洪建權,楊宇鵬,霍連光,劉 洋,鄭昌戈

(江南大學 化學與材料工程學院，江蘇 無錫 214122)

芳香胺和雜芳香胺類化合物廣泛存在于許多生物活性天然產(chǎn)物和藥物分子中[1-3]，特別是2-氨基唑類，被大量用于藥物研發(fā)中。例如，2-氨基苯并惡唑是多種治療劑的主要結構骨架，被用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病[4-6]、肺結核[7]和失眠癥等[8]。

近年來C—N 鍵的構建反應取得了快速進展,涌現(xiàn)了大量的高效合成方法，包括目前已被廣泛報道的過渡金屬催化的交叉偶聯(lián)。例如，亞胺的親核加成[9]，C—H鍵氮插入[10]，胺的烷基化[11]和酶催化[12]等方法。其中，金屬促進的C(sp2)—N鍵的偶聯(lián)反應已成為最引人關注的方法之一[13]。在過去二十年以來，過渡金屬催化的交叉偶聯(lián)反應，尤其是Ullman-Goldberg和Buchwald-Hartwig型胺化/酰胺化反應已被大量地實驗探索[14-17]，并取得了出色的研究進展，成為構建有機含氮化合物的重要工具。

最近，金屬促進的C—H/N—H直接氧化交叉偶聯(lián)反應取得了一定的發(fā)展，這種策略是合成胺類化合物的有效方法，也是對合成胺方法的有效補充[18-19]。此外，涉及極性反轉的親電胺化反應也為C—N鍵的形成提供了實用且有效的方法[20]，在這種策略中，采用了新型的R2N+試劑如鹵化胺，O-苯甲酰羥胺，有機疊氮化物，肼類，惡吖丙啶和O-取代肟等[21]。其中，最引人注目的親電胺化試劑是O-苯甲酰羥胺，這類R2N+試劑的制備方法簡單，可通過過氧化苯甲酰與相關胺的反應得到，同時其在過渡金屬催化的C—N鍵的形成中也表現(xiàn)出優(yōu)秀的反應性[22-24]。以O-苯甲酰羥胺為R2N+源，利用鈀催化的C—H鍵直接胺化反應，可高效地構建C—N鍵。在這研究領域中，余金權[22]、董廣彬[23]和Ritter[24]等研究團隊取得了突出的研究成果。此外，通過C(sp2)—H鍵的鋅化，Wang等實現(xiàn)了銅催化的芳烴和雜芳烴的親電胺化反應。最近，Miura和Yotphan報道了銅催化的缺電子芳烴和雜芳烴與O-苯甲酰羥胺的直接C—H鍵胺化反應[25-26]，為芳香和雜芳香胺的合成提供了便捷的途徑。2018年，Sen等報道了無溶劑及輔助配體條件下納米銅催化的苯并噻唑及其衍生物與多種仲胺及其對應酰胺的胺化反應[27]。作為對這些方法的補充，我們報道了無輔助配體參與下銅催化的苯并惡唑C—H鍵直接胺化和N-雜環(huán)卡賓銅促進的五氟苯C—H鍵直接胺化。

本文的第一部分研究工作以CuI為催化劑，首先考察了苯并惡唑和O-苯甲酰-N,N-二異丙基羥胺在不同條件下的反應情況，確立最佳的反應條件。在最佳反應條件下，苯并惡唑與多種衍生于鏈狀或環(huán)狀仲胺的O-苯甲酰羥胺順利發(fā)生反應，以中等到優(yōu)秀收率得到系列2-氨基苯并惡唑衍生物(3a～3k，Scheme 1)。與文獻報道的方法相比，本文最大的優(yōu)點在于不需要往反應體系中添加任何輔助配體，這在銅催化的C—H鍵胺化反應中是未曾有報道的。此外，本研究體系反應條件較溫和，官能團兼容性和底物普適性良好。本文的另外一部分工作主要研究了五氟苯與O-苯甲酰羥胺的親電胺化反應。以CuI/IiPr·HCl為催化劑，在最優(yōu)的反應條件下，五氟苯與各種具有鏈狀以及環(huán)狀單元的O-苯甲酰羥胺都能很好地發(fā)生反應，以20%～84%的收率得到多種五氟苯胺衍生物(5a～5b、5g～5h和5k～5r，Scheme 2)。這部分工作的最大特色是將氮雜環(huán)卡賓配體引入到C—H鍵胺化反應體系中，且該研究體系也具有較好的底物普適性。

Scheme 2

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

RY-2型顯微熔點儀；Bruker AVANCE III 400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標)。

O-苯甲酰羥胺(2)[28]、咪唑鹽IPr·HCl[29]和IiPr·HCl[30]按文獻方法合成；其余所用試劑均為分析純或化學純。

1.2 合成

(1) 碘化亞銅催化苯并惡唑的胺化反應

在氮氣氛圍中，將苯并惡唑(1)59.56 mg(0.5 mmol)，CuI 19.05 mg(0.1 mmol)，t-BuOLi 80.05 mg(1.0 mmol),20.75 mmol和THF 5 mL依次加入25 mL干燥的Schlenk反應管中，攪拌下于60 ℃反應6 h。冷卻至室溫，加入乙酸乙酯，用硅藻土過濾，濾液用二氯甲烷洗滌，收集洗液，濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=10/1～100/1]純化得產(chǎn)物。

2-(N,N-二異丙基氨基)苯并惡唑(3a)[31]:無色油狀液體100 mg,收率92%;1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ:7.37(d,J=7.8 Hz,1H),7.27(d,J=8.4 Hz,1H),7.16(m,1H),7.03～6.95(m,1H),4.24(m,2H),1.39(d,J=6.8 Hz,12H);13C NMR(CDCl3,100 MHz)δ:162.3,148.5,143.0,123.7,119.8,115.6,108.4,47.4,20.9。

2-(N,N-二乙基氨基)苯并惡唑(3b)[31]:無色油狀液體25 mg,收率42%;1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ:7.37(dd,J=7.8 Hz,0.6 Hz,1H),7.26(dd,J=11.3 Hz,3.6 Hz,1H),7.16(td,J=7.7 Hz,1.1 Hz,1H),7.00(m,1H),3.60(q,J=7.2 Hz,4H),1.30(t,J=7.2 Hz,6H);13C NMR(CDCl3,100 MHz)δ:162.2,148.8,143.7,123.8,123.5,115.8,108.5,42.9,13.5。

2-(N,N-二丁基氨基)苯并惡唑(3c)[32]:無色油狀液體86 mg,收率71%;1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ:7.37(m,1H),7.24(m,1H),7.16(td,J=7.7 Hz,1.0 Hz,1H),6.99(td,J=7.8 Hz,1.0 Hz,1H),3.53(m,4H),1.69(dq,J=12.4 Hz,7.6 Hz,4H),1.41(dq,J=14.8 Hz,7.4 Hz,4H),0.98(t,J=7.4 Hz,6H);13C NMR(CDCl3,100 MHz)δ:152.4,150.0,140.0,125.5,124.5,120.6,110.9,49.8,32.3,20.5,14.0。

2-(N,N-二烯丙基氨基)苯并惡唑(3d)[32]:無色油狀液體56 mg,收率52%;1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ:7.39(dd,J=7.8 Hz,0.6 Hz,1H),7.27(d,J=8.1 Hz,1H),7.18(m,1H),7.03(td,J=7.8 Hz,1.1 Hz,1H),5.90(ddt,J=16.1 Hz,10.4 Hz,5.8 Hz,2H),5.32～5.22(m,4H),4.18(d,J=5.7 Hz，4H);13C NMR(CDCl3,100 MHz)δ:162.3,148.9,143.1,132.5,123.9,120.4,117.9,116.3,108.7,49.8。

2-(N-甲基-N-芐基氨基)苯并惡唑(3e)[26]:無色油狀液體60 mg,收率50%;1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ:7.36(m,7H),7.20(td,J=7.7 Hz,1.1 Hz,1H),7.05(td,J=7.8 Hz,1.2 Hz,1H),4.79(s,2H),3.16(s,3H);13C NMR(CDCl3,100 MHz)δ:163.0,149.0,143.5,136.4,128.8,127.7,124.0,120.4,116.2,108.7,53.9,35.2。

2-(N-乙基-N-芐基氨基)苯并惡唑(3f)[31]:無色油狀液體78 mg,收率62%;1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ:7.43(d,J=7.8 Hz,1H),7.37(m,4H),7.31(dd,J=8.0 Hz,5.1 Hz,2H),7.21(td,J=7.7 Hz,1.0 Hz,1H),7.05(td,J=7.8 Hz,1.1 Hz,1H),4.81(s,2H),3.60(q,J=7.1 Hz,2H),1.26(t,J=7.1 Hz,3H);13C NMR(CDCl3,100 MHz)δ:162.7,148.9,143.5,137.0,128.6,127.7,124.0,120.3,116.1,108.7,51.2,42.7,12.8。

2-(N,N-二芐基氨基)苯并惡唑(3g)[33]:白色固體97 mg,收率62%,m.p.80～82 ℃(81～82 ℃[33]);1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ:7.44(dt,J=8.5 Hz,4.3 Hz,1H),7.37(m,5H),7.31(m,6H),7.23(m,1H),7.08(m,1H),4.75(s,4H);13C NMR(CDCl3,100 MHz)δ:163.2,148.9,143.5,136.3,128.8,128.0,127.8,124.1,120.6,116.3,108.9,50.4。

2-哌啶代苯并惡唑(3h)[32]:白色固體75 mg,收率74%,m.p.73～75 ℃(74～75 ℃[34]);1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ:7.36(dd,J=7.8 Hz,0.6 Hz,1H),7.25(d,J=7.9 Hz,1H),7.16(m,1H),7.00(td,J=7.8 Hz,1.2 Hz,1H),3.67(m,4H),1.71(m,6H);13C NMR(CDCl3,100 MHz)δ:162.4,148.7,143.4,123.8,120.3,116.0,108.6,44.6,24.1,23.8。

2-嗎啉代苯并惡唑(3i)[32]:白色固體73 mg,收率72%,m.p.90～92 ℃(91～94 ℃[34]);1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ:7.39(d,J=7.1 Hz,1H),7.28(d,J=6.9 Hz,1H),7.17(dd,J=15.0 Hz,7.9 Hz,1H),7.12～7.00(m,1H),3.82(br s,4H),3.70(br s,4H);13C NMR(CDCl3,100 MHz)δ:162.0,148.7,142.9,124.1,121.0,116.3,108.8,66.2,45.8。

2-異丁氨基苯并惡唑(3j)[35]:無色油狀液體46 mg,收率48%;1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ:7.78(d,J=7.1 Hz,2H),7.44(m,2H),6.53(s,1H),3.27(t,J=6.4 Hz,2H),1.96～1.83(m,1H),0.97(d,J=6.6 Hz,6H);13C NMR(CDCl3,100 MHz)δ:152.4,149.9,140.0,125.5,124.5,120.5,110.8,50.1,31.4,19.9。

2-(1,1,3,3-四甲基丁氨基)苯并惡唑(3k)[36]:白色固體84 mg,收率68%,m.p.94～96 ℃(95～97 ℃[36]);1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ:7.43(d,1H)，7.32(d,J=13.6 Hz,1H),7.28(s,1H),7.19(t,J=7.1 Hz,1H),7.05(t,J=7.7 Hz,1H),6.02(br s,1H),1.88(s,J=6.1 Hz,2H),1.57(s,6H),1.04(s,9H);13C NMR(CDCl3,100 MHz)δ:141.9,130.8,128.8,123.9,120.4,115.9,108.6,56.1,52.0,31.5,29.4。

2-(N,N-二芐氨基)-5-氯苯并惡唑(3g′)[37]:白色固體113 mg,收率66%,m.p.85～87 ℃;1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ:7.37～7.30(m,7H),7.27(m,4H),7.17(d,J=8.4 Hz,1H),7.0(m,1H),4.69(s,4H);13C NMR(CDCl3,100 MHz)δ:163.9,147.5,144.8,135.0,128.8,128.0,127.9,120.4,116.4,109.4,50.4。

2-哌啶-5-氯苯并惡唑(3h′)[26]:淡黃色固體92 mg,收率78%,m.p.87～79 ℃;1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ:7.33～7.27(m,2H),6.93(m,1H),3.65(br s,4H),1.68(br s,6H);13C NMR(CDCl3,100 MHz)δ:163.1,147.3,144.8,129.1,120.0,116.0,109.0,46.6,25.2,24.0。

(2) 碘化亞銅催化五氟苯的胺化反應

在氮氣氛圍中，將484.03 mg(0.5 mmol)，CuI 19.05 mg(0.1 mmol)，t-BuOLi 80.05 mg(1.0 mmol)，IiPr·HCl 0.1 mmol，20.75 mmol和THF 5 mL依次加入25 mL干燥的Schlenk反應管中，攪拌下于40 ℃反應6 h。冷卻至室溫，加入乙酸乙酯，用硅藻土過濾，濾液濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：石油醚)純化得產(chǎn)物。

N,N-二異丙基-2,3,4,5,6-五氟苯胺(5a)[38]:無色油狀液體112 mg,收率84%;1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ:3.95(m,2H),1.71(d,J=6.6 Hz,12H);13C NMR(CDCl3,100 MHz)δ:147.3,144.9,143.1,140.5,138.7,136.3,100.6,42.7,25.9。

N,N-二乙基-2,3,4,5,6-五氟苯胺(5b):無色油狀液體74 mg,收率62%;1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ:3.44(qd,J=7.0 Hz,0.9 Hz,4H),1.17(td,J=7.0 Hz,1.0 Hz,6H);13C NMR(CDCl3,100 MHz)δ:147.4,144.9,143.1,140.5,138.8,136.3,100.7,43.8,15.1。

N,N-二芐基-2,3,4,5,6-五氟苯胺(5g)[25]:無色油狀液體80 mg,收率44%;1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ:7.42(m,10H),4.41(s,4H);13C NMR(CDCl3,100 MHz)δ:146.5,139.5,139.2,137.7,136.8,128.5,127.7,124.9,57.2。

1-全氟苯基哌啶(5h):無色油狀液體53 mg,收率42%;1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ:3.14(dd,J=7.3 Hz,3.4 Hz,4H),1.70(m,4H),1.60(m,2H);13C NMR(CDCl3,100 MHz)δ:147.3,144.8,138.7,136.4,100.6,47.3,27.1,25.0。

N-(1,1,3,3-四甲基丁基)-2,3,4,5,6-五氟苯胺(5k):無色油狀液體112 mg,收率76%;1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ:3.06(br s,1H),1.66(s,2H),1.26(s,6H),1.09(s,9H);13C NMR(CDCl3,100 MHz)δ:143.5,141.1,139.2,137.4,136.9,121.2,58.7,55.5,31.6,29.2。

N,N-二甲基-2,3,4,5,6-五氟苯胺(5l)[39]:無色油狀液體27 mg,收率26%;1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ:2.37(s,6H);13C NMR(CDCl3,100 MHz)δ:147.3,144.9,143.0,140.5,138.7,136.3,100.7,38.4。

N,N-二苯基-2,3,4,5,6-五氟苯胺(5m)[40]:白色固體57 mg,收率34%,m.p.70～72 ℃(71～73 ℃[39]);1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ:7.56(dt,J=3.5 Hz,2.1 Hz,4H),7.35(m,2H),7.28(m,4H);13C NMR(CDCl3,100 MHz)δ:147.4,144.9,143.2,143.1,140.5,138.8,136.4,129.33,121.0,117.8,100.7。

1-全氟苯基吡咯烷(5n):無色油狀液體78 mg,收率66%;1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ:3.54(m,4H),1.68(m,4H);13C NMR(CDCl3,100 MHz)δ:147.4,144.9,143.0,140.5,138.8,136.2,100.6,46.9,25.4。

2-全氟苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉(5o)[41]:無色油狀液體30 mg,收率20%;1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ:7.23(m,2H),7.18(m,1H),7.04(dd,J=4.7 Hz,3.7 Hz,1H),4.85(s,2H),4.05(dd,J=7.7 Hz,3.8 Hz,2H),2.93(t,J=5.7 Hz,2H);13C NMR(CDCl3,100 MHz)δ:147.4,144.9,143.1,140.6,138.8,136.3,134.9,133.2,128.9,126.3,126.0,124.4,100.8,68.0,65.4,28.3。

N-異丙基-2,3,4,5,6-五氟苯胺(5p):無色油狀液體47 mg,收率42%;1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ:3.89～3.78(m,1H),1.21(t,J=7.3 Hz,6H);13C NMR(CDCl3,100 MHz)δ:147.4,144.9,143.1,140.4,138.8,136.3,100.7,45.2,23.1。

N-仲丁基-2,3,4,5,6-五氟苯胺(5q)[42]:無色油狀液體93 mg,收率78%;1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ:3.62(m,1H),2.77(br s,1H),1.52(m,2H),1.19(d,J=7.9 Hz,3H),0.98(t,J=7.4 Hz,3H);13C NMR(CDCl3,100 MHz)δ:139.4,136.9,134.7,132.1,123.4,52.8,30.6,21.1,10.0。

N-苯基-2,3,4,5,6-五氟苯胺(5r)[43]:無色油狀液體47 mg,收率36%;1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ:8.11(m,2H),7.68(m,1H),7.58～7.51(m,2H);13C NMR(CDCl3,100 MHz)δ:147.4,144.9,143.2,143.1,140.6,138.7,136.4,129.3,121.1,117.8,100.7。

2 結果與討論

2.1 苯并惡唑的胺化反應

(1) 反應條件優(yōu)化

以苯并惡唑(1)和O-苯甲酰-N,N-二異丙基羥胺(2a)的反應為模板反應，研究了反應條件對產(chǎn)物收率的影響，結果見表1。由表1(Entries 1～7)可知，一價銅鹽比二價銅鹽具有更高的催化活性。在THF中，CuI/t-BuOLi體系可催化化合物1的胺化反應，以71%的收率得到產(chǎn)物3a(Entry 3)。Entries 8～10為堿對反應的影響。強堿如t-BuONa和t-BuOK或弱堿K2CO3均會使收率降低。隨后，還考察了溫度對反應的影響，結果發(fā)現(xiàn)當反應溫度為60 ℃時，產(chǎn)物3a的收率可高達92%(Entry 11)。

表1 化合物1和2a的反應條件篩選Table 1 Screening conditions for the reaction of 1 with 2a

(2) 反應底物的拓展

在最優(yōu)反應條件下(表1,Entry 11)，進行了底物拓展。由Scheme 1可知，1與衍生于鏈狀或環(huán)狀仲胺化合物的O-苯甲酰羥胺2的反應都可以給出中等到優(yōu)秀收率的2-氨基苯并惡唑衍生物3。例如，鏈狀羥胺底物中含有N,N-二異丙基、N,N-二乙基、N,N-二正丁基、N,N-二烯丙基、N,N-二芐基、N-乙基-N-芐基、N-芐基-N-甲基等單元的化合物(Scheme 1,化合物2a～2g)以及環(huán)狀O-苯甲酰羥胺底物中具有哌啶和嗎啉單元的化合物(Scheme 1，化合物2h～2i)都能很好的適應模板反應。值得注意的是，O-苯甲酰羥胺底物中含有額外氧原子的化合物2i也能很好地適應該反應條件且以72%的收率給出胺化產(chǎn)物3i。此外，衍生于伯胺的O-苯甲酰羥胺底物2j和2k都具有很好的反應兼容性，以中等到良好的收率生成相應的2-氨基苯并惡唑衍生物3j和3k。最重要的是，該反應無需額外的輔助配體就能順利進行，而在類似的銅催化的親電胺化反應報道中[44]，輔助配體在整個反應中具有至關重要的作用。此外，還考察了5-甲基苯并惡唑、5-氯苯并惡唑與O-苯甲酰羥胺的反應性質(zhì)，結果發(fā)現(xiàn)甲基取代的苯并惡唑反應活性很差，僅給出痕量的胺化產(chǎn)物，而氯原子取代的苯并惡唑反應活性較高，其與O-苯甲酰-N,N-二芐基羥胺和苯甲酸哌啶酯能順利發(fā)生反應，分別以65%和78%的收率得到2-氨基苯并惡唑衍生物3g′和3h′，這些結果表明給苯環(huán)上的給電子基團使苯并惡唑的酸性減弱，反應活性降低。相反，吸電子的氯原子使苯并惡唑的酸性增強，反應活性提高。

2.2 五氟苯的胺化反應

(1) 反應條件優(yōu)化

探索了碘化亞銅催化的O-苯甲酰羥胺與4的胺化反應。遺憾的是，在上述最優(yōu)條件下，五氟苯4和O-苯甲酰-N,N-二甲基羥胺2a的反應只給出了痕量的胺化產(chǎn)物5a(表2,Entry 1)。為了提高銅的催化效率，嘗試向反應體系中添加一些輔助配體。氮雜環(huán)卡賓(NHC)作為良好的σ-電子供體化合物，可與后過渡金屬以及部分主族元素形成穩(wěn)定的配合物，同時還賦予了這些配合物優(yōu)秀的催化性能[45-46]。例如，氮雜環(huán)卡賓銅配合物在許多有機催化研究報道中都表現(xiàn)出優(yōu)異的催化活性[47-48]。將咪唑鹽IPr·HCl添加到模板反應中，確實可將產(chǎn)物5a的收率提高至14%(表2，Entry 2)。隨后又測試了其它咪唑鹽以及有機配體對該反應的影響，結果發(fā)現(xiàn)具有更小體積的咪唑鹽IiPr·HCl能夠顯著地提高反應收率，以62%的收率獲得目標胺化產(chǎn)物(表2，Entry 3)。經(jīng)過進一步對反應溫度進行優(yōu)化，最終確立了反應的最佳條件為：40 ℃下，以CuI/IiPr·HCl為催化劑，底物在THF中反應6 h，得到84%的胺化產(chǎn)物(表2，Entry5)。

表2 化合物4和2a的反應條件優(yōu)化Table 2 Optimization of reaction conditions of 4 and 2a

(2) 底物拓展

為了探究反應的官能團兼容性以及底物的適用范圍，研究了5和2在最佳反應條件下的胺化反應。總的來說，除了少數(shù)底物如二甲胺和四氫喹啉衍生物的反應收率較低之外，鏈狀以及具有環(huán)狀單元的O-苯甲酰羥胺都能很好的適用于該反應體系，以中等到良好的收率生成相應的五氟苯胺(Scheme 2,化合物5a～5b,5g～5h和5l～5o)。對于伯胺衍生化的O-苯甲酰羥胺，胺化反應產(chǎn)物也取得了中等到良好的收率(Scheme 2,化合物5k和5p～5r)，且體積較大的伯胺衍生物比體積小的伯胺衍生物具有更高的反應轉化率。許多五氟苯胺化合物收率偏低主要由三方面的原因所致：(1)底物自身的反應活性偏低，需要較長的反應時間才能完成；(2)五氟苯的沸點較低，揮發(fā)性強，在加熱條件下容易氣化，導致反應效率降低。(3)部分產(chǎn)物容易揮發(fā)，在分離提純的過程中也會存在部分損失。

通過實驗驗證了碘化亞銅催化的苯并惡唑以及五氟苯與O-苯甲酰羥胺的直接親電子胺化反應。此類反應可在溫和的條件下順利進行，且具有良好的官能團兼容性和底物適用范圍。該方法為芳香胺和雜芳香胺的構建提供了一種便捷有效的合成路線。