張澤琴,陳美玲,肖若彤,洪 偉

(北方民族大學(xué) 化學(xué)與化學(xué)工程學(xué)院，寧夏 銀川 750021)

呋喃環(huán)結(jié)構(gòu)廣泛地存在于藥物和天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)中[1-4]，Lorente等[5-6]曾經(jīng)報(bào)道了含有呋喃環(huán)的天然產(chǎn)物在抗癌、抗炎、抗感染、免疫抑制、抗氧化等方面展現(xiàn)了較好活性。將呋喃環(huán)結(jié)構(gòu)引入母體化合物，可有效改善其生物活性[7-8]。呋喃環(huán)作為新藥的候選物，近年來(lái)需求不斷[9-10]，因此合成出以呋喃環(huán)為母核的系列衍生物具有重要現(xiàn)實(shí)意義。

本文報(bào)道的新化合物5a～5e是在呋喃環(huán)的2-位引入Boc保護(hù)的丙二胺基團(tuán)側(cè)鏈，5-位引入不同取代的苯環(huán)，這一系列化合物的特點(diǎn)是5-位引入的取代的苯環(huán)可以進(jìn)行進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)改造。以N,N′-二甲基丙二胺(1)為原料，通過(guò)Boc保護(hù)反應(yīng)制備得到N-叔丁氧羰基-N，N′-二甲基丙二胺(2)；再與5-溴糠醛(3)在三乙酰氧基硼氫化鈉作為還原劑的作用下進(jìn)行還原胺化制備得到N-叔丁氧羰基-N′-(5-溴呋喃-2-基-甲基)-N，N′-二甲基丙二胺(4)；最后以1,1′-二叔丁基膦基二茂鐵二氯化鈀作為催化劑與一系列不同取代的苯硼酸進(jìn)行Suzuki反應(yīng)合成化合物5a～5e(Scheme 1),其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和HR-MS(ESI)表征。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

Bruker Avance 400 MHz型核磁共振儀(TMS為內(nèi)標(biāo))；FTIR-1500型紅外光譜儀(KBr壓片)；Accurate-Mass O-TOF LC/MS型質(zhì)譜儀。

所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)2的合成

在干燥的三口瓶中加入N,N′-二甲基丙二胺(1)5.00 g(48.90 mmol)和甲醇30 mL，攪拌使其溶解;緩慢滴加二碳酸二叔丁酯3.56 g(16.30 mmol)的(15 mL)二氯甲烷溶液，滴畢，冰鹽浴冷卻，于20 ℃反應(yīng)48 h。升溫至室溫，減壓濃縮除去溶劑，殘余物加入NaHCO3飽和溶液50 mL，用DCM(3×30 mL)萃取，合并有機(jī)相，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：V(MeOH)/V(DCM)=1/50]純化，濃縮得淡黃色油狀液體22.45 g，收率74%；1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ:3.28(d,J=8.6 Hz,2H,CH2),2.84(s,3H,CH3),2.56(t,J=6.9 Hz,2H,CH2),2.44(d,J=9.1 Hz,2H,CH2),2.01(s,3H,CH3),1.46(s,9H,CH3)。

(2)4的合成

在干燥的三口瓶中加入化合物23.69 g(18.25 mmol)和1，2-二氯乙烷60 mL ，攪拌使其溶解;加入化合物32.20 g(12.17 mmol)，于25 ℃反應(yīng)1 h。溶液變?yōu)樽睾稚?，加入三乙酰氧基硼化鈉5.20 g(24.52 mmol)和1，2-二氯乙烷40 mL(各分兩批加入，間隔6 h)，反應(yīng)24 h。加入氯化銨飽和溶液50 mL淬滅反應(yīng)，減壓濃縮除去溶劑，殘余物用DCM(3×30 mL)萃取，合并有機(jī)相，用無(wú)水Na2SO4干燥，濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：V(EA)/V(PE)=1/3]純化，濃縮得黃色油狀液體43.45 g，收率79%;1H NMR(DMSO-d6,400 MHz)δ:6.48(d,J=3.2 Hz,1H,ArH),6.34(d,J=3.2 Hz,1H,ArH),3.37(s,2H,CH2),3.15(t,J=7.1 Hz,2H,CH2),2.75(d,J=4.9 Hz,3H,CH3),2.26(t,J=7.1 Hz,CH2),2.13(s,3H,CH3),1.61(p,J=6.7,6.0 Hz,2H,CH2),1.38(s,9H,CH3);FT-IRν:2933.23,1694.20,1365.23,1307.69,1164.68,1126.37,1047.52,1013.87 cm-1。

(3)5a～5e的合成通法

在干燥的三口瓶中加入化合物41.39 mmol和甲苯/水/乙醇(2/1/1)的混合溶劑20 mL，攪拌使其溶解；依次加入取代的苯硼酸2.09 mmol，碳酸鉀4.17 mmol和催化劑1,1′-二叔丁基膦基二茂鐵二氯化鈀0.03 mmol，于80 ℃回流反應(yīng)8 h。加入NaHCO3飽和溶液10 mL，EA(3×10 mL)萃取，合并有機(jī)相，用無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：V(EA)/V(PE)=1/2]純化，濃縮得化合物5a～5e。

N-叔丁氧羰基-N′-(5-(4-氰基苯基)呋喃-2-基-甲基)-N,N′-二甲基丙二胺(5a):黃色油狀液體0.43 g,收率81%;1H NMR(DMSO-d6,400 MHz)δ:7.85(q,J=8.3 Hz,4H,ArH),7.18(d,J=3.4 Hz,1H,ArH),6.48(d,J=3.4 Hz,1H,ArH),3.61(s,2H,CH2),3.17(t,J=7.1 Hz,2H,CH2),2.76(s,3H,CH3),2.33(t,J=7.0 Hz,2H,CH2),2.20(s,3H,CH3),1.65(t,J=7.4 Hz,2H,CH2),1.36(s,9H,CH3);FT-IRν:2348.81,2224.59,1690.69,1307.24,1160.28,1059.70,662.55 cm-1;HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C22H30N3O3+{[M+H]+}384.2293,found 384.2287。

N-叔丁氧羰基-N′-(5-(3-氰基苯基)呋喃-2-基-甲基)-N,N′-二甲基丙二胺(5b):黃色油狀液體0.42 g,收率79%;1H NMR(DMSO-d6,400 MHz)δ:8.12(t,J=1.7 Hz,1H,ArH),7.98(d,J=7.9 Hz,1H,ArH),7.73(dt,J=7.7,1.4 Hz,1H,ArH),7.63(t,J=7.8 Hz,1H,ArH),7.12(d,J=3.3 Hz,1H,ArH),6.45(d,J=3.3 Hz,1H,ArH),3.60(s,2H,CH2),3.17(t,J=7.1 Hz,2H,CH2),2.76(s,3H,CH3),2.32(t,J=7.2 Hz,2H,CH2),2.20(s,3H,CH3),1.65(s,2H,CH2),1.36(s,9H,CH3);FT-IRν:2229.75,1692.34,1304.80,1158.86,1023.40,685.73 cm-1;HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C22H30N3O3+{[M+H]+}384.2292,found 384.2287。

N-叔丁氧羰基-N′-(5-(4-甲氧碳基苯基)呋喃-2-基-甲基)-N,N′-二甲基丙二胺(5c):黃色油狀液體0.46 g,收率79%;1H NMR(DMSO-d6,400 MHz)δ:8.06～7.94(m,2H,ArH),7.80(d,J=8.1 Hz,2H,ArH),7.10(d,J=3.3 Hz,1H,ArH),6.46(d,J=3.3 Hz,1H,ArH),3.60(s,2H,CH2),3.17(t,J=7.2 Hz,2H,CH2),2.76(s,3H,CH3),2.33(t,J=7.0 Hz,2H,CH2),2.20(s,3H,CH3),1.65(m,2H,CH2),1.36 (s,9H,CH3);FT-IRν:1692.91,1638.67,1276.62,1176.85,1018.55,770.94 cm-1;HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C23H33N2O5+{[M+H]+}417.2382,found 417.2389。

N-叔丁氧羰基-N′-(5-(4-硝基苯基)呋喃-2-基-甲基)-N,N′-二甲基丙二胺(5d):黃色油狀液體0.51 g,收率92%;1H NMR(DMSO-d6,400 MHz)δ:8.31～8.25(m,2H,ArH),7.91(d,J=8.6 Hz,2H,ArH),7.27(d,J=3.3 Hz,1H,ArH),6.52(d,J=3.4 Hz,1H,ArH),3.36(s,2H,CH2),3.18(t,J=7.1 Hz,2H,CH2),2.76(s,3H,CH3),2.33(t,J=7.1 Hz,2H,CH2),2.21(s,3H,CH3),1.64(d,J=10.7 Hz,2H,CH2),1.37(d,J=6.7 Hz,9H,CH3);FT-IRν:1692.17,1514.54,1333.37,1159.13,1023.93,851.98 cm-1;HR-MS(ESI-TOF)m/z:C21H30N3O5+{[M+H]+}404.2191,found 404.2185。

N-叔丁氧羰基-N′-(5-(3-硝基苯基)呋喃-2-基-甲基)-N,N′-二甲基丙二胺(5e):黃色油狀液體0.45 g,收率80%;1H NMR(DMSO-d6,400 MHz)δ:8.41(t,J=2.0 Hz,1H,ArH),8.12(dd,J=8.2 Hz,2.2 Hz,2H,ArH),7.72(t,J=8.0 Hz,1H,ArH),7.21(d,J=3.3 Hz,1H,ArH),6.48(s,1H,ArH),3.63(s,2H,CH2),3.18(t,J=7.1 Hz,2H,CH2),2.76(s,3H,CH3),2.35(m,2H,CH2),2.22(s,3H,CH3),1.66(m,2H,CH2),1.36(s,9H,CH3);FT-IRν:1692.80,1349.42,1305.36,1159.36,1060.18,862.71 cm-1;HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C21H30N3O5+{[M+H]+}404.2192,found 404.2185。

在化合物2的制備過(guò)程中，根據(jù)文獻(xiàn)[11-12]方法，使用二碳酸二叔丁酯對(duì)N,N′-二甲基丙二胺進(jìn)行單保護(hù)反應(yīng)。此步驟中，加料的順序和速度非常重要。為避免雙保護(hù)的副產(chǎn)物生成，將二碳酸二叔丁酯的二氯甲烷溶解溶液置于滴液漏斗中，控制滴加速度，緩慢滴至N,N′-二甲基丙二胺的甲醇溶液中。此外，還探索了N,N′-二甲基丙二胺與二碳酸二叔丁酯的摩爾比分別為2/1和3/1的條件下，化合物2的收率變化。結(jié)果表明，當(dāng)N,N′-二甲基丙二胺與二碳酸二叔丁酯的摩爾比為2/1時(shí)，化合物2的收率52%，而當(dāng)摩爾比為3/1時(shí)，收率74%。因此確定N,N′-二甲基丙二胺與二碳酸二叔丁酯的摩爾比為3/1。

根據(jù)還原胺化反應(yīng)[13]，將2與3進(jìn)行制備得到4。反應(yīng)過(guò)程中2的氨基先與3的醛基反應(yīng)生成亞胺，再被還原劑還原得到叔胺，因此中間體亞胺的生成時(shí)間較長(zhǎng)。還原劑選用三乙酰氧基硼氫化鈉[14]，是因?yàn)榛衔?的結(jié)構(gòu)中有醛基，而三乙酰氧基硼氫化鈉作為還原劑對(duì)亞胺具有高度的選擇性，在反應(yīng)的體系中不會(huì)把醛基還原成羥基而導(dǎo)致影響收率。而此反應(yīng)體系中的溶劑選用1,2-二氯乙烷[15],是因?yàn)槲墨I(xiàn)[16]證實(shí)1,2-二氯乙烷對(duì)醛類(lèi)、胺類(lèi)、還原劑有較好的溶解性。另外，探索了化合物3與三乙酰氧基硼氫化鈉在不同摩爾比分別為1/1，1/1.4，1/1.8，1/2的條件下，化合物4收率的變化情況(表1)。結(jié)果表明,n(3)/n(三乙酰氧基硼氫化鈉)為1/2時(shí),收率最高(79%)。此外，采用分批加入的方法可避免三乙酰氧基硼氫化鈉長(zhǎng)時(shí)間與氧氣接觸導(dǎo)致的變質(zhì)。

表1 不同的摩爾比中化合物4收率的變化情況Table 1 Changes in the yield of compound 4 in different molar ratios

本課題組之前報(bào)道過(guò)，用催化劑四(三苯基磷)鈀在微波輔助下，經(jīng)Suzuki反應(yīng)合成類(lèi)似化合物的路線[17]。在非微波條件下[18-19]，使用四(三苯基磷)鈀催化Suzuki反應(yīng)[20-21],反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)且收率較低。如果采用1,1′-二叔丁基膦基二茂鐵二氯化鈀作催化劑進(jìn)行Suzuki反應(yīng)，在非微波條件下，反應(yīng)時(shí)間也較短，收率較高。

合成化合物5a～5e的過(guò)程中,采用1,1′-二叔丁基膦基二茂鐵二氯化鈀為催化劑，無(wú)水碳酸鉀為堿，反應(yīng)時(shí)間為8 h，比較了兩種溶劑體系{V1[V(甲苯)/V(乙醇)/V(水)=2/1/1)]與V2[(V(四氫呋喃)/V(水)=1/1]為溶劑}對(duì)化合物5a～5e收率的影響(表2)。由表2可知，溶劑為V1時(shí)，化合物5a～5e的收率普遍偏高，溶劑為V2時(shí)，化合物5a～5e的收率較低。

表2 不同溶劑中化合物5a～5e收率的比較Table 2 Comparison of compound yields of 5a～5e in different solvents

以N,N′-二甲基丙二胺為原料進(jìn)行單Boc保護(hù)反應(yīng)制得N,N′-二甲基-N-叔丁氧羰基丙二胺；再與5-溴糠醛在三乙酰氧基硼氫化鈉的作用下發(fā)生還原胺化得到中間體N,N′-二甲基-N-叔丁氧羰基-(5-溴呋喃-2-基-甲基)-丙二胺；此化合物在新型催化劑1,1′-二叔丁基膦基二茂鐵二氯化鈀的作用下與一系列苯硼酸發(fā)生Suzuki反應(yīng)，合成了目標(biāo)化合物5a～5e。