李柏成 張劍鋒 朱潔云 王霄玲 鐘枝梅

(廣西醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院急診科，南寧市 530007，電子郵箱：lbc1550193401@163.com)

恙蟲病是引起急性發(fā)熱性疾病的重要原因之一。時空格局研究顯示，2007～2017年我國南方地區(qū)恙蟲病病例的分布極為廣泛，傳播危險區(qū)主要集中在云南、廣西、廣東、海南和福建等地區(qū)，估計約有1.63億人生活在潛在的感染危險區(qū)[1]。盡管發(fā)熱、焦痂、淋巴結(jié)腫大等臨床特征是恙蟲病的獨特表現(xiàn)，且有山區(qū)暴露等病史是其高危因素[2]，但因其發(fā)病機制多種多樣，常表現(xiàn)為非特異性、多系統(tǒng)器官或組織受累，此外近年來外斐反應(yīng)陽性率逐漸降低，臨床上對恙蟲病的診斷仍較困難。恙蟲病最常見的并發(fā)癥是敗血癥、休克、急性呼吸窘迫綜合征、肝炎、腎前無氮血癥和多臟器功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)，未經(jīng)治療者死亡率為30.0%～45.0%[3]。研究表明，早期明確診斷和使用敏感抗生素治療是降低該病的并發(fā)癥發(fā)生率和病死率的關(guān)鍵，尤其首次接診的醫(yī)生第一時間正確診斷并準確治療對改善預(yù)后至關(guān)重要[4-5]。本研究主要總結(jié)外斐反應(yīng)陰性的恙蟲病患者的臨床表現(xiàn)及并發(fā)癥發(fā)生情況，并分析臨床特征與并發(fā)癥的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入2014～2018年廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院收治的165例外斐反應(yīng)陰性的恙蟲病患者，回顧性分析相關(guān)臨床資料。納入標準：(1)均符合第8版《傳染病學》中有關(guān)的恙蟲病診斷標準[6]；(2)患者住院期間行外斐反應(yīng)均為陰性(外斐反應(yīng)效價<1 ∶160)。排除標準：(1)未行外斐反應(yīng)檢查者；(2)外斐反應(yīng)檢查任意1次陽性者。其中包括男性84例(50.9%)、女性81例(49.1%)，年齡22.0～89.0(56.22±13.57)歲；有山區(qū)暴露等病史105例(63.6%)，無相關(guān)病史60例(36.4%)；外斐反應(yīng)1次陰性151例(91.5%)，2次均陰性14例(8.5%)。

1.2 治療方法 口服多西環(huán)素(規(guī)格0.1 g/片)0.1 g/次，2次/d，連用7 d；口服多西環(huán)素后體溫不下降者，改口服多西環(huán)素聯(lián)合阿奇霉素(0.5 g+生理鹽水250 mL，1次/d)靜脈滴注或口服阿奇霉素(0.5 g/次，1次/d)，連用3～5 d。合并普通細菌感染加用頭孢類、喹諾酮類等，合并嚴重感染或真菌感染加用碳青霉烯類、伏立康唑等抗生素。住院期間共37例(22.4%)患者只用多西環(huán)素1種抗生素藥物。

1.3 資料收集 使用Excel表格收集所有患者人口學資料、主要臨床癥狀體征、并發(fā)癥發(fā)生情況、診療時間及費用等。

1.4 預(yù)后判斷標準 (1)好轉(zhuǎn)：體溫正常、焦痂及淋巴結(jié)腫大消退，生化指標恢復(fù)基本正常，影像學提示肺部病灶及積液明顯吸收，達到出院指征；(2)死亡或自動出院：在院直接死亡，或者因合并多器官衰竭、昏迷等情況，病情危重而放棄治療離院者。

1.5 并發(fā)癥的診斷標準 (1)休克：經(jīng)充分的液體復(fù)蘇，仍需使用血管活性藥物，平均動脈壓才能維持≥65.0 mmHg，且血乳酸水平>2.0 mmol/L[7]。(2)呼吸衰竭：按第8版《內(nèi)科學》診斷標準[8]，為呼吸空氣時，動脈PaO2<60.0 mmHg和伴有或不伴有PaCO2>50.0 mmHg。(3)MODS：按《重修“95廬山會議”多器官功能障礙綜合征病情分期診斷及嚴重程度評分標準(2015)》[9]進行診斷。(4)肺臟損害：胸部X線或CT顯示有病灶，伴有咳嗽、咳痰、呼吸困難等表現(xiàn)，排除恙蟲病以外所致的肺臟損害[10]。(5)肝臟損害：新出現(xiàn)血清ALT、AST、膽紅素、白蛋白等指標值異常，伴有消化道癥狀[11]。(6)血液損害：參照第8版《診斷學》[12]，排除血液疾病引起的損害，而出現(xiàn)以下情況，包括白細胞計數(shù)升高(>10.0×109/L)或減少(<4.0×109/L)、血紅蛋白下降(<100.0 g/L)或血小板下降(<100.0×109/L)等。(7)心臟損害：除外高血壓、冠心病等影響，出現(xiàn)新發(fā)胸悶、心悸等癥狀，或心肌酶、心電圖、心臟彩超異常[13]。(8)急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)：按2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織重新修訂的AKI臨床實踐指南診斷標準[14]。

1.6 統(tǒng)計學分析 運用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計分析。正態(tài)分布的計量資料以(x±s)表示，組間比較用兩獨立樣本均數(shù)t檢驗，非正態(tài)資料以M(P25，P75)表示，組間比較采用非參數(shù)Mann-Whitneyu檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)(構(gòu)成比)表示，組間比較采χ2檢驗；采用二項分類變量非條件Logistic回歸模型分析相關(guān)指標與并發(fā)癥的相關(guān)性。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床癥狀體征及并發(fā)癥發(fā)生情況 165例外斐反應(yīng)陰性恙蟲病患者，最常見的臨床表現(xiàn)是焦痂(156例，94.5%)，其次是肺部啰音(88例，53.3%)，部分患者還存在淋巴結(jié)腫大(41例，24.8%)及肝脾腫大(31例，18.8%)。139例患者發(fā)生并發(fā)癥，其中發(fā)生休克17例(10.3%)，呼吸衰竭21例(12.7%)，MODS 52例(31.5%)，肺損害121例(73.3%)，肝損害77例(46.7%)，血液損害64例(38.8%)，心臟損害25例(15.2%)，AKI 46例(27.9%)。

2.2 不同臨床特征患者并發(fā)癥發(fā)生情況的比較 無淋巴結(jié)腫大的患者AKI發(fā)生率高于淋巴結(jié)腫大者，肝脾腫大的患者肝損害發(fā)生率高于無肝脾腫大者，存在肺部啰音的患者各類并發(fā)癥的發(fā)生率均高于無肺部啰音者(均P<0.05)。見表1。

表1 不同臨床特征患者的各類并發(fā)癥發(fā)生率的比較[n(%)]

2.3 外斐反應(yīng)陰性恙蟲病患者的臨床特征與并發(fā)癥發(fā)生的相關(guān)性 以并發(fā)癥發(fā)生情況為因變量，性別、年齡、職業(yè)、山區(qū)暴露史和淋巴結(jié)腫大、焦痂、肺部啰音、肝脾腫大等為協(xié)變量，進行多因素Logistic回歸模型分析，各變量賦值見表2。多因素Logistic 回歸模型預(yù)測準確率為84.2%，Hosmer-Lemeshow檢驗統(tǒng)計量為 1.148(P=0.887)。結(jié)果顯示年齡、肺部啰音、肝脾腫大均與外斐反應(yīng)陰性恙蟲病患者并發(fā)癥發(fā)生有關(guān)(均P<0.05)，見表3。

表2 變量賦值表

表3 多因素Logistic回歸分析

2.4 有無肺部啰音患者的預(yù)后、住院時間和醫(yī)療費用的比較 165例患者經(jīng)治療，好轉(zhuǎn)159例(96.4%)，死亡或自動出院6例(3.6%)。與無肺部啰音的患者比較，但有肺部啰音者好轉(zhuǎn)率更低，且住院時間更長、治療費用更高(均P<0.05)，見表4。

表4 有或無肺部啰音患者的預(yù)后

3 討 論

焦痂是恙蟲病的典型皮膚改變，它與淋巴結(jié)腫大、發(fā)熱都是特征性的臨床表現(xiàn)，是診斷恙蟲病的重要基礎(chǔ)和線索[15-16]。然而在部分地區(qū)，焦痂并非恙蟲病的特異性表現(xiàn)。例如，2015年在不丹某醫(yī)院確診的病例中，臨床醫(yī)生僅在7.4%的病例中發(fā)現(xiàn)焦痂，尤其是在不丹的農(nóng)村社區(qū)，這樣可能是導(dǎo)致恙蟲病診斷依據(jù)不足，加重疾病和經(jīng)濟負擔的基礎(chǔ)[17]。在本研究中，94.5%的外斐反應(yīng)陰性的恙蟲病患者存在焦痂，但亦有5.5%的患者無焦痂。此外，僅部分患者存在淋巴結(jié)腫大(24.8%)及肝脾腫大(18.8%)。 外斐反應(yīng)曾經(jīng)是恙蟲病最有價值的輔助檢查之一，但是隨著恙蟲東方體基因多樣性的改變，其陽性率近年呈逐漸下降趨勢[18-19]。對于外斐反應(yīng)陰性，且無焦痂、淋巴結(jié)腫大等典型表現(xiàn)的可疑恙蟲病病例，有必要進行適當?shù)膶嶒炇覚z測方能盡早確診。目前，血清學檢測抗體IgM是診斷恙蟲病最常用的檢測方法，PCR可作為早期血陰性恙蟲病的快速診斷工具，而酶聯(lián)免疫吸附測定法檢測IgM結(jié)合實時 PCR的診斷優(yōu)勢更強，可作為診斷流行地區(qū)恙蟲病的特異性診斷工具[20]。另外，循環(huán)介導(dǎo)等溫擴增法也可作為診斷急性期恙蟲病的一種有效方法，在資源貧乏的環(huán)境下更是一種較廉價的替代方式[21]。而混合重組型特異性抗原酶聯(lián)免疫吸附檢測法具有較高的敏感性和特異性，可用于恙蟲病的早期篩查[22]。故有條件的醫(yī)院可以引用更先進的檢測方法，針對無典型表現(xiàn)的疑似病例解決疾病誤診漏診等問題。

有研究表明，沒有焦痂的患者可能更容易發(fā)生并發(fā)癥[23]。本文結(jié)果顯示，無焦痂的患者大部分并發(fā)癥發(fā)生率稍高于有焦痂的患者，但差異并無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，這可能與樣本量較小有關(guān)。此外，沒有淋巴結(jié)腫大患者AKI發(fā)生率高于淋巴結(jié)腫者，有肝脾腫大的患者更易發(fā)生并發(fā)癥(P<0.05)。既往研究亦顯示，盡管兒童恙蟲病合并嗜血細胞綜合征患兒的局部或全身淋巴結(jié)腫大出現(xiàn)率較高，但沒有淋巴結(jié)腫大的患兒AKI發(fā)生率增加[24]。故對于無焦痂、無淋巴結(jié)腫大及有肝脾腫大的恙蟲病患者，更應(yīng)警惕并發(fā)癥的發(fā)生。

肺損害與腎臟損害、肝損害是恙蟲病最常見的器官損害并發(fā)癥[25]，其中肺損害可增加急性呼吸窘迫綜合征發(fā)生率、機械通氣使用率、其他器官損害率，使住院時間延長和病死率升高[26]。肺部啰音是肺炎或急性呼吸窘迫綜合征比較特異性的體征，也是外斐反應(yīng)陰性患者較為常見的臨床表現(xiàn)，且與無肺部啰音者比較，有肺部啰音的患者各類并發(fā)癥的發(fā)生率均更高，多因素Logistic回歸分析也表明肺部啰音與并發(fā)癥的發(fā)生有關(guān)，這提示肺部啰音可能是外斐反應(yīng)陰性的恙蟲病患者并發(fā)癥的預(yù)測體征之一。165例患者經(jīng)治療，大部分病情好轉(zhuǎn)，其中無肺部啰音的患者均好轉(zhuǎn)，而有肺部啰音者有死亡或病情危重的情況，好轉(zhuǎn)率低于無肺部啰音者，且住院時間更長、治療費用更高(均P<0.05)。研究表明，合并肺損害、腎臟損害或肝損害的恙蟲病患者總病死率在21.2%以上，早期診斷和及時干預(yù)并發(fā)癥可能有助于降低死亡率[27]。因此，對于外斐反應(yīng)陰性的恙蟲病患者，有肺部啰音者可能已經(jīng)出現(xiàn)了相關(guān)并發(fā)癥，需慎重進一步干預(yù)處理，防止疾病發(fā)展，以改善預(yù)后，減少住院時間和醫(yī)療費用。

綜上所述，外斐反應(yīng)陰性的恙蟲病患者焦痂出現(xiàn)率仍較高，但仍有病例無焦痂、淋巴結(jié)腫大等典型表現(xiàn)，可應(yīng)用血清學檢測(如IgM抗體)、PCR檢測等方法輔助診斷。而對于無焦痂、無淋巴結(jié)腫大及有肝脾腫大的恙蟲病患者，更應(yīng)警惕并發(fā)癥的發(fā)生。此外，肺部啰音可能是預(yù)測外斐反應(yīng)陰性恙蟲病患者并發(fā)癥發(fā)生的體征之一，且出現(xiàn)肺部啰音者預(yù)后可能更差，應(yīng)予以重視。