1140電子天平、EX10201電子天平;③CA920垂直面對(duì)面凈化工作臺(tái);④QWL-30×112硅橡膠擠出機(jī);⑤DHG-9425A電熱恒溫干燥箱;⑥甲基乙酰硅橡膠甲組（含鉑催化劑）;⑦甲基乙酰硅橡膠乙組（含氫硅油）⑧納米銅（昆山德陽(yáng)新材料科技有限公司，粒徑是72nm）、硅膠粘合劑（美國(guó)道康寧公司，型號(hào)QIS-5708）;⑨、左炔諾孕酮標(biāo)準(zhǔn)品（SL881 0.5 g，北京索萊寶科技有限公司）：⑩、37 ℃超彈性記憶鈦鎳合金，直徑0.3mm（蘇州榮千稀有金屬有限公司）。

1.2?實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1?鈦鎳合金絲管架的制備?蘇州榮千稀有金屬有限公司按照實(shí)驗(yàn)要求，將鈦鎳合金絲纏繞成外徑3 mm的縱型彈簧，在280 ℃的高溫下定型30 min后脫模，制作成外徑3 mm，內(nèi)徑2.7 mm，150圈，長(zhǎng)度45 mm的37 ℃記憶合金鈦鎳合金絲管。

1.2.2?納米銅硅橡膠混合物的制作：甲組制作：硅橡膠甲組485g，銅15g，混煉15次。

乙組制作：硅橡膠甲組485g，銅15g，混煉15次。

甲乙組混合：硅膠甲組200g，硅膠乙組200g，混煉15次。

1.2.3?MAS-IUS模型的制作：

1.2.3.1?納米銅硅橡膠套管的（口模外徑3.5mm），將混合后的硅橡膠（甲乙組混合物）放入擠出機(jī)，調(diào)整口模和引芯位置，確保擠出套管雙層壁厚為1.0mm，均勻擠出套管。套管經(jīng)6m烘道加熱固定成型（烘道溫度280℃），再將固定成型的套管放入恒溫烘箱中，經(jīng)180℃，2小時(shí)硫化。硫化后，裁切成固定長(zhǎng)度。

1.2.3.2 溶脹裝入鈦鎳合金絲管架：將套管放入正已烷中?，待浸泡1-2分鐘后，用鑷子將臺(tái)鎳合金絲管裝入納米銅硅膠套管中，待正已烷揮發(fā)結(jié)束后，套管與鈦鎳合金絲管架充分貼合。

1.2.3.3?裝藥：用醫(yī)用粘合劑將納米銅硅膠鈦鎳合金絲管一端封口，待粘合劑靜置2-3小時(shí)后，粘合劑充分固化，使用增量法，將左炔諾孕酮52mg裝入套管中。

1.2.3.4 封口裁切：使用醫(yī)用粘合劑將另一端（加藥端）進(jìn)行封口，待粘合劑靜置2-3小時(shí)后，粘合劑充分固化，使用手術(shù)刀將兩端裁切成固定規(guī)格。

2?結(jié)果

制成MAS-IUS模型見(jiàn)圖1

3?討論

用于制備MAS-IUS模型套管的主要成分為納米銅和硅膠。銅離子進(jìn)入細(xì)胞后通過(guò)以下作用達(dá)到避孕效果：①降低含鋅類(lèi)酶活性，影響細(xì)胞代謝;②線(xiàn)粒體腫大、變性，使細(xì)胞的日常活動(dòng)受到影響;③使腺上皮變性、壞死甚至溶解從而達(dá)到避孕效果。而納米銅粉由于具有界面效應(yīng)、表面效應(yīng)、量子尺寸效應(yīng)以及納米效應(yīng)等特點(diǎn)，可以有效的利用金屬銅。硅膠具有良好的生物相容性，與人體組織和血液不粘連，不致癌、無(wú)毒、無(wú)味等，在近幾年廣泛應(yīng)用于醫(yī)用材料方面，是優(yōu)良的高分子材料。而硅膠具有良好滲透性以及具有一定的孔徑，藥物能透過(guò)硅膠釋放出來(lái)，其廣泛運(yùn)用于藥物的緩控釋技術(shù)方面。因此，課題組將納米銅與硅膠混合，制成MAS-IUS模型的外膜，可以減輕因銅離子的過(guò)量釋放對(duì)子宮內(nèi)膜的損傷、炎癥反應(yīng)及金屬裸銅引起的月經(jīng)不調(diào)、腹痛等癥狀[5]。

MAS-IUS模型中所裝的左炔諾酮，是人工合成的強(qiáng)效孕激素，可以使子宮內(nèi)膜腺體萎縮和間質(zhì)蛻膜化，從而影響受精卵著床。MAS-IUS模型的支架鈦鎳合金是一種形狀記憶合金，形狀記憶合金是能將自身的塑性變形在某一特定溫度下自動(dòng)恢復(fù)為原始形狀的特種合金。其耐腐蝕性?xún)?yōu)于目前最好的醫(yī)用不銹鋼，可以滿(mǎn)足各類(lèi)工程和醫(yī)學(xué)的應(yīng)用需求，是一種非常優(yōu)秀的功能材料，已被廣泛用于IUD/IUS的制作，技術(shù)及工藝均已成熟。通過(guò)選擇或控制鈦鎳金屬絲的粗細(xì)（直徑），即可控制和保持以其為支架的新型IUS適度的順應(yīng)性和張力。

左炔諾酮從MAS-IUS模型中的釋放，主要通過(guò)擴(kuò)散作用，膜控型藥物的釋放主要與藥物的擴(kuò)散系數(shù)、溶解度系數(shù)以及控釋膜的厚度有關(guān)。左炔諾酮在MAS-IUS中的釋放過(guò)程分為三步：① 藥物從晶體中分離;② 藥物分子在擴(kuò)散作用下透過(guò)記憶合金絲彈簧的間隙進(jìn)入納米銅硅膠膜內(nèi)[6];③ 藥物分子最終進(jìn)入溶出介質(zhì)中。左炔諾酮從MAS-IUS中的釋放過(guò)程并不是簡(jiǎn)單的透過(guò)單純納米銅硅膠膜的擴(kuò)散過(guò)程，硅膠中常含有硅藻土，其在增加硅膠強(qiáng)度的同時(shí)，使藥物在硅膠中的擴(kuò)散路徑變得彎曲、復(fù)雜，從而影響藥物的擴(kuò)散、溶出過(guò)程[6]。 MAS-IUS模型的研制，為下一步研究MAS-IUS的理化性質(zhì)和LNG的釋放模式奠定了基礎(chǔ)。

參考文獻(xiàn)：

[1]李玲.曼月樂(lè)在婦科疾病治療中的應(yīng)用[J].實(shí)用婦科內(nèi)分泌雜志（電子版），2016，3（10）：85-86.

[2]Shaaban OM， Ali MK， Sabra AM， Abd El Aal DE.Levonorgestrel releasing intrauterine system versus a low-dose combined oral contraceptive for treatment of adenomyotic uteri： a randomized clinical trial. Contraception. 2015 Oct;92（4）：301-7. doi： 10.1016/ j.contraception.2015.05.015. Epub 2015，Jun 10.

[3]Abu J，Brown L，IrelandD，Endometrial adenocarcinoma following insertion of the levonorgestrel-releasing intrauterine- system（mirena） in a 36-year-old woman，intJ Gynecol Cancer.2006 May-Jun，16（3），1445-7.

[4]Cai Shuizhou，Xiao Xianping，Xie Changsheng，Biomateriials， 2005（in press）.

[5]蔣成素. 納米銅濃度對(duì)納米銅硅膠膜性能的影響[D].遵義醫(yī)學(xué)院，2018.

[6]樊文艷. MAS-IUS中LNG釋放模式的實(shí)驗(yàn)研究[D].遵義醫(yī)學(xué)院，2018.

作者簡(jiǎn)介：

蔣成素，1980.05.26，貴州遵義，漢族，女，研究生，副主任醫(yī)師，遵義醫(yī)科大學(xué)，宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)

楊麗，1992.06，貴州省江口縣，侗族?女?研究生在讀?住院醫(yī)師 ，遵義醫(yī)科大學(xué)，宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)

樊文艷，1989.06.05，河南許昌，漢族，女，研究生，住院醫(yī)師，遵義醫(yī)科大學(xué)，婦科腫瘤

肖雁冰，1967.03.18，貴州遵義，漢族，男，博士，主任醫(yī)師，重慶醫(yī)科大學(xué)，婦科腫瘤，宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)

（遵義市婦幼保健院?貴州遵義?563000）