姜 曌，張文娟，劉永紅

空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(西安 710032)

癲癇發(fā)作是指因腦部神經(jīng)元異常過(guò)度或同步化活動(dòng)而出現(xiàn)的一過(guò)性癥狀和(或)體征。這既可以是患者主觀感覺(jué)到的癥狀，也可以是客觀觀察到的體征，發(fā)作具有突發(fā)突止、一過(guò)性的特點(diǎn)[1]。低血糖發(fā)作相關(guān)的一些臨床表現(xiàn)有時(shí)與癲癇發(fā)作非常相似，如何對(duì)兩者進(jìn)行鑒別診斷對(duì)于后期的診斷和治療非常重要。長(zhǎng)程視頻腦電監(jiān)測(cè)(Long-term video-EEG monitoring，LTM)是目前鑒別癲癇和非癇性發(fā)作性疾病的最可靠的輔助檢查方法之一[2]?，F(xiàn)就18例低血糖相關(guān)的發(fā)作期癥狀和腦電變化等臨床特點(diǎn)進(jìn)行分析，理清癲癇發(fā)作相關(guān)的概念，提高臨床醫(yī)生對(duì)發(fā)作性疾病的認(rèn)識(shí)，避免誤診誤治。

臨床資料

1 一般資料 本研究共納入2016年1月至2019年4月就診于西京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的低血糖發(fā)作患者18例，其中男性8例，女性10例；年齡22～58歲，平均(38.33±10.37)歲，見(jiàn)表1。18例行頭顱MRI檢查均未見(jiàn)異常，出院后隨訪(fǎng)6個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：確診為癲癇的患者；顱內(nèi)感染、腫瘤及中樞神經(jīng)系統(tǒng)外傷的患者；重度腦血管疾病患者；無(wú)法接受長(zhǎng)程視頻腦電圖監(jiān)測(cè)的患者。分析患者的性別、發(fā)作時(shí)血糖水平和長(zhǎng)程視頻腦電圖表現(xiàn)、治療過(guò)程和隨訪(fǎng)情況。所有納入研究的患者均簽署知情同意書(shū)。本研究經(jīng)西京醫(yī)院倫理委員會(huì)審批并獲準(zhǔn)執(zhí)行。

表1 18例患者基本資料及特征性腦電圖表現(xiàn)

2 臨床表現(xiàn) 一般查體及神經(jīng)內(nèi)科專(zhuān)科查體均未見(jiàn)明顯異常。在18例患者中多數(shù)患者于晨起時(shí)發(fā)作，6例患者發(fā)作時(shí)意識(shí)清楚，但不能控制自己的行為，12例患者出現(xiàn)意識(shí)模糊，可簡(jiǎn)單對(duì)答，有時(shí)答非所問(wèn)，持續(xù)數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)不等，緩解后不能完全回憶。全部18例患者均出現(xiàn)行為異常，表現(xiàn)為答非所問(wèn)，胡言亂語(yǔ)，喜怒無(wú)常，莫名大哭，有時(shí)在地上翻滾；或出現(xiàn)“發(fā)呆”，呼之不應(yīng)，雙眼突然向右上方凝視，持續(xù)約1 min后緩解；部分患者還伴有肢體抽搐、輕度舌咬傷等。

3 實(shí)驗(yàn)室檢查 所有18例患者進(jìn)行血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功、感染四項(xiàng)等檢查，均未見(jiàn)明顯異常。如表1所示，發(fā)作時(shí)急查血糖水平，最高為2.2 mmol/L，最低為1.7 mmol/L，平均為(1.95±0.14)mmol/L。

4 輔助檢查 本研究中，每例患者均在我院接受中樞神經(jīng)系統(tǒng)影像學(xué)檢查(包括CT及MRI)、長(zhǎng)程視頻腦電監(jiān)測(cè)(LTM)。腦電監(jiān)測(cè)采用美國(guó)Nicolet公司和日本Nihon Kohden公司出品的視頻腦電監(jiān)測(cè)設(shè)備，按照國(guó)際10-20系統(tǒng)放置19導(dǎo)聯(lián)記錄電極，平均導(dǎo)聯(lián)參考，描記時(shí)間為24 h。所有患者均進(jìn)行睜閉眼試驗(yàn)、間斷閃光刺激(Intermittent photic stimulation,IPS)和過(guò)度換氣誘發(fā)試驗(yàn)。所有患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)影像學(xué)檢查均未見(jiàn)發(fā)作相關(guān)的異常病灶。睜閉眼試驗(yàn)、IPS和過(guò)度換氣誘發(fā)試驗(yàn)均未能誘導(dǎo)出癲癇發(fā)作。發(fā)作前期，有83.33%(15/18)的患者在發(fā)作前30 min腦電圖出現(xiàn)背景節(jié)律明顯減慢(圖1A)，前頭部導(dǎo)顯著；有22.22%(15/18)的患者發(fā)作時(shí)腦電圖表現(xiàn)為各導(dǎo)陣發(fā)性2～3 Hz中-高幅慢波節(jié)律，持續(xù)2～5 s不等，同步或不同步(圖1B、C)；22.22%(15/18)的患者可見(jiàn)左側(cè)枕、后顳導(dǎo)尖慢、棘慢綜合波發(fā)放；27.78%(5/18)的患者發(fā)作時(shí)在清醒期正常背景波活動(dòng)上，右側(cè)前額、額、前顳導(dǎo)出現(xiàn)陣發(fā)性極高幅δ節(jié)律，各導(dǎo)波幅突然降低，表現(xiàn)為低波幅快波，持續(xù)1 min后恢復(fù)清醒期正常背景活動(dòng)(圖2)。僅有1例患者在長(zhǎng)程視頻腦電監(jiān)測(cè)過(guò)程中未發(fā)現(xiàn)上述腦電圖改變。

A：淺睡眠期，右側(cè)前、中、后顳導(dǎo)單發(fā)尖波;B、C、D：晨起8：46分EEG各導(dǎo)在清醒期正常背景波活動(dòng)上，右側(cè)前額、額、前顳導(dǎo)出現(xiàn)陣發(fā)性持續(xù)2.5 s中-極高幅4～6 msθ節(jié)律，各導(dǎo)波幅突然降低，表現(xiàn)為低-中幅10～30 ms快波頻段腦波，持續(xù)1 min，夾雜眼動(dòng)偽差，各導(dǎo)恢復(fù)清醒期正常背景波活動(dòng)。同步視頻可見(jiàn)患者在平臥、睜眼，雙眼向前注視狀態(tài)下，雙眼突然向右上方凝視，持續(xù)約1 min后緩解，未見(jiàn)肢體抽搐。監(jiān)測(cè)過(guò)程中動(dòng)態(tài)觀察血糖變化，晨8點(diǎn)血糖為2.6 mmol/L，口服50%葡萄糖后血糖為7.6 mmol/L

A：晨8點(diǎn)EEG背景節(jié)律明顯減慢，慢波節(jié)律明顯增多；B：各導(dǎo)陣發(fā)性2～3 Hz中-高幅慢波節(jié)律發(fā)放，詢(xún)問(wèn)病史患者多于清晨空腹出現(xiàn)精神行為異常表現(xiàn)，考慮為低血糖導(dǎo)致慢波，即測(cè)血糖值為1.8 mmol/L，給予葡萄糖液口服并囑其進(jìn)食；C：約20 min后再次監(jiān)測(cè)血糖值為4.4 mmol/L，約40 min后腦電背景可見(jiàn)α波節(jié)律，患者癥狀明顯改善

5 臨床特征相關(guān)性分析 本研究中患者年齡分布、血糖水平為計(jì)量資料，采用方差分析法；腦電圖表現(xiàn)分布為計(jì)數(shù)資料，采用Fisher精確概率法；使用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，以P<0.05為統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。發(fā)作時(shí)意識(shí)模糊12例，年齡(35.83±10.39)歲，發(fā)作時(shí)血糖水平為(1.9±0.10)mmol/L，發(fā)作時(shí)意識(shí)清楚者6例，年齡為(43.33±9.09)歲，發(fā)作時(shí)血糖水平為(2.05±0.16)mmol/L，其年齡和血糖水平與患者意識(shí)情況均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)，見(jiàn)表2。

表2 發(fā)作時(shí)臨床表現(xiàn)相關(guān)性分析

6 診斷、治療及預(yù)后 全部患者在出現(xiàn)臨床癥狀及腦電圖變化后均進(jìn)行了血糖監(jiān)測(cè)，最高血糖濃度為2.2 mmol/L，最低血糖濃度僅為1.7 mmol/L，平均為(1.95±0.14)mmol/L。立即給予50%葡萄糖液口服或靜脈推注。患者血糖水平趨于正常后，腦電圖恢復(fù)正常背景節(jié)律，臨床癥狀逐漸消失，故均診斷為低血糖發(fā)作。囑患者進(jìn)行相關(guān)檢查及血糖控制。隨訪(fǎng)6個(gè)月后，全部患者均未再出現(xiàn)低血糖發(fā)作。

討 論

1 癲癇和低血糖發(fā)作的區(qū)別與聯(lián)系 國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟(International League Against Epilepsy,ILAE)對(duì)癲癇的定義中提到，沒(méi)有誘因的2次或2次以上的癲癇發(fā)作可以考慮診斷癲癇[1]。由此可見(jiàn)，不是所有的癲癇發(fā)作都可以診斷為癲癇；不是所有的癲癇發(fā)作都需要給予抗癲癇藥物治療，有時(shí)糾正誘因?qū)τ诮K止癲癇發(fā)作同樣重要。因此，對(duì)于首次癲癇發(fā)作的患者，積極查找誘因非常重要，有誘因的癲癇發(fā)作首先糾正誘因，不一定立即給予抗癲癇藥物治療?？蓪?dǎo)致低血糖的常見(jiàn)病因有很多，如營(yíng)養(yǎng)不良、運(yùn)動(dòng)過(guò)量、胃腸功能紊亂、胰腺增生、糖尿病患者過(guò)度降糖、胰島β細(xì)胞瘤、生長(zhǎng)素瘤、原發(fā)性肝癌等。臨床發(fā)現(xiàn)，低血糖可以導(dǎo)致認(rèn)知障礙、行為學(xué)異常、精神運(yùn)動(dòng)障礙、癲癇發(fā)作和昏迷等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，有學(xué)者將這些癥狀定義為急性神經(jīng)性低血糖癥狀(Acute neuroglycopenic symptom，ANS)，認(rèn)為ANS的發(fā)生是大腦缺乏葡萄糖的直接結(jié)果[3]?？梢?jiàn)癲癇發(fā)作是ANS的一種癥狀表現(xiàn)。

路琰等[4]認(rèn)為，血糖濃度≤1.5 mmol/L、低血糖持續(xù)時(shí)間>12 h是導(dǎo)致腦組織損傷的高危因素?；颊咴谘钦５那闆r下出現(xiàn)2次以上的癲癇發(fā)作，通常是由于長(zhǎng)期低血糖狀態(tài)導(dǎo)致腦組織損傷，此時(shí)患者的診斷考慮為癲癇。

2 低血糖發(fā)作的癥狀及腦電圖特點(diǎn) 引起腦電圖異常改變的血糖閾值差異較大。較早的文獻(xiàn)報(bào)道中，血糖值下降到1.6 mmol/L會(huì)出現(xiàn)明顯的腦電異常[5]。Pramming等[6]的研究，當(dāng)血糖濃度為2 mmol/L時(shí)，出現(xiàn)皮層功能障礙的征象，當(dāng)血糖超過(guò)這個(gè)閾值時(shí)，腦電圖恢復(fù)正常。在兒童、青少年或成人糖尿病患者的血糖水平為3.3～4.0 mmol/L時(shí)，腦電圖出現(xiàn)顯著變化[7]。顯然，血糖水平本身并不能作為神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和腦電圖異常是否出現(xiàn)的預(yù)測(cè)指標(biāo)[8]。本研究中，最高血糖濃度為2.2 mmol/L，最低僅為1.7 mmol/L，平均為(1.95±0.14)mmol/L。發(fā)作時(shí)意識(shí)模糊的患者12例，年齡為(35.83±10.39)歲，發(fā)作時(shí)血糖水平為(1.9±0.10)mmol/L，發(fā)作時(shí)意識(shí)清楚者6例，年齡為(43.33±9.09)歲，發(fā)作時(shí)血糖水平為(2.05±0.16)mmol/L，其年齡和血糖水平與患者意識(shí)情況均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)。雖然統(tǒng)計(jì)結(jié)果提示發(fā)作時(shí)意識(shí)情況與血糖水平存在統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)(P=0.03)，但是樣本量較小，證據(jù)水平較低；上述因素與低血糖發(fā)作時(shí)的癥狀特征是否存在相關(guān)性尚未見(jiàn)臨床報(bào)道，以上兩方面的臨床特征需要進(jìn)一步的研究加以論證。值得注意的是，有1例患者出現(xiàn)低血糖的臨床癥狀，但是腦電圖并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)異常改變，與Iaione等[9]報(bào)道的病例相似，后者認(rèn)為低血糖患者未見(jiàn)明顯腦電圖異常是因?yàn)槟I上腺素-血管緊張素基礎(chǔ)活性較低的緣故。

低血糖引起的腦電圖改變?cè)谒衅訁^(qū)域均有報(bào)道，但很少發(fā)現(xiàn)明顯的大腦半球間不對(duì)稱(chēng)的情況[10]。本研究中，患者發(fā)作時(shí)出現(xiàn)異常改變的區(qū)域涉及枕導(dǎo)、中線(xiàn)枕導(dǎo)、前、中、后顳導(dǎo)、前額、額導(dǎo)等，主要為彌漫性慢波基礎(chǔ)上出現(xiàn)尖慢綜合波和陣發(fā)性持續(xù)2.5 s中-極高幅4～6 msθ節(jié)律。有研究報(bào)道，與后皮層相比，前皮層對(duì)低血糖更為敏感。當(dāng)血糖值為2.8～3.3 mmol/L，額葉導(dǎo)聯(lián)出現(xiàn)α慢波；如1 h內(nèi)血糖降低至1.7～2.8 mmol/L，大腦后部導(dǎo)聯(lián)也出現(xiàn)α慢波；如1 h內(nèi)血糖進(jìn)一步降低至2 mmol/L以下，則全導(dǎo)聯(lián)(特別是頂枕區(qū)和顳區(qū))均出現(xiàn)彌漫性α慢波[11]?？梢?jiàn)，血糖水平的高低以及變化的速度會(huì)引起大腦不同區(qū)域的腦電異常改變。

3 低血糖發(fā)作的診斷及鑒別診斷 低血糖引起的發(fā)作類(lèi)型多樣，可以是單純部分性發(fā)作、復(fù)雜部分性發(fā)作、失神發(fā)作、強(qiáng)直發(fā)作、全面強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作[12]。本研究中患者均為發(fā)作性起病，具有發(fā)作性、反復(fù)性、刻板性的特征，單純從癥狀學(xué)方面需要考慮“癲癇發(fā)作”，并且發(fā)作期腦電圖也出現(xiàn)不同于背景的腦電變化，很容易誤診為“癲癇”。但是，大多數(shù)患者(15/18)發(fā)作期的癥狀學(xué)和腦電圖改變與癲癇發(fā)作相應(yīng)的電臨床不相符，出現(xiàn)了不同于背景的腦電變化，各導(dǎo)慢波改變，這種腦電改變可見(jiàn)于心源性發(fā)作、高氨血癥、低血糖等情況，如果考慮癲癇發(fā)作，從癲癇癥狀學(xué)來(lái)看，應(yīng)該考慮復(fù)雜部分性發(fā)作(Complex partial seizures,CPS)，但CPS發(fā)作的同步腦電變化常常是顳導(dǎo)為主的慢波演變，而低血糖發(fā)作時(shí)多為全導(dǎo)彌漫性慢波基礎(chǔ)上出現(xiàn)尖慢綜合波和陣發(fā)性中-極高幅θ節(jié)律，這些特征顯然不同于CPS的腦電特點(diǎn)。結(jié)合患者多為晨起發(fā)作，且癥狀出現(xiàn)和緩解與血糖水平明顯相關(guān)，不難作出鑒別。

有學(xué)者提出了低血糖發(fā)作的診斷要點(diǎn)：①發(fā)作時(shí)同步測(cè)血糖，血漿葡萄糖濃度低于 2.8 mmol/L；②發(fā)作期間腦電圖可表現(xiàn)為全導(dǎo)慢波發(fā)放，陣發(fā)性棘波、棘慢綜合波、尖波，靜脈推注葡萄糖后腦電圖迅速恢復(fù)[13]；③對(duì)抗癲癇藥物療效差，口服葡萄糖或者靜脈用葡萄糖治療后癥狀立即緩解；④多見(jiàn)于體質(zhì)虛弱、消瘦、營(yíng)養(yǎng)不良者，多在清晨、空腹、運(yùn)動(dòng)后發(fā)作。低血糖發(fā)作時(shí)靜脈或口服葡萄糖均可有效緩解發(fā)作，不需抗癲癇藥物治療。有效控制血糖的患者未再出現(xiàn)癲癇發(fā)作，預(yù)后好[14]。

值得注意的是，如果兒童同時(shí)出現(xiàn)低血糖及癲癇發(fā)作，還需要考慮吡哆醇依賴(lài)性癲癇。曾有報(bào)道患兒出現(xiàn)癲癇發(fā)作伴發(fā)低血糖，給予抗癲癇藥物治療和糾正低血糖均無(wú)效，而補(bǔ)充維生素B6后有效控制癲癇發(fā)作[15]；另外，也有報(bào)道應(yīng)用司瓊類(lèi)藥物(如昂丹司瓊等)、普萘洛爾等藥物導(dǎo)致低血糖和癲癇發(fā)作[16]。低血糖相關(guān)的一些精神行為異常癥狀持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)時(shí)，需注意與非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)(Noneonvulsive status epilepticus，NCSE)進(jìn)行鑒別。Shorvon等提出“NCSE指腦電圖上持續(xù)癲癇樣放電，導(dǎo)致出現(xiàn)臨床上的非驚厥性發(fā)作”[17]。NCSE的診斷應(yīng)結(jié)合患者的既往病史、臨床癥狀和腦電圖改變，苯二氮卓類(lèi)藥物治療后臨床癥狀或腦電圖改善也有助于NCSE的診斷。NCSE發(fā)作期的腦電改變常常是各導(dǎo)持續(xù)性廣泛的不規(guī)則的低至高幅慢波為主，夾雜多量中幅的棘波、尖波[18-20]。而本研究中患者出現(xiàn)意識(shí)障礙的同步腦電與上述NCSE有相似之處，但有波幅、波形有所不同。國(guó)內(nèi)學(xué)者曾報(bào)道胰島素瘤的病例發(fā)生低血糖發(fā)作被誤診為非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)[21]。因此，對(duì)于首次發(fā)作的持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)的精神行為異?；颊撸o予腦電監(jiān)測(cè)的同時(shí)，及時(shí)監(jiān)測(cè)血糖對(duì)于鑒別診斷至關(guān)重要。

綜上所述，急性神經(jīng)性低血糖發(fā)作并不少見(jiàn)，發(fā)作形式多樣，包括低血糖誘發(fā)的各種癲癇發(fā)作；如不及時(shí)糾正，長(zhǎng)期的低血糖可導(dǎo)致腦部不可復(fù)性損傷從而演變?yōu)榘d癇疾病。所以低血糖發(fā)作與癲癇既有區(qū)別又有聯(lián)系。對(duì)于首次發(fā)作的類(lèi)似癲癇發(fā)作癥狀學(xué)患者，即使腦電監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)異常腦電改變，需要進(jìn)一步分析異常的腦電變化與發(fā)作的癥狀學(xué)是否符合相應(yīng)的電臨床特點(diǎn)。由此來(lái)看，對(duì)于低血糖癥與癲癇的鑒別可從臨床發(fā)作規(guī)律、癥狀、體征，血糖濃度方面來(lái)綜合分析[22-23]。特別是全導(dǎo)彌漫性慢波基礎(chǔ)上出現(xiàn)尖慢綜合波和陣發(fā)性中-極高幅θ節(jié)律及局部尖慢綜合波發(fā)放，是低血糖發(fā)作時(shí)的典型腦電圖改變。作為腦電圖的閱圖人員，不僅要掌握各種癲癇發(fā)作的電臨床特點(diǎn)，也要掌握低血糖、心源性發(fā)作、腦炎等疾病的腦電圖變化[24]，這樣才可以做到科學(xué)地解讀腦電異常，避免誤診誤治。