許偉建

【摘要】藥物相關(guān)性頜骨骨壞死主要是由雙膦酸鹽類藥物，狄諾塞麥以及抗血管生成類藥物等引起的一類頜骨疾病。這些藥物因其良好的臨床療效，被廣泛應(yīng)用于骨質(zhì)疏松的治療，抑制惡性腫瘤的骨轉(zhuǎn)移及對(duì)高鈣血癥的短期處理。在全球范圍內(nèi)，MRONJ患者正在不斷增加，而大部分口腔醫(yī)生對(duì)該類疾病的診治仍缺乏相關(guān)經(jīng)驗(yàn)。本文將通過文獻(xiàn)回顧對(duì)該疾病的發(fā)病機(jī)制，臨床特征及治療進(jìn)展進(jìn)行闡述，旨在能對(duì)該疾病能有更為系統(tǒng)全面地了解。

【關(guān)鍵詞】藥物相關(guān)性頜骨骨壞死;雙膦酸鹽;狄諾塞麥;臨床特征;治療

【中圖分類號(hào)】R782?【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B?【文章編號(hào)】2096-7225（2020）07-0034-02

藥物相關(guān)性頜骨骨壞死（Medication related?osteonecrosis?of?the?jaw，?MRONJ）主要是因治療骨質(zhì)疏松癥，抑制惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移及對(duì)短期處理高鈣血癥而使用雙膦酸鹽類藥物，狄諾塞麥以及抗血管生成類藥物等引起的一類疾病，其中以雙膦酸鹽類藥物（bisphosphonates， BPs）為主。

常見的雙膦酸鹽類藥物包括帕米膦酸二鈉（博寧）、阿侖膦酸鈉（福善美/福美加）、唑來磷酸（博來寧/擇泰）等。除了BPs，狄諾塞麥也是導(dǎo)致頜骨骨壞死的一種藥物，它是一種與人類RANK高特異性結(jié)合的IgG2單克隆抗體[1]，能通過阻止RANKL于其受體結(jié)合，從而抑制破骨細(xì)胞活化，抑制骨吸收。另外，抗血管生成類藥物也可導(dǎo)致該類疾病的發(fā)生，常見的藥物為貝伐單抗（阿瓦斯?。⑹婺崽婺幔ㄋ魈梗⒖ú┨婺?。近些年來，因使用這些藥物出現(xiàn)的頜骨骨壞死被統(tǒng)稱為藥物相關(guān)性頜骨骨壞死[2]。

1 臨床治療策略

MRONJ的治療被認(rèn)為比較棘手，因?yàn)槿狈?duì)其病因?qū)W了解以及完善的治療策略。本文通過文獻(xiàn)查閱[2，3]，根據(jù)患者給藥方式，全身情況及臨床分期，提出相應(yīng)的臨床治療方案。具體如下：

1.1 即將靜脈給藥的患者

全身情況允許時(shí)，在經(jīng)治醫(yī)生、口腔醫(yī)生及其他相關(guān)?？漆t(yī)生商量決定后，可推遲藥物治療時(shí)間，并在此之前對(duì)口腔進(jìn)行系統(tǒng)的檢查，進(jìn)行預(yù)防性的口腔護(hù)理，尤其是確定急性感染和潛在感染的部位，盡早干預(yù)，防止藥物治療后癥狀加重;拔除具有拔牙適應(yīng)癥的患牙，拔牙后14-21天或拔牙創(chuàng)骨愈合良好后進(jìn)行藥物治療;對(duì)于齲齒，牙髓炎，根尖周炎，牙周炎等口腔疾病應(yīng)及早治療。

1.2 靜脈給藥且無癥狀的患者

患者應(yīng)保持良好的口腔衛(wèi)生，避免涉及骨損傷的手術(shù)，對(duì)于具有拔牙適應(yīng)癥的患牙可通過拔除牙冠和對(duì)剩余根部行根管治療來治療，應(yīng)避免種植手術(shù)。

1.3 口服給藥且無癥狀的患者

當(dāng)口服BPs或狄諾塞麥的患者需要拔牙時(shí)就會(huì)涉及到藥物假期這個(gè)概念，即在進(jìn)行口腔創(chuàng)傷性治療術(shù)前及術(shù)后停藥一段時(shí)間。但是目前沒有足夠的證明表明，停藥會(huì)改變MRONJ的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[8]，故藥物假期一直存在爭議。因此，指南提出了以下建議作為臨床決策時(shí)的參考：

1.3.1 口服BPs<4年，無臨床風(fēng)險(xiǎn)因素暴露的患者，無須改變或推遲口腔頜面外科手術(shù)。若需進(jìn)行種植手術(shù)，應(yīng)告知可能存在植入物與周圍骨結(jié)合失敗的風(fēng)險(xiǎn);同時(shí)結(jié)合定期隨訪觀察。

1.3.2 口服BPs<4年，但合并服用抗血管生成類藥物或糖皮質(zhì)激素的患者，其MRONJ的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加。若患者全身情況允許，應(yīng)停藥2個(gè)月才可進(jìn)行相關(guān)口腔手術(shù)。術(shù)后需等3個(gè)月或骨質(zhì)愈合后才可繼續(xù)服藥。

1.3.3 口服BPs>4年的患者，若患者全身情況允許，應(yīng)停藥2個(gè)月后才可進(jìn)行相關(guān)口腔手術(shù)，術(shù)后需等3個(gè)月或骨質(zhì)愈合后才可繼續(xù)服藥。

1.4 確診MRONJ的患者

治療MRONJ患者的首要目標(biāo)是消除疼痛，控制軟硬組織感染，最大限度地減少死骨的發(fā)展及發(fā)生。自2009年AAMOS發(fā)布指南以來，已有不少研究報(bào)道了手術(shù)治療及非手術(shù)治療的成功案例[10]。對(duì)于0-II期的患者，可優(yōu)先考慮非手術(shù)治療，包括對(duì)創(chuàng)口進(jìn)行抗菌藥物的局部沖洗及疼痛控制，根據(jù)癥狀結(jié)合使用抗生素，并定期復(fù)診;若非手術(shù)治療失敗，則考慮手術(shù)清創(chuàng)。III期或明確有死骨形成的患者，可考慮手術(shù)治療，同時(shí)可拔除死骨區(qū)域具有癥狀的牙齒，以促進(jìn)軟組織的愈合。

2 治療

目前MRONJ的常規(guī)治療主要包括非手術(shù)治療和手術(shù)治療，當(dāng)然，隨著新技術(shù)的發(fā)展及理念的更新，許多新的治療方法也被逐漸提出。

2.1 非手術(shù)治療

MRONJ的非手術(shù)治療主要包括抗菌藥物局部沖洗，口腔衛(wèi)生維護(hù)，抗生素的使用，疼痛控制以及保守性的死骨去除[4]。目前常見的局部沖洗藥物為0.12–0.2 %的氯己定[5]、0.1%二氧化氯磷酸緩沖液等[6]，患者應(yīng)每日沖洗口腔內(nèi)的局部創(chuàng)口。理想的抗生素應(yīng)包括特異性高，副作用少，花費(fèi)低等特點(diǎn)。臨床常推薦的抗生素包括青霉素，甲硝唑，阿莫西林，克林霉素，喹諾酮，紅霉素，強(qiáng)力霉素，環(huán)丙沙星[7]。由于感染菌群的不同、患者的個(gè)體差異性，在選擇抗生素時(shí)應(yīng)先行個(gè)體敏感性檢測，從而選擇最有效的抗生素[8]。若發(fā)現(xiàn)病灶處已形成游離死骨，則可保守性地摘除，以控制局部的炎癥。

2.2 手術(shù)治療

手術(shù)治療能有效地去除死骨，做到徹底清創(chuàng)，但也有一定的局限性，例如，需考慮患者的臨床分期，全身狀況及死骨范圍等。

目前，對(duì)臨床III期或明確有死骨形成的患者可考慮行手術(shù)治療。此時(shí)確定死骨邊界成為一個(gè)難題。目前利用影像資料、適當(dāng)?shù)臄U(kuò)展切除以及臨床醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)是保證死骨去凈的成功關(guān)鍵。常用的影像輔助技術(shù)包括全景片、CBCT 、 MRI、 CT等，但是這些手段仍存在一定誤差，不能確切反映真正的死骨邊界[9]。熒光技術(shù)可以有效確定死骨邊界[10]，新鮮骨面會(huì)顯示綠色熒光，而死骨則表現(xiàn)為無熒光或蒼白微弱的熒光，雖然該技術(shù)仍處于臨床實(shí)驗(yàn)階段，但對(duì)死骨邊界的確定提供了新的技術(shù)支持。

手術(shù)治療成功的關(guān)鍵：一方面是去凈死骨;另一個(gè)方面則是局部組織缺損的修復(fù)以及創(chuàng)面的覆蓋。無論是從功能性還是美觀性考慮，缺損的修復(fù)對(duì)患者術(shù)后的正常生活具有重要意義;而創(chuàng)口的嚴(yán)密覆蓋對(duì)感染的隔絕十分有必要。當(dāng)死骨去凈后，局部組織缺損較少時(shí)，可利用鄰位瓣轉(zhuǎn)移來進(jìn)行缺損修復(fù)[8]，常用的鄰位瓣包括黏膜瓣、頰脂墊瓣、下頜舌骨肌瓣等。當(dāng)局部組織缺損較多時(shí)，則可采用微血管游離瓣來進(jìn)行缺損的修復(fù)，常見的是利用腓骨游離皮瓣和肩胛骨游離皮瓣等 [11]。

3討論

MRONJ是一種常見的因使用雙膦酸鹽類藥物、狄諾塞麥或抗血管生成類藥物后發(fā)生的疾病，主要發(fā)生的群體包括骨質(zhì)疏松患者，惡性腫瘤術(shù)后患者以及高鈣血癥患者，一旦發(fā)生后就比較棘手。導(dǎo)致MRONJ最常見的原因是用藥后的創(chuàng)傷性治療、牙周炎或者口腔感染等。目前，大部分口腔醫(yī)生對(duì)此并沒有十分重視，一方面對(duì)患者病史、用藥史詢問不詳，另一方面在已知患者用藥史的情況下，不能正確做出臨床決策。MRONJ的治療選擇較多，但是都有一定局限性。預(yù)防仍是防止MRONJ發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵，尤其是在用藥前系統(tǒng)性處理口腔疾病以及用藥后謹(jǐn)慎行創(chuàng)傷性的口腔治療。本文對(duì)MRONJ的臨床診治進(jìn)行較為系統(tǒng)的整理及闡述，旨在能為口腔醫(yī)師在臨床上預(yù)防及處理該類疾病時(shí)提供一定的幫助。

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