賈雪芹,孫梅玲,鄭加翠，來(lái)永靜,劉蘭蘭

山東省日照市人民醫(yī)院產(chǎn)科(日照276800)

子癇前期以妊娠20周后新發(fā)現(xiàn)的高血壓和尿蛋白為特征，全世界發(fā)病率約2%～8%，在發(fā)展中國(guó)家發(fā)病率2%～16%，每年導(dǎo)致大約63 000孕產(chǎn)婦死亡，是導(dǎo)致孕產(chǎn)婦和新生兒死亡的主要因素[1]。目前除了分娩尚無(wú)治療子癇前期的有效方法。但及早發(fā)現(xiàn)子癇前期有利于臨床監(jiān)測(cè)和應(yīng)急管理，避免嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。而且研究發(fā)現(xiàn)早期服用小劑量阿司匹林可以分別降低90%、60%分娩孕周<32周、<37周子癇前期的發(fā)生率,并推遲子癇前期發(fā)病時(shí)間,改善新生兒及妊娠結(jié)局[2]。這種早孕期的篩查和治療可以使新生兒入住監(jiān)護(hù)病房的時(shí)間縮短70%[3]。因此孕早期準(zhǔn)確的子癇前期篩查是臨床首要的任務(wù)。過(guò)去的20年大量的研究致力于尋找有效的標(biāo)志物用來(lái)早期預(yù)測(cè)子癇前期，包括母體風(fēng)險(xiǎn)因素、生物標(biāo)志物、超聲指標(biāo)等，單獨(dú)或者聯(lián)合用來(lái)預(yù)測(cè)子癇前期。現(xiàn)對(duì)各指標(biāo)在子癇前期預(yù)測(cè)中的臨床價(jià)值綜述如下。

1 母體風(fēng)險(xiǎn)因素

傳統(tǒng)的子癇前期篩查方法是從母體人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征和病史中識(shí)別危險(xiǎn)因素。英國(guó)National Institute for Health and Care Excellence(NICE)推薦高風(fēng)險(xiǎn)因素包括：子癇前期病史、自身免疫性疾病、慢性腎臟疾病、胰島素依賴(lài)性糖尿病、慢性高血壓等。中等風(fēng)險(xiǎn)因素包括初產(chǎn)、妊娠年齡大于40歲、妊娠間隔大于10年、第一次產(chǎn)檢時(shí)體重指數(shù)≥ 35 kg/m2及子癇前期家族病史等。只要有一項(xiàng)高風(fēng)險(xiǎn)因素或者兩項(xiàng)中等風(fēng)險(xiǎn)因素就為子癇前期的高危人群[4]。美國(guó)American College of Obstetricians and Gynecologists(ACOG)推薦：通過(guò)病史評(píng)估危險(xiǎn)因素是目前最好的也是唯一的篩查子癇前期的方法。危險(xiǎn)因素包括：初產(chǎn)、年齡大于40歲、BMI ≥ 30 kg/m2、試管妊娠、子癇前期病史、子癇前期家族史、慢性高血壓腎臟疾病、糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、血栓[5]。O’Gorman等[6]研究發(fā)現(xiàn)根據(jù)NICE的篩查方法，分娩孕周<32周、<37周和 ≥ 37 周的子癇前期患者中檢出率(Detection rate,DR)依次為 41%、39% 和34%,假陽(yáng)性率(False-positive rates,FPR)為10.2%。而根據(jù)ACOG推薦的篩查方法約2/3的人群為高風(fēng)險(xiǎn)人群，其中DR值分別為94%,90%和89%,假陽(yáng)性率64.2%。根據(jù)NICE和ACOG推薦的方法本質(zhì)上是將每個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素視為一個(gè)獨(dú)立的篩查試驗(yàn)，有附加的檢出率和篩查陽(yáng)性比率(Screen-positive rate,SPR)。盡管根據(jù)母體因素及病史預(yù)測(cè)子癇前期有一定的局限性，但根據(jù)不同的運(yùn)算方法可以提高預(yù)測(cè)結(jié)果。Wright等[7]將孕婦的風(fēng)險(xiǎn)因素建立一個(gè)多變量Logistic回歸模型，用新的模型可以預(yù)測(cè)40%的總的子癇前期，而對(duì)于分娩孕周小于<37 和<34周的檢出率為48%和54%。較NICE和ACOG推薦的方法有了明顯的提高。在初產(chǎn)婦，應(yīng)用母體風(fēng)險(xiǎn)因素預(yù)測(cè)子癇前期有一定的局限性，一項(xiàng)多中心，前瞻性研究發(fā)現(xiàn)9%的初產(chǎn)婦需要特別的臨床照顧，而其中21%發(fā)展為子癇前期[8]。單獨(dú)依靠母體因素預(yù)測(cè)子癇前期比較簡(jiǎn)單，但預(yù)測(cè)結(jié)果差，許多研究試圖聯(lián)合其他超聲指標(biāo)、生物標(biāo)志物改善預(yù)測(cè)結(jié)局。

2 平均動(dòng)脈壓

在早中孕期血壓的微小變化是發(fā)生子癇前期的風(fēng)險(xiǎn)因素之一。子癇前期患者在臨床癥狀發(fā)生之前往往有較高的收縮壓和平均動(dòng)脈壓(MAP)[9]。2008年Cnossen等[10]比較了收縮壓、舒張壓及MAP的預(yù)測(cè)能力，發(fā)現(xiàn)對(duì)所有類(lèi)型的子癇前期MAP比收縮壓和舒張壓有更大的曲線(xiàn)下面積(Area under the curve,AUC)0.76,95% CI 0.70～0.82。MAP的計(jì)算方法是將收縮壓及舒張壓的兩倍之和除以3，因此容易測(cè)量。雖然MAP測(cè)量簡(jiǎn)單，不增加成本，但單獨(dú)應(yīng)用MAP預(yù)測(cè)子癇前期的效率較差。一項(xiàng)前瞻性的研究發(fā)現(xiàn)，在妊娠11～13+6周，平均動(dòng)脈壓聯(lián)合母體風(fēng)險(xiǎn)因素(AUC:0.852)比單獨(dú)分別應(yīng)用母體風(fēng)險(xiǎn)因素及平均動(dòng)脈壓有更好的預(yù)測(cè)價(jià)值(AUC分別為0.801和0.734)[11]。另一項(xiàng)研究顯示妊娠11～13+6周母體風(fēng)險(xiǎn)因素聯(lián)合MAP預(yù)測(cè)子癇前期，當(dāng)假陽(yáng)性率為10%時(shí)，早發(fā)型子癇前期、近足月子癇前期以及總子癇前期DR值分別為 74.3%、62.9% 和 49.3%[12]。段曉宇等[13]研究發(fā)現(xiàn)在結(jié)合孕婦風(fēng)險(xiǎn)因子構(gòu)建的簡(jiǎn)單模型基礎(chǔ)上單獨(dú)增加MAP也可明顯提高早發(fā)型子癇前期的預(yù)測(cè)效率。

3 子宮動(dòng)脈多普勒

在正常妊娠過(guò)程中，胎兒來(lái)源的侵襲性細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞重塑母體螺旋動(dòng)脈，導(dǎo)致母胎循環(huán)血流量增加，保證胎盤(pán)的充分灌注。許多研究發(fā)現(xiàn)子宮血流阻抗的增加與子癇前期的發(fā)生有關(guān)[14]。子宮胎盤(pán)循環(huán)的高阻力狀態(tài)可以通過(guò)子宮動(dòng)脈多普勒超聲無(wú)創(chuàng)測(cè)量。主要參數(shù)包括子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)(Uterine arterial pulsatility index,UtA-PI)、阻力指數(shù)(Resistance index,RI)和舒張期切跡，這些參數(shù)不同程度反映了母胎循環(huán)血管阻力增加以及血管彈性下降。近年越來(lái)越多的研究利用子宮動(dòng)脈血流PI和RI值來(lái)預(yù)測(cè)子癇前期的發(fā)生。涵蓋了74項(xiàng)有關(guān)子癇前期研究的Meta分析(總共包含了79547例單胎妊娠)顯示[15]，子宮動(dòng)脈多普勒超聲對(duì)重度早發(fā)型子癇更有預(yù)測(cè)價(jià)值，且在中孕期優(yōu)于早孕期。在低風(fēng)險(xiǎn)孕婦中，中孕期增加的子宮PI指數(shù)對(duì)預(yù)測(cè)重度子癇前期的敏感性為78%，特異性為95%。特別指出，在中孕期升高的PI及持續(xù)存在的舒張期切跡在低風(fēng)險(xiǎn)和高風(fēng)險(xiǎn)孕婦中是最好的預(yù)測(cè)標(biāo)志物。在早孕期的子宮動(dòng)脈多普勒預(yù)測(cè)早發(fā)型子癇前期的特異性高(92.1%,95% CI:88.6～94.6)，但敏感性低(47.8%,95% CI:39.0～56.8%)。對(duì)所有子癇前期的敏感性甚至更低,只有26% (95% CI：22.5～30.8%)[16]。早孕期子宮動(dòng)脈PI值受孕周、體重、種族、糖尿病史等影響。因此對(duì)這些因素進(jìn)行調(diào)整后，該指標(biāo)應(yīng)表示為中位數(shù)的倍數(shù)(MOM)。MOM值在妊娠11～13周時(shí)顯著升高，且與分娩時(shí)孕周呈顯著負(fù)性相關(guān)[17]。在妊娠早期子宮動(dòng)脈PI值聯(lián)合母體風(fēng)險(xiǎn)因素可以將34周前分娩的子癇前期及足月分娩的子癇前期的DR值分別從51%提高到75%、43%提高到55%,假陽(yáng)性率為10%[18]。在早孕期監(jiān)測(cè)子宮動(dòng)脈血流，可以協(xié)助臨床醫(yī)生識(shí)別有發(fā)生早發(fā)型癇前期風(fēng)險(xiǎn)的孕婦，早期啟動(dòng)預(yù)防措施，改善圍產(chǎn)結(jié)局。

4 生物化學(xué)指標(biāo)

4.1 血管生成因子和抗血管生成因子 子癇前期滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲受損導(dǎo)致胎盤(pán)缺氧進(jìn)一步導(dǎo)致促血管生成因子和抗血管生成因子失衡，尤其是促血管內(nèi)皮生成因子(Pro-angiogenic vascular endothelial growth factor,VEGF)和胎盤(pán)生長(zhǎng)因子(Placental growth factor,PIGF)以及它們的受體VEGFR-1(也叫soluble fms-1ike tyrosine kinase,sFlt-1)及VEGFR-2[19]。VEGF、PIGF及其受體之間處于動(dòng)態(tài)平衡，是保證胎盤(pán)血管正常發(fā)育的重要因素。在妊娠早中期PIGF的濃度隨著孕周的進(jìn)展而增加，在30周左右濃度達(dá)到了最高峰，隨后逐漸下降[20]。在妊娠11～13周，胎兒為非整倍體或者胎盤(pán)受損的妊娠中，母體血清中PIGF水平降低，導(dǎo)致了子癇前期及小于胎齡兒的出生[21]。Chappell等[22]之前研究過(guò)低血漿濃度的PIGF對(duì)妊娠20～35周、疑似子癇前孕婦的診斷準(zhǔn)確性。在招募的287例孕婦中，PIGF小于5%百分?jǐn)?shù)有較高的敏感性(96%)，對(duì)子癇前期導(dǎo)致的兩周內(nèi)分娩有陰性預(yù)測(cè)價(jià)值(98%)，但特異性較低(55%)。在一項(xiàng)大型的研究中[23]，在妊娠30周以前，PIGF與子癇前期的優(yōu)勢(shì)比(Odds ratio,OR)值為9.0 (95% CI：5.6～14.5)。盡管另一項(xiàng)研究顯示雖然早孕期的PIGF對(duì)所有子癇前期的優(yōu)勢(shì)比只有1.94 (95% CI：0.81～4.67)，但仍然與早發(fā)型子癇前期有很大的相關(guān)性，優(yōu)勢(shì)比為 3.41 (95% CI：1.61～7.24)[24]。sFlt-1主要由胎盤(pán)分泌，在正常孕婦中sFlt濃度在妊娠早、中期相對(duì)穩(wěn)定，在妊娠晚期濃度穩(wěn)定上升，胎盤(pán)娩出后濃度迅速下降。俞春芝等[23]研究發(fā)現(xiàn)，sFlt-1在子癇前期患者的血漿及胎盤(pán)中的表達(dá)水平明顯升高。sFlt-1對(duì)子癇前期的優(yōu)勢(shì)比從1.3 (95% CI：1.02～1.65) 到 6.6 (3.1～13.7)，當(dāng)測(cè)量時(shí)間越晚的時(shí)候，關(guān)聯(lián)性越大，在假陽(yáng)性率為5%的時(shí)候，PIGF和sFlt-1的敏感度分別為32%與26%[24]。在妊娠過(guò)程中，PIGF與sFlt-1與處于動(dòng)態(tài)平衡。PIGF水平的降低與sFlt-1水平的升高呈正相關(guān)，因此兩者的比值更有預(yù)測(cè)價(jià)值[25]。Tardif等[26]研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)sFlt-1/PlGF 比值為85 時(shí),子癇前期的預(yù)測(cè)特異性為93%。

4.2 內(nèi)皮因子 內(nèi)皮因子(Endoglin,Eng)主要來(lái)自血管內(nèi)皮細(xì)胞和胎盤(pán)合體滋養(yǎng)細(xì)胞，是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(Transforming growth factor-β,TGF-β)受體，受低氧調(diào)控。動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)，向妊娠大鼠注射Eng重組腺病毒后導(dǎo)致大鼠出現(xiàn)子癇前期樣表型[27]。子癇前期患者在出現(xiàn)臨床癥狀前，母體血液循環(huán)中Eng水平已經(jīng)升高，且與癥狀的嚴(yán)重性密切相關(guān)，分娩后Eng水平下降[28]。Sachan等[29]研究發(fā)現(xiàn)，子癇前期孕婦血清Eng水平與血壓、血清乳酸脫氫酶、血清尿酸水平呈正相關(guān)。但單獨(dú)應(yīng)用Eng預(yù)測(cè)子癇前期敏感性較低，在假陽(yáng)性率為5%時(shí)，敏感性?xún)H為18%[30]。

4.3 妊娠相關(guān)血漿蛋白-A 妊娠相關(guān)血漿蛋白-A (Pregnancy associated plpasma protein A，PAPP-A)是由胎盤(pán)滋養(yǎng)細(xì)胞產(chǎn)生的一種大分子高糖化蛋白，它的血清濃度隨著妊娠進(jìn)展逐漸升高，在胎盤(pán)的生長(zhǎng)發(fā)育中起著重要的作用。低水平的PAPP-A與子癇前期的發(fā)生有關(guān)[31]。一項(xiàng)納入8839例孕婦的多中心研究表明，血清PAPP-A低于5%百分?jǐn)?shù)與子癇前期、早產(chǎn)、胎兒生長(zhǎng)受限顯著相關(guān)[32]。顧瑋等[33]研究發(fā)現(xiàn)，孕早期 PAPP-A 水平與子癇前期發(fā)病密切相關(guān)，其Receiver operating characteristics curve(ROC)曲線(xiàn)下的面積是 0.678，PAPP-A的預(yù)測(cè)界值是1831 mIU/L，預(yù)測(cè)特異度為 97.82%，敏感度為 42.55%。

4.4 抑制素A 和激活素A 激活素和抑制素都屬于TGF-β家族的一類(lèi)糖蛋白，在妊娠期大部分由胎盤(pán)產(chǎn)生，參與激素的調(diào)控及胎盤(pán)的形成。在子癇前期患者，抑制素A 和激活素A水平升高，作為一種代償機(jī)制，在胎盤(pán)受損后可以更好的促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲及植入。Xu等[34]研究發(fā)現(xiàn)重度子癇前期患者抑制素 A 和激活素A水平顯著高于正常孕婦及輕度子癇前期患者，其水平與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)。在子癇前期患者中，抑制素A和激活素A水平在妊娠14周前已經(jīng)開(kāi)始升高[35]。盡管抑制素 A水平升高與子癇前期密切相關(guān)，但其預(yù)測(cè)敏感性差[36]。但也有研究指出，在中孕期篩查唐氏綜合征的指標(biāo)中，抑制素A是的預(yù)測(cè)子癇前期的最佳指標(biāo)[37]。激活素A不同于其他標(biāo)志物，對(duì)晚發(fā)型子癇前期的預(yù)測(cè)效果優(yōu)于早發(fā)型子癇前期[38]。

4.5 胎盤(pán)蛋白13 胎盤(pán)蛋白13 (Placental protein 13，PP13)主要由合體滋養(yǎng)細(xì)胞分泌，參與胎盤(pán)的形成。在正常妊娠中PP13的濃度隨著妊娠的進(jìn)展緩慢升高，分娩時(shí)濃度升高約2～3倍。研究顯示在早孕期如果PP13的濃度下降，增加了隨后發(fā)生子癇前期的風(fēng)險(xiǎn)。在80%的特異性下，采用中位數(shù)的0.39倍為截?cái)嘀?，?duì)早發(fā)型子癇前期及早產(chǎn)型子癇前期的敏感性分別為100%、85%。Gonen等[39]研究發(fā)現(xiàn)，在妊娠6～10周，子癇前期患者PP13的濃度明顯下降，中位數(shù)為0.28MOM值(95% CI：0.15～0.39)，采取0.4MOM值為截?cái)嘀?，假?yáng)性率為20%時(shí)敏感性為80%。子癇前期患者在妊娠晚期血漿PP13濃度較正常妊娠明顯升高，這可能與滋養(yǎng)細(xì)胞壞死有關(guān)。

5 聯(lián)合預(yù)測(cè)

近些年來(lái)，人們認(rèn)識(shí)到子癇前期疾病表型的異質(zhì)性和預(yù)測(cè)的復(fù)雜性，指出先兆子癇篩查的最佳方法可能是基于標(biāo)記物組合計(jì)算個(gè)體化風(fēng)險(xiǎn)的模型。一篇系統(tǒng)綜述和薈萃分析顯示，在假陽(yáng)性率10%時(shí)，單個(gè)標(biāo)記物總的敏感性約為0.40 (95% CI：0.39～0.41),Summary of receiver operating characteristics curve(SROC)曲線(xiàn)下面積為0.786。而聯(lián)合母體風(fēng)險(xiǎn)因素、生物物理指標(biāo)、生物化學(xué)指標(biāo)組建的預(yù)測(cè)模型可以使SROC曲線(xiàn)下面積由0.786提高到0.893[40]。2005年Yu等[41]首次用子宮動(dòng)脈多普勒(Uterine artery Doppler,UtAD)聯(lián)合母體風(fēng)險(xiǎn)因素采用Logistic回歸建立子癇前期的預(yù)測(cè)模型，在假陽(yáng)性率10%時(shí)早發(fā)型子癇前期、全部子癇前期的DR值分別為57%和90%。隨著研究的不斷深入，子癇前期篩查模型的共同點(diǎn)是在母體風(fēng)險(xiǎn)因素的基礎(chǔ)上，加入各項(xiàng)生物指標(biāo)，包括MAP、子宮動(dòng)脈多普勒參數(shù)及不同的血清學(xué)指標(biāo)，采用傳統(tǒng)的Logistic回歸建立分析模型。Akolekar等[38]用母體風(fēng)險(xiǎn)因素、生物化學(xué)標(biāo)志物(PAPP-A、β-HCG)聯(lián)合生物物理標(biāo)志物(血壓、子宮動(dòng)脈多普勒)建立的早孕期篩查模型，在假陽(yáng)性率10%時(shí)，可以預(yù)測(cè)54%的全部子癇前期、75%的37周前分娩的子癇前期以及88%的34周前分娩的子癇前期。The Screening for Pregnancy Endpoints(SCOPE)[42]研究開(kāi)發(fā)了一種預(yù)測(cè)模型，該模型在初產(chǎn)、低風(fēng)險(xiǎn)孕婦中利用母體風(fēng)險(xiǎn)因素和公認(rèn)的生物標(biāo)志物來(lái)預(yù)測(cè)子癇前期的發(fā)生。該研究共納入了5628例孕婦，采用14～16周孕婦體質(zhì)指數(shù) (Body mass index,BMI)、每天食用水果≥3片、MAP、子宮動(dòng)脈平均RI、PIGF建立聯(lián)合預(yù)測(cè)模型，預(yù)測(cè)早發(fā)型子癇前期。在測(cè)試和驗(yàn)證隊(duì)列中，ROC曲線(xiàn)下面積分別為0.73和0.68，充其量是一個(gè)適度的預(yù)測(cè)，沒(méi)有達(dá)到臨床可以接受的水平。另一項(xiàng)前瞻性研究[43]評(píng)估了多個(gè)已發(fā)表的子癇前期的預(yù)測(cè)模型，這些模型是在孕早期聯(lián)合使用母體風(fēng)險(xiǎn)因素、生物標(biāo)志物等通過(guò)Logistic回歸計(jì)算得出。這些驗(yàn)證數(shù)據(jù)由871～2962例女性組成，6種不同的模型在假陽(yáng)性率10%的情況下，只有一種模型的早發(fā)型子癇前期的檢出率達(dá)到了80%，高于原始研究的預(yù)測(cè)值。其余5種模型對(duì)早發(fā)型子癇前期的DR值從29%～53%不等，兩種預(yù)測(cè)模型對(duì)晚發(fā)型子癇前期(發(fā)病孕周>34周)的DR值分別為18%和53%。

在傳統(tǒng)的篩查方法中，來(lái)自母體特征和病史的變量的影響用優(yōu)勢(shì)比表示，而生物標(biāo)記物MOM值對(duì)母體的影響則用早發(fā)型、晚發(fā)型、總子癇前期的似然比表示。這種方法在量化子癇前期個(gè)體患者特定的風(fēng)險(xiǎn)方面是有用的，而不是簡(jiǎn)單的將孕婦分為高風(fēng)險(xiǎn)和低風(fēng)險(xiǎn)。但不能根據(jù)子癇前期疾病的嚴(yán)重程度靈活的選擇孕齡的截?cái)嘀?，也不考慮生物標(biāo)志物水平的偏差取決于疾病的嚴(yán)重程度，不能在不同孕齡階段輕易擴(kuò)大選擇的標(biāo)志物。2012年Wright等[17]使用生存分析和Bayes定理建立競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)模型，在該模型中假定妊娠無(wú)限進(jìn)行，所有孕婦將發(fā)生子癇前期，而子癇前期是否發(fā)生取決于特定孕齡時(shí)子癇前期和分娩的競(jìng)爭(zhēng)。這種方法將子癇前期視為一個(gè)連續(xù)變量而不是分類(lèi)變量。母體風(fēng)險(xiǎn)因素的作用是修正子癇前期患者分娩孕齡均值的分布，因此在在子癇前期低風(fēng)險(xiǎn)的妊娠中，孕齡分布右移，這意味著大多數(shù)分娩會(huì)在子癇前期發(fā)生前進(jìn)行。而在高風(fēng)險(xiǎn)患中孕齡分布左移，平均孕齡越小，風(fēng)險(xiǎn)就越高。生物標(biāo)志物的分布是根據(jù)分娩時(shí)的胎齡制定的。該研究共納入了 58 884 例孕婦，其中1426 例(2.4%)發(fā)生了子癇前期，母體風(fēng)險(xiǎn)因素聯(lián)合MAP 和 PI，在假陽(yáng)性率為10%時(shí)，對(duì)<34周、<37周以及所有子癇前期的DR值分別為90%、72%、57%。在此基礎(chǔ)上聯(lián)合血清學(xué)指標(biāo)PAPP-A、PIGF、DR值分別為96%、77%、54%[44]。隨后O’Gorman等[6]一項(xiàng)納入35 948例孕婦的前瞻性篩查數(shù)據(jù)顯示，母體風(fēng)險(xiǎn)因素聯(lián)合MAP、PI、PLGF對(duì)<37周和≥37周分娩的子癇前期的DR值分別為75%、47%，設(shè)定假陽(yáng)性率為10%。在一項(xiàng)納入8775例孕婦的多中心研究中再次驗(yàn)證了上述模型診斷的準(zhǔn)確性，在假陽(yáng)性率為10%時(shí)，對(duì)<32 周、<37 周和 ≥37 周分娩的子癇前期的DR值分別為100%、75%、43%[45]。Combined Multimarker Screening and Randomized Patient Treatment with Aspirin for Evidence Based Preeclampsia Prevention(ASPRE)的一項(xiàng)篩查試驗(yàn)中，來(lái)自英國(guó)7所婦產(chǎn)醫(yī)院的16 451例孕婦參與了試驗(yàn)，用母體風(fēng)險(xiǎn)因素、MAP、UtA-PI和 PlGF聯(lián)合篩查，在假陽(yáng)性率10%時(shí)，對(duì)分娩孕周< 34、<37和 ≥ 37周的子癇前期的DR值分別為90%、82%、43%[45]。Wright等[46]對(duì)之前的一項(xiàng)建模數(shù)集、兩項(xiàng)驗(yàn)證數(shù)集重新進(jìn)行了檢驗(yàn)，在假陽(yáng)性率10%時(shí)，孕周<34,<37,<41+3周分娩的子癇前期的DR值分別為90%、75%和50%，與之前建立模型時(shí)的研究一致。在包括PIGF的模型中，增加PAPP-A不能明顯改善預(yù)測(cè)結(jié)果。以上研究說(shuō)明母體風(fēng)險(xiǎn)因素聯(lián)合MAP、UtA-PI和PIGF建立的競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)模型為早孕期篩查早產(chǎn)型子癇前期的篩查提供了一種可靠、可重復(fù)的方法，預(yù)測(cè)效果優(yōu)于傳統(tǒng)的Logistic回歸模型。

目前采取的三方篩查方案(母體風(fēng)險(xiǎn)因素、MAP、UtA-PI、PLGF)是一種優(yōu)化的組合方案，但在整個(gè)人群中進(jìn)行三方篩查方案成本較高。有學(xué)者提出借助唐氏篩查的經(jīng)驗(yàn)，采取二階段篩查策略，同樣可以實(shí)現(xiàn)類(lèi)似的SPR和DR。Wright 等[46]在妊娠11～13周通過(guò)母體風(fēng)險(xiǎn)因子和MAP篩查所有人群，對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)人群加測(cè)UtA-PI和PIGF可以達(dá)到三方篩查方案同樣的預(yù)測(cè)效果，但只需50%的人群監(jiān)測(cè)UtA-PI 和PIGF。Wright等[47]研究發(fā)現(xiàn)如果第一階段采用母體風(fēng)險(xiǎn)因素篩查，僅需要對(duì)70%的人群進(jìn)行三方篩查，如果第一階段加篩了某項(xiàng)生物指標(biāo)，僅需對(duì)20%～40%的人群進(jìn)行三方篩查，但同樣可以達(dá)到在整體人群中進(jìn)行三方篩查同樣的效果。采用二階段篩查策略，僅需對(duì)部分人群進(jìn)行生物指標(biāo)的篩查將比對(duì)整個(gè)人群進(jìn)行篩查節(jié)約大量的經(jīng)濟(jì)成本。

6 結(jié) 語(yǔ)

盡管有大量關(guān)于子癇前期預(yù)測(cè)因子和篩選試驗(yàn)的研究，目前沒(méi)有達(dá)成共識(shí)，也沒(méi)有應(yīng)用到臨床實(shí)踐?？赡芤?yàn)槟壳暗难芯繘](méi)有達(dá)到理想的預(yù)測(cè)效能，而且研究質(zhì)量參差不齊，缺乏有效的驗(yàn)證。理想的模型不僅能預(yù)測(cè)子癇前期，而且能預(yù)測(cè)圍產(chǎn)結(jié)局，尤其是與嬰兒有關(guān)的結(jié)局如早產(chǎn)、圍產(chǎn)兒死亡、小于孕齡兒等，還能預(yù)測(cè)治療的效果。今后應(yīng)對(duì)有預(yù)測(cè)前景的標(biāo)志物優(yōu)先研究，并利用對(duì)這些研究數(shù)據(jù)的Meta分析建立一個(gè)高效能、簡(jiǎn)約的預(yù)測(cè)模型,更容易應(yīng)用于臨床。