姚婷婷 ，李長(zhǎng)平 ，2，胡良平 ，馬 駿 ，劉媛媛 *

（1.天津醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，天津 300070；2.世界中醫(yī)藥學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)臨床科研統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)委員會(huì)，北京 100029；3.軍事科學(xué)院研究生院，北京 100850*通信作者：劉媛媛，E-mail：ivyuan10@126.com）

在進(jìn)行成組設(shè)計(jì)一元定量資料兩總體均值之間的比較時(shí)，傳統(tǒng)差異性檢驗(yàn)的零假設(shè)為兩個(gè)總體均值相等，其統(tǒng)計(jì)推斷往往僅限于兩者的差異是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?；诮o定的顯著性水平α，若P＞α，意味著統(tǒng)計(jì)上“不能拒絕零假設(shè)”，但并非說明零假設(shè)（兩均值相等）一定成立；若P≤α，雖然可“拒絕零假設(shè)”，但也只能推斷兩者之間的差異在統(tǒng)計(jì)學(xué)上是認(rèn)可的，而不能評(píng)價(jià)其差異的大小。在臨床上，新藥臨床試驗(yàn)的開展越來越多，由于差異性檢驗(yàn)不能準(zhǔn)確區(qū)分兩種藥物療效差異的方向性并體現(xiàn)差異大小所代表的臨床實(shí)際意義，于是，優(yōu)效性檢驗(yàn)、等效性檢驗(yàn)和非劣效性檢驗(yàn)被提出并廣泛應(yīng)用［1-2］。本文主要介紹臨床試驗(yàn)中優(yōu)效性檢驗(yàn)的相關(guān)內(nèi)容，包括優(yōu)效性檢驗(yàn)的概念、假設(shè)檢驗(yàn)的原理、樣本量的估計(jì)和界值的確定，再結(jié)合臨床實(shí)例，介紹兩算術(shù)均值比較優(yōu)效性t檢驗(yàn)及SAS實(shí)現(xiàn)。

1 概 述

1.1 優(yōu)效性檢驗(yàn)簡(jiǎn)介

優(yōu)效性檢驗(yàn)的主要目的是檢驗(yàn)試驗(yàn)藥的治療效果是否優(yōu)于對(duì)照藥（安慰劑對(duì)照或陽(yáng)性對(duì)照）。對(duì)于尚未上市的藥品，無論是創(chuàng)新藥還是仿制藥，以安慰劑作為對(duì)照時(shí)，應(yīng)證實(shí)其優(yōu)效性［2］；選擇已上市的同一治療領(lǐng)域的藥物作為陽(yáng)性對(duì)照藥時(shí)（陽(yáng)性藥物的選擇應(yīng)考慮陽(yáng)性對(duì)照藥有效性的既有證據(jù)和陽(yáng)性對(duì)照藥物效應(yīng)的穩(wěn)定性［3］），當(dāng)預(yù)試驗(yàn)的結(jié)果表明試驗(yàn)藥的效果不僅比對(duì)照藥效果好，而且兩者之間效應(yīng)指標(biāo)的差量在數(shù)量上相當(dāng)可觀，結(jié)合臨床專業(yè)知識(shí)可知，此差量具有臨床上的實(shí)際意義，此時(shí)為了通過正式臨床試驗(yàn)，顯示試驗(yàn)藥的治療效果優(yōu)于對(duì)照藥，可選用優(yōu)效性檢驗(yàn)［4］。在試驗(yàn)設(shè)計(jì)階段需要設(shè)定一個(gè)界值δU來界定試驗(yàn)藥的優(yōu)效性。δU取正值，表示“方向”，即當(dāng)療效指標(biāo)為高優(yōu)指標(biāo)時(shí)，試驗(yàn)藥的效應(yīng)指標(biāo)的取值大于陽(yáng)性藥的效應(yīng)指標(biāo)的取值，這是一個(gè)單側(cè)檢驗(yàn)。

1.2 優(yōu)效性設(shè)計(jì)下兩均值比較的假設(shè)檢驗(yàn)

對(duì)兩均值比較的優(yōu)效性試驗(yàn)，若評(píng)價(jià)指標(biāo)為高優(yōu)指標(biāo)，如生存時(shí)間，即均值越大表明療效越好，其相應(yīng)的檢驗(yàn)假設(shè)如下。

無效假設(shè)H0：μT-μR≤δU（兩種藥物療效相等或試驗(yàn)藥劣于對(duì)照藥）

備擇假設(shè)H1：μT-μR＞δU（試驗(yàn)藥優(yōu)于對(duì)照藥）

對(duì)兩均值比較的優(yōu)效性試驗(yàn)，若評(píng)價(jià)指標(biāo)為低優(yōu)指標(biāo)，如疾病持續(xù)時(shí)間，即均值越小表明療效越好，其相應(yīng)的檢驗(yàn)假設(shè)為：

無效假設(shè)H0：μR-μT≤δU（兩種藥物療效相等或試驗(yàn)藥劣于對(duì)照藥）

備擇假設(shè)H1：μR-μT＞δU（試驗(yàn)藥優(yōu)于對(duì)照藥）

其中，μT為試驗(yàn)組總體均值，μR為對(duì)照組總體均值，δU為優(yōu)效性界值，當(dāng)δU為0時(shí)，分析方法與差異性檢驗(yàn)相同。

以下基于“高優(yōu)指標(biāo)”的前提，給出成組設(shè)計(jì)一元定量資料兩均值比較時(shí)優(yōu)效性檢驗(yàn)所需要的t檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量：

在實(shí)際應(yīng)用中，還可采用置信區(qū)間法檢驗(yàn)，它是分析時(shí)最直接的方法，且相比于假設(shè)檢驗(yàn)可提供更多的信息。對(duì)于兩個(gè)均值比較的優(yōu)效性檢驗(yàn)，按單側(cè)（1-α）%的置信度，計(jì)算單側(cè)置信區(qū)間下限CL，公式如下：

若（CL，∞）不包括δU，即CL＞δU，可以得出試驗(yàn)組療效優(yōu)于對(duì)照組的結(jié)論［5］。

1.3 優(yōu)效性界值δU的設(shè)定

從臨床意義上確認(rèn)藥物的療效，界值的確定不可缺少。在優(yōu)效性試驗(yàn)中，界值是指試驗(yàn)藥與對(duì)照藥之間相差的臨床上認(rèn)可的最小值［6］。優(yōu)效性試驗(yàn)中僅用一個(gè)界值，界值的確定必須在試驗(yàn)設(shè)計(jì)階段完成并在試驗(yàn)方案中闡明，若有修訂，必須在揭盲之前進(jìn)行并陳述理由。

在確定界值時(shí)，若δU太小，將可能把療效遠(yuǎn)不如對(duì)照藥的藥物判斷為優(yōu)效或等效；若δU太大，則可能將本來可推廣應(yīng)用的比對(duì)照藥更有效的藥物誤判為無效而得不到及時(shí)上市。但在實(shí)踐中界值的確定往往較復(fù)雜，需根據(jù)已有的文獻(xiàn)資料、設(shè)計(jì)類型及數(shù)據(jù)的分布類型，從臨床認(rèn)識(shí)水平及成本效益等多方面綜合考慮，將統(tǒng)計(jì)學(xué)推理和臨床判斷相結(jié)合［2］。

1.4 優(yōu)效性檢驗(yàn)樣本含量的估計(jì)

兩均值比較的優(yōu)效性臨床試驗(yàn)樣本量大小與兩組均值、標(biāo)準(zhǔn)差、優(yōu)效性界值、I類錯(cuò)誤和II類錯(cuò)誤大小以及兩組例數(shù)分配比例有關(guān)。兩組均值相差越小，所需樣本量越大；優(yōu)效性界值越大，所需樣本量越大；所設(shè)定的允許犯的I類錯(cuò)誤和II類錯(cuò)誤越小，所需樣本量越大［7］。對(duì)于兩均值比較的優(yōu)效性試驗(yàn)，對(duì)照組樣本量估計(jì)公式如下：

上式中，μT和μC分別為試驗(yàn)組和對(duì)照組均值，σ為標(biāo)準(zhǔn)差（假設(shè)兩組標(biāo)準(zhǔn)差相同）；α和β分別為犯I類錯(cuò)誤和II類錯(cuò)誤的概率；K為試驗(yàn)組與對(duì)照組例數(shù)分配比，可根據(jù)估計(jì)的對(duì)照組樣本量和分配比例K獲得試驗(yàn)組樣本量。

試驗(yàn)中，還應(yīng)考慮資料質(zhì)量、患者依從性等問題，若受試者脫落，應(yīng)在實(shí)際臨床試驗(yàn)操作中擴(kuò)充一定的病例數(shù)來校正估計(jì)實(shí)際的樣本含量。

2 實(shí)例分析

2.1 基于“樣本含量、均值和標(biāo)準(zhǔn)差”進(jìn)行優(yōu)效性檢驗(yàn)

【例1】比較泮托拉唑與奧美拉唑?qū)ο詽兂鲅颊咧寡男Ч?］。將80例消化性潰瘍出血患者隨機(jī)分為泮托拉唑組和奧美拉唑組，記錄兩組患者的出血停止時(shí)間，評(píng)價(jià)泮托拉唑?qū)ο詽兂鲅颊咧寡男Ч欠駜?yōu)于奧美拉唑（假定：經(jīng)臨床專家商定，優(yōu)效性界值取0.6 d）。數(shù)據(jù)見表1。

表1 泮托拉唑組與奧美拉唑組的出血停止時(shí)間（d）

該資料為成組設(shè)計(jì)一元定量資料，目的是評(píng)價(jià)泮托拉唑?qū)ο詽兂鲅颊咧寡男Ч欠駜?yōu)于奧美拉唑，并設(shè)定了優(yōu)效性界值，這時(shí)采用優(yōu)效性檢驗(yàn)。本例中，評(píng)價(jià)指標(biāo)為出血停止時(shí)間，數(shù)值越小表明療效越好，故評(píng)價(jià)指標(biāo)為低優(yōu)指標(biāo)。

SAS程序如下［9］：

【程序說明】在以上SAS程序中，下標(biāo)為“2”的代表對(duì)照組；由于評(píng)價(jià)指標(biāo)為低優(yōu)指標(biāo)，故在計(jì)算t檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量時(shí)，公式（1）的分子上兩算術(shù)均值的順序要互換一下。第1步定義樣本含量、兩組樣本均值、樣本標(biāo)準(zhǔn)差和優(yōu)效性界值；第2步計(jì)算兩組樣本均值的離均差平方和；第3步計(jì)算兩組的合并方差和兩樣本平均值之差的標(biāo)準(zhǔn)誤；第4步進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)，計(jì)算檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量t值、P值；第5步計(jì)算均值差值單側(cè)置信區(qū)間下限CL；PRINT過程步輸出計(jì)算結(jié)果。

【SAS主要輸出結(jié)果及解釋】

統(tǒng)計(jì)與專業(yè)結(jié)論：t=2.63117，P=0.005125328，按照α=0.05（單側(cè)檢驗(yàn)），拒絕H0，接受H1，可以認(rèn)為泮托拉唑?qū)ο詽兂鲅颊咧寡男Ч麅?yōu)于奧美拉唑。從95%置信區(qū)間下限來看，CL=0.71020＞0.6，可以認(rèn)為泮托拉唑?qū)ο詽兂鲅颊咧寡男Ч麅?yōu)于奧美拉唑，該結(jié)論與假設(shè)檢驗(yàn)結(jié)果一致。

2.2 基于原始定量數(shù)據(jù)

【例2】沿用例1中的信息，根據(jù)樣本均值、標(biāo)準(zhǔn)差模擬出與例1中樣本含量相同的隨機(jī)數(shù)。評(píng)價(jià)泮托拉唑?qū)ο詽兂鲅颊咧寡男Ч欠駜?yōu)于奧美拉唑（假定：經(jīng)臨床專家商定，優(yōu)效性界值取0.6 d）。

SAS程序如下：

【程序說明】第一步，根據(jù)例1中的樣本均值、標(biāo)準(zhǔn)差產(chǎn)生兩組服從各組對(duì)應(yīng)樣本均值、標(biāo)準(zhǔn)差的正態(tài)分布的隨機(jī)數(shù)，通過seed設(shè)置種子數(shù)，使模擬數(shù)據(jù)具有重現(xiàn)性；第二步，在TTEST過程中，“sides=u”表示采用上單側(cè)檢驗(yàn)，“h0=0.6”為設(shè)定的優(yōu)效性界值；“alpha=0.10”代表求均值之差的雙側(cè)90.0%置信區(qū)間，相當(dāng)于單側(cè)95.0%置信區(qū)間。由于評(píng)價(jià)指標(biāo)為低優(yōu)指標(biāo)，故將試驗(yàn)組設(shè)為第二組（group2），對(duì)照組設(shè)為第一組（group1）。

【SAS主要輸出結(jié)果及解釋】

以上結(jié)果分別為兩組出血停止時(shí)間的均值以及它們差值的均值、標(biāo)準(zhǔn)差、標(biāo)準(zhǔn)誤、雙側(cè)90.0%（相當(dāng)于單側(cè)95.0%）置信區(qū)間等信息。

根據(jù)方差齊性檢驗(yàn)的結(jié)果（EqualityofVariances），F(xiàn)=2.25，P＜0.05，認(rèn)為兩總體方差不等。對(duì)應(yīng)的t檢驗(yàn)結(jié)果中，應(yīng)該參照Satterthwaite方法。

統(tǒng)計(jì)與專業(yè)結(jié)論：t=2.91，P=0.0024，按照α=0.05（單側(cè)檢驗(yàn)），拒絕H0，接受H1，可以認(rèn)為泮托拉唑?qū)ο詽兂鲅颊咧寡男Ч麅?yōu)于奧美拉唑。從95%置信區(qū)間下限來看，CL=0.7612＞0.6，可以認(rèn)為泮托拉唑的效果優(yōu)于奧美拉唑，該結(jié)論與假設(shè)檢驗(yàn)結(jié)果一致，即可以認(rèn)為泮托拉唑?qū)ο詽兂鲅颊咧寡男Ч麅?yōu)于奧美拉唑。

3 討論與小結(jié)

3.1 討論

基于不同的研究目的，臨床試驗(yàn)有不同的類型，而且試驗(yàn)類型必須在試驗(yàn)設(shè)計(jì)階段確定。然而，實(shí)際工作中有些情況完全確定下來并不容易，例如對(duì)新產(chǎn)品的研發(fā)定位如果在療效上有足夠的信心認(rèn)為試驗(yàn)藥優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照藥，則可直接采用優(yōu)效性試驗(yàn)；如果新產(chǎn)品的療效與陽(yáng)性對(duì)照藥比較并無明顯優(yōu)勢(shì)，但有足夠的信心認(rèn)為療效相差處于臨床可接受范圍，關(guān)鍵是有其他方面的明顯優(yōu)勢(shì)，這時(shí)可選擇非劣效性試驗(yàn)。如果對(duì)試驗(yàn)藥療效的優(yōu)勢(shì)把握不大，一般不適合貿(mào)然設(shè)計(jì)為優(yōu)效性試驗(yàn)，可考慮先設(shè)計(jì)成非劣效性試驗(yàn)，如果試驗(yàn)結(jié)果經(jīng)過統(tǒng)計(jì)分析（前提是基于臨床認(rèn)可的優(yōu)效性界值）能顯示出優(yōu)效性，則可按優(yōu)效性下結(jié)論，具體見文獻(xiàn)［10-11］。若按照優(yōu)效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)，而沒有得出優(yōu)效性結(jié)論，則通常不再考慮進(jìn)行非劣效推斷，畢竟在優(yōu)效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)一般不會(huì)考慮非劣效界值的問題，如果事后確定非劣效界值將會(huì)引入偏倚，導(dǎo)致I類錯(cuò)誤膨脹［11］。

3.2 小結(jié)

本文詳細(xì)介紹了優(yōu)效性檢驗(yàn)的相關(guān)內(nèi)容。當(dāng)檢驗(yàn)一種藥物的療效是否優(yōu)于另一種藥物時(shí)，采用優(yōu)效性試驗(yàn)，在進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)注意陽(yáng)性對(duì)照藥的選擇、界值的確定及效應(yīng)指標(biāo)定義等。當(dāng)對(duì)新藥的研發(fā)定位不明確時(shí)，即對(duì)試驗(yàn)藥的療效優(yōu)勢(shì)把握不大時(shí)，建議采用非劣效試驗(yàn)設(shè)計(jì)。