談禮武 陽維德 王新云 張紅雨

(廣西壯族自治區(qū)南溪山醫(yī)院心血管內(nèi)科，桂林市 541002，電子郵箱：tanliwuyxj@163.com)

急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)臨床癥狀常表現(xiàn)為胸骨后有悶痛、緊縮、壓迫感[1]，且易引發(fā)低血壓、心律失常、心力衰竭及休克與猝死等并發(fā)癥[2]，從而威脅患者生命。冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度是影響ACS患者預(yù)后的重要因素。目前臨床上評(píng)估冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度的金標(biāo)準(zhǔn)是冠狀動(dòng)脈造影，但其屬于有創(chuàng)操作，可能會(huì)導(dǎo)致造影劑過敏與腎功能損傷等一系列不良反應(yīng)[3]。因此，尋找一種能在早期預(yù)測ACS患者冠狀動(dòng)脈病變程度的無創(chuàng)指標(biāo)具有重要意義。當(dāng)前已有研究表明，患者血清中的N末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)與超敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)能在一定程度上反映ACS的疾病程度并可評(píng)估預(yù)后[4]，但靈敏度與特異度不高。前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9)是一種絲氨酸蛋白酶，目前已有研究表明其參與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展過程[5]，但目前關(guān)于PCSK9用于ACS患者預(yù)后評(píng)估的研究還較少。因此，本研究分析ACS患者的PCSK9、NT-proBNP、hs-CRP水平，并探討三者對(duì)ACS患者預(yù)后的預(yù)測效能，為臨床上ACS的早期診斷與預(yù)后評(píng)估提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2016年2月至2018年2月在我院接受治療的88例ACS患者(ACS組)的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影臨床確診為ACS；(2)年齡>18歲；(3)有自主行為能力；(4)簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有活動(dòng)性臟器出血；(2)伴有嚴(yán)重肝、腎功能疾??；(3)患有自身免疫疾病；(4)合并患有惡性腫瘤；(5)伴有心力衰竭與急、慢性感染等。另選擇同期在我院進(jìn)行體檢的76例健康個(gè)體作為健康組。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)健康體檢資料完整；(2)健康體檢結(jié)果顯示身體健康。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡<18歲。其中，ACS組患者男性54例，女性34例；年齡56～70(63.04±8.62)歲；健康組男性43例，女性33例；年齡55～71(62.92±8.83)歲。兩組研究對(duì)象的性別、年齡等基線資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

對(duì)所有ACS患者進(jìn)行為期6個(gè)月的隨訪，根據(jù)6個(gè)月內(nèi)主要心血管事件(惡性心律失常、心力衰竭、心絞痛等)的發(fā)生情況將患者分為兩組，其中未發(fā)生心血管事件的納入預(yù)后良好組(n=60)，其余納入預(yù)后不良組(n=28)。預(yù)后良好組與預(yù)后不良組患者的性別、年齡、疾病嚴(yán)重程度以及相關(guān)病史等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表1。

表1 預(yù)后良好組與預(yù)后不良組患者的一般資料的比較

1.2 方法

1.2.1 治療方案：患者均予替格瑞洛(AstraZenenca AB，批號(hào)：J20171077)及阿司匹林(山西蘭花藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：H14023980)口服。服藥首日替格瑞洛180 mg/次，2次/d，次日起改為90 mg/次，2次/d；阿司匹林300 mg/次，1次/d；持續(xù)治療6個(gè)月。

1.2.2 PCSK9、NT-proBNP、hs-CRP檢測方法：ACS患者于治療前以及治療后1 d、3 d、5 d清晨空腹?fàn)顟B(tài)下，健康組在清晨空腹?fàn)顟B(tài)下，使用無抗凝劑的采血管抽取5 mL靜脈血，4 000 r/min離心15 min，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測PCSK9水平，采用電化學(xué)檢測法檢測NT-proBNP水平，通過免疫透射比濁法檢測hs-CRP水平。離心機(jī)購自湖南湘儀離心機(jī)儀器有限公司(型號(hào)：TG16-WS)，酶聯(lián)免疫吸附試劑盒購自北京熱景生物科技有限公司(批號(hào)：20160601)，電化學(xué)檢測儀購自日本Shimadzu公司(型號(hào)：LECD-6A)，全自動(dòng)生化分析儀購自意大利ARCO公司(型號(hào)為BT-2245)，免疫透射比濁法試劑購自寧波瑞源生物科技有限公司(批號(hào)：20100719)。

1.2.3 ACS疾病嚴(yán)重程度的評(píng)估：根據(jù)Gensini(冠脈狹窄程度積分)評(píng)分法[6]評(píng)估冠狀動(dòng)脈嚴(yán)重程度。由5名有介入研究資質(zhì)且工作5年以上的臨床醫(yī)生根據(jù)冠狀動(dòng)脈造影中患者冠狀動(dòng)脈管腔的狹窄程度與病變部位的重要性進(jìn)行評(píng)分，每處病變的積分為狹窄程度評(píng)分乘以病變部位評(píng)分，各病變部位得分為5位醫(yī)生評(píng)分的平均分，每位患者的積分為所有病變積分的總和。本研究中患者最高分為131分，根據(jù)評(píng)分值的三分位數(shù)法分為3個(gè)等級(jí)，其中1～25.61分為輕度狹窄，25.62～50.34分為中度狹窄，50.35～131分為重度狹窄。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以(x±s)表示，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或t′檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示，比較采用χ2檢驗(yàn)；采用受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線分析PCSK9、NT-proBNP、hs-CRP水平預(yù)測ACS患者預(yù)后的效能。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 ACS組與健康組的PCSK9、NT-proBNP、hs-CRP水平的比較 ACS組治療前的PCSK9、NT-proBNP、hs-CRP水平均高于健康組(均P<0.05)，見表2。

表2 ACS組與健康組PCSK9、NT-proBNP、hs-CRP水平的比較(x±s)

2.2 預(yù)后良好組與預(yù)后不良組不同時(shí)間點(diǎn)PCSK9、NT-proBNP、hs-CRP水平的比較 治療前及治療后1 d、3 d、5 d，預(yù)后良好組的PCSK9、NT-proBNP水平均低于預(yù)后不良組(均P<0.05)；治療前及治療后3 d、5 d，預(yù)后良好組的hs-CRP水平均低于預(yù)后不良組(均P<0.05)，治療后1 d兩組的hs-CRP水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 不同預(yù)后ACS患者各時(shí)間點(diǎn)PCSK9、NT-proBNP、hs-CRP水平的比較(x±s)

2.3 PCSK9、NT-proBNP、hs-CRP水平預(yù)測ACS患者預(yù)后的ROC曲線分析 治療后5 d的PCSK9、NT-proBNP、hs-CRP水平預(yù)測ACS患者預(yù)后的ROC曲線下面積(area under the curve,AUC)分別為0.941、0.871、0.796，其中，NT-proNBP與hs-CRP的AUC比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(z=0.441，P>0.05)；PCSK9的AUC均大于NT-proNBP、hs-CRP(z1=1.962，P=0.021；z2=2.662，P=0.003)。見圖1及表4。

圖1 PCSK9、NT-proBNP、hs-CRP水平預(yù)測ACS患者預(yù)后的ROC曲線分析

表4 治療后5 d PCSK9、NT-proBNP、hs-CRP水平預(yù)測ACS患者預(yù)后的效能

3 討 論

ACS是一種較常見的心臟疾病，具有發(fā)病急、病情進(jìn)展快、疾病死亡率高等特點(diǎn)[7]，已成為威脅人類生命健康的嚴(yán)重疾病之一。全球急性冠狀動(dòng)脈事件注冊(cè)研究顯示，ACS患者治療后1年內(nèi)的死亡率達(dá)15%，5年內(nèi)死亡率則高達(dá)20%[8]。雖然目前臨床治療ACS的水平不斷提高，但治療后不良心血管事件的發(fā)生率仍較高[9]，給患者及其家屬造成極大的負(fù)擔(dān)。為更早地診斷ACS，掌握患者的病情進(jìn)展情況，提高治療的有效性，需重視對(duì)ACS患者預(yù)后的評(píng)估。

ACS與患者冠狀動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)，而PCSK9作為降解低密度脂蛋白受體的重要分子，已被證實(shí)參與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展過程[10]。既往研究顯示，PCSK9是由肝臟分泌的重要脂質(zhì)代謝調(diào)控因子之一，是氨基酸的一種酸性糖蛋白，被稱為第9種蛋白轉(zhuǎn)化酶[11-13]。PCSK9作為一種天然的低密度脂蛋白受體抑制劑，其可通過與低密度脂蛋白受體結(jié)合，使低密度脂蛋白水平上升，從而影響膽固醇的代謝作用，造成膽固醇累積[14-15]。在血液循環(huán)中，由于膽固醇不斷累積并堆積在血管內(nèi)皮中，致使血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，同時(shí)黏附因子大量分泌，造成細(xì)胞黏附及炎癥發(fā)生，最終形成粥樣硬化斑塊或發(fā)生血管破裂[16]，導(dǎo)致ACS發(fā)生。由此可知，PCSK9能間接地促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，從而增加ACS發(fā)生的概率[17]。本研究結(jié)果顯示，ACS組治療前的PCSK9、NT-proBNP、hs-CRP水平均高于健康組(P<0.05)，表明ACS患者外周血的PCSK9、NT-proBNP、hs-CRP表達(dá)上調(diào)，三者或參與ACS的發(fā)生。此外，既往研究顯示，NT-proBNP、hs-CRP能在一定程度上反映ACS患者疾病的嚴(yán)重程度[18]。本研究中紅， 治療前及治療后各時(shí)間點(diǎn)，預(yù)后不良組的PCSK9、NT-proBNP水平均高于預(yù)后良好組(均P<0.05)，治療前及治療后3 d、5 d，預(yù)后不良組的hs-CRP水平亦高于預(yù)后良好組(均P<0.05)，這提示，PCSK9與NT-proBNP、hs-CRP一樣有助于ACS的病情評(píng)估。進(jìn)一步行ROC曲線分析，結(jié)果顯示治療后5 d的PCSK9與NT-proBNP、hs-CRP對(duì)ACS患者的預(yù)后具有一定的預(yù)測價(jià)值；而且PCSK9的AUC最大，達(dá)0.941，且靈敏度、特異度均高于其他兩個(gè)指標(biāo)，這表明PCSK9對(duì)ACS患者預(yù)后的預(yù)測效能高于NT-proBNP、hs-CRP。

綜上所述，與健康人群相比，ACS患者外周血PCSK9水平上調(diào)，動(dòng)態(tài)監(jiān)測該指標(biāo)有助于評(píng)估患者治療后的預(yù)后，且其預(yù)測效能優(yōu)于NT-proBNP、hs-CRP。但本研究為回顧性研究，且納入的樣本量較少，所得結(jié)論仍需要前瞻性、更大樣本量的研究來進(jìn)一步證實(shí)。