李夢(mèng)蝶，楊曉敏，佟 靚，鮑天昊

（昆明醫(yī)科大學(xué)附屬精神衛(wèi)生中心，云南省精神病醫(yī)院，云南 昆明 650224*通信作者：鮑天昊，E-mail：baotianhao@126.com）

精神分裂癥是一種慢性衰退性的，以情感、認(rèn)知和行為癥狀為特征的神經(jīng)精神疾病，約占世界人口的1%［1］。精神分裂癥患者認(rèn)知功能障礙是當(dāng)今的研究熱點(diǎn)，對(duì)認(rèn)知功能障礙的早期識(shí)別與治療面臨巨大挑戰(zhàn)。Meisenzahl等［2］認(rèn)為，對(duì)精神分裂癥的診斷應(yīng)考慮將認(rèn)知功能障礙納入其中。精神分裂癥患者最重要的認(rèn)知功能障礙是執(zhí)行功能損傷［3］，這可能是因?yàn)閳?zhí)行功能損傷發(fā)病年齡較早，即早期執(zhí)行功能困難是兒童或青少年發(fā)病的多種臨床疾病的突出特征［4-5］，并且執(zhí)行功能是與精神分裂癥長(zhǎng)期緩解狀態(tài)有關(guān)的認(rèn)知領(lǐng)域［6-7］。目前，盡管已有部分學(xué)者［8-9］對(duì)精神分裂癥患者執(zhí)行功能這一認(rèn)知領(lǐng)域進(jìn)行研究，但仍缺乏對(duì)精神分裂癥患者執(zhí)行功能的特點(diǎn)進(jìn)行系統(tǒng)闡述和歸納總結(jié)的相關(guān)文獻(xiàn)。因此，本定性系統(tǒng)綜述通過(guò)匯總相關(guān)資料，包括發(fā)病機(jī)制、臨床特點(diǎn)以及藥物治療等，從而為精神分裂癥患者執(zhí)行功能損傷的干預(yù)提供理論參考，進(jìn)而促進(jìn)伴有認(rèn)知功能障礙的精神分裂癥患者回歸社會(huì)。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源與檢索策略

檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed和Web of science，對(duì)2017年1月-2020年7月國(guó)內(nèi)外有關(guān)精神分裂癥患者執(zhí)行功能或認(rèn)知功能的研究進(jìn)行收集與歸納。分別對(duì)中文和英文數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，中文檢索以“精神分裂癥”“執(zhí)行功能”“認(rèn)知功能”“發(fā)病機(jī)制”“抗精神病藥”為主題詞進(jìn)行檢索，英文檢索以“Schizophrenia”“Executive Function”“Cognitive Dysfunction”“Mechanism”“Psychotropic Drugs”為主題詞進(jìn)行檢索。中文檢索式為：精神分裂癥and執(zhí)行功能+認(rèn)知功能and機(jī)制+治療；英文檢索式為：（“Schizophrenia”O(jiān)R“Schizophrenias”O(jiān)R“schizophrenic disorders”O(jiān)R“disorder schizophrenic”O(jiān)R“disorders schizophrenic”O(jiān)R“dementia praecox”）AND（“executive function”O(jiān)R“executive functions”O(jiān)R“executive functions”O(jiān)R“functions executive”O(jiān)R“executive control”O(jiān)R“executive controls”O(jiān)R“cognitive dysfunction”O(jiān)R“cognitive dysfunctions”O(jiān)R“dysfunction cognitive”O(jiān)R“dysfunctions cognitive”O(jiān)R“cognitive impairments”）AND（“Mechanism”）AND（“psychotropic drugs”O(jiān)R“drugs psychotropic”O(jiān)R“Psychopharmaceuticals”O(jiān)R“psychoactive agents”）。

1.2 文獻(xiàn)納入排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象為符合精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者；②研究?jī)?nèi)容為精神分裂癥患者執(zhí)行功能或認(rèn)知功能損傷，包括發(fā)病機(jī)制、臨床特點(diǎn)和藥物治療等方面；③中英文文獻(xiàn)；④文獻(xiàn)觀點(diǎn)、選題新穎。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)發(fā)表或重復(fù)檢出的文獻(xiàn)；②無(wú)法獲取全文的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評(píng)估

由2名研究者獨(dú)立對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，再交叉審核，綜合檢出文獻(xiàn)，若對(duì)是否納入存在爭(zhēng)議，征求指導(dǎo)老師的意見。并由2名研究者分別進(jìn)行篩選及質(zhì)量評(píng)估，通過(guò)閱讀題目及摘要進(jìn)行初步篩查，再通過(guò)閱讀全文，嚴(yán)格按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)篩選符合要求的文獻(xiàn)。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻(xiàn)結(jié)果

初步檢索共獲取文獻(xiàn)2 772篇，其中英文文獻(xiàn)1 749篇，中文文獻(xiàn)1 023篇。通過(guò)排除重復(fù)文獻(xiàn)、閱讀文題和摘要，篩選出文獻(xiàn)676篇；通過(guò)閱讀全文，排除641篇細(xì)節(jié)內(nèi)容不符合要求的文獻(xiàn)，最終共納入文獻(xiàn)35篇。見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2 執(zhí)行功能的定義及評(píng)定方法

執(zhí)行功能是指?jìng)€(gè)體在完成復(fù)雜的任務(wù)時(shí)，能夠有意識(shí)和有效地控制思維與行為，使認(rèn)知系統(tǒng)能夠協(xié)調(diào)有序地進(jìn)行，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)既定目標(biāo)的一系列高級(jí)認(rèn)知能力。早期額葉損傷尤其是前額葉皮質(zhì)（PFC）損傷是執(zhí)行功能障礙重要的神經(jīng)病理基礎(chǔ)。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，已證實(shí)執(zhí)行功能障礙可能涉及多個(gè)腦區(qū)域，包括前額葉、扣帶前回、基底節(jié)、丘腦、小腦等均參與執(zhí)行控制。

常規(guī)用于評(píng)定執(zhí)行功能的神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)較多，如威斯康星卡片分類測(cè)驗(yàn)（WCST）、Stroop字色干擾測(cè)驗(yàn)、語(yǔ)詞流暢性測(cè)驗(yàn)、連線測(cè)驗(yàn)、河內(nèi)塔測(cè)驗(yàn)（TOH）、韋氏量表字母數(shù)字排序子測(cè)驗(yàn)（LNS）、數(shù)字廣度測(cè)驗(yàn)（DST）和蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）。然而大多為廣泛的認(rèn)知功能測(cè)試，不具有特異性。WCST主要評(píng)定被試者額葉的執(zhí)行功能和抽象思維能力，Marquine等［10］認(rèn)為WCST對(duì)執(zhí)行功能評(píng)定具有較高的特異性。

2.3 執(zhí)行功能損傷與精神分裂癥癥狀的關(guān)系

數(shù)十年來(lái)，大多數(shù)學(xué)者對(duì)精神分裂癥患者認(rèn)知功能損傷與精神癥狀之間的關(guān)系持一致觀點(diǎn)，即相比于精神分裂癥患者的其他精神病性癥狀，認(rèn)知功能損傷與陰性癥狀的關(guān)系似乎更密切。Ojeda等［11］對(duì)165例精神分裂癥患者進(jìn)行臨床癥狀量表和神經(jīng)認(rèn)知量表評(píng)定，使用結(jié)構(gòu)方程模型測(cè)量神經(jīng)認(rèn)知與臨床癥狀的關(guān)系，結(jié)果表明患者的認(rèn)知因素與陰性癥狀存在復(fù)雜的相互作用。Zhou等［12］對(duì)75例精神分裂癥患者的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，適當(dāng)減少抗精神病藥物劑量后，患者陽(yáng)性癥狀未改善或惡化，但加工速度、工作記憶和陰性癥狀均得以改善。以上結(jié)果提示，精神分裂癥患者的執(zhí)行功能與陰性癥狀之間存在交互作用，二者往往同向改善或同向惡化。此外，精神分裂癥患者執(zhí)行功能可能隨陰性癥狀的改善而改善，這將為臨床治療帶來(lái)雙重收益。

2.4 執(zhí)行功能損傷與其他認(rèn)知功能的關(guān)系

國(guó)內(nèi)外學(xué)者在神經(jīng)解剖及生物遺傳學(xué)等方面的研究顯示，精神分裂癥患者的執(zhí)行功能、注意力和記憶力三者之間相互關(guān)聯(lián)。

2.4.1 執(zhí)行功能與注意力

Penadés等［13］的薈萃分析顯示，5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（5-HTT）基因多態(tài)性與執(zhí)行功能和持續(xù)性注意力之間存在顯著關(guān)聯(lián)，即純合子（L/L）等位基因攜帶者表現(xiàn)出更好的執(zhí)行功能和更差的注意力，而S基因攜帶者則表現(xiàn)出更好的持續(xù)注意力。提示執(zhí)行功能和注意力兩大認(rèn)知領(lǐng)域可能受同一基因組調(diào)控，并相互影響、相互制約。

2.4.2 執(zhí)行功能與記憶力

研究表明，精神分裂癥患者都存在一定的記憶損傷，并且這種損傷是廣泛的，而不是選擇性的。執(zhí)行功能和記憶功能往往是研究者主要關(guān)注的兩大認(rèn)知領(lǐng)域，且二者存在交互作用。在精神分裂癥患者執(zhí)行功能損傷中，工作記憶可能是最明顯的認(rèn)知損傷［14-15］，工作記憶障礙涉及左、右額葉極區(qū)和顳葉內(nèi)區(qū)、海馬區(qū)等多個(gè)腦區(qū)域［16-17］。作為大腦中主要的谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（EAAT2）主要在星形膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)，星形膠質(zhì)細(xì)胞的丟失或死亡會(huì)導(dǎo)致短期記憶、空間參考學(xué)習(xí)和長(zhǎng)期記憶的早期缺陷；若神經(jīng)元EAAT2丟失，則導(dǎo)致遲發(fā)性空間參考長(zhǎng)期記憶的缺陷，并在一定程度上影響工作記憶［18］。因此，執(zhí)行功能和記憶功能之間的關(guān)系密不可分。

2.5 精神分裂癥患者執(zhí)行功能損傷的發(fā)病機(jī)制

2.5.1 遺傳學(xué)方面

Nkam等［19］探討多巴胺受體（DRD2）基因的四個(gè)單核苷酸多態(tài)性（SNPs）（rs6275、rs6277、rs2242592和rs1800497）和兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶基因（COMT）中的兩個(gè)SNPs（rs4680和rs165599）與精神分裂癥患者的選擇性注意和執(zhí)行功能之間的相互作用，結(jié)果表明DRD2基因rs6275與精神分裂癥的選擇性注意障礙有關(guān)，提示多巴胺能基因在精神分裂癥患者的認(rèn)知功能障礙中起重要作用。Alshammari等［20］動(dòng)物模型研究顯示，纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子14（Fgf14）的基因缺失導(dǎo)致海馬CA1區(qū)的小清蛋白（parvalbumin，PV）間神經(jīng)元丟失，作為認(rèn)知功能的關(guān)鍵區(qū)域，其細(xì)胞表型與谷氨酸脫羧酶67（GAD67）和泡狀GABA轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（VGAT）表達(dá)下降有關(guān)，同時(shí)也與海馬CA1抑制回路中斷、體內(nèi)伽馬頻率振蕩降低和工作記憶受損相關(guān)，提示認(rèn)知過(guò)程高度依賴于腦γ-氨基丁酸（GABA）間神經(jīng)元功能的完整性。同時(shí)，PV間神經(jīng)元的功能降低和皮層回路中GABA能突觸的破壞導(dǎo)致與認(rèn)知障礙相關(guān)的網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)不同步。Han等［21］對(duì)神經(jīng)前體細(xì)胞表達(dá)的發(fā)育下調(diào)蛋白4（NEdd4）基因與精神分裂癥患者認(rèn)知功能障礙之間的關(guān)系進(jìn)行研究，結(jié)果表明NEdd4基因中rs2303579和rs62043855的多態(tài)性與認(rèn)知功能障礙有關(guān)，提示NEdd4基因的變異會(huì)影響精神分裂癥患者的認(rèn)知功能。

2.5.2 神經(jīng)生化方面

精神分裂癥患者的多巴胺（DA）能神經(jīng)傳遞和功能均存在異常。Rao等［22］選取13例未服藥精神分裂癥患者和13名健康志愿者，使用正電子發(fā)射斷層掃描（PET）檢查前扣帶皮層（ACC）和背外側(cè)前額葉皮質(zhì)（DLPFC）中的DA釋放情況。結(jié)果顯示，相比于健康志愿者，精神分裂癥患者在執(zhí)行認(rèn)知任務(wù)時(shí)ACC和DLPFC的DA釋放降低，提示大腦ACC和DLPFC區(qū)域DA的釋放降低或過(guò)度消耗可能與執(zhí)行功能損傷相關(guān)。Cai等［23］研究表明，在精神分裂癥患者前額葉皮層和血液中發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子和細(xì)胞間粘附分子-1（ICAM1）的增加可能與認(rèn)知功能障礙有關(guān)，即可溶性ICAM1的升高與言語(yǔ)記憶功能呈負(fù)相關(guān)。以上研究提示，前額葉皮層（PFC）是精神分裂癥發(fā)病的重要解剖學(xué)基礎(chǔ)，其神經(jīng)遞質(zhì)或細(xì)胞因子等內(nèi)環(huán)境的變化引發(fā)了精神分裂癥陽(yáng)性癥狀、陰性癥狀和認(rèn)知功能損傷，因此，對(duì)精神分裂癥患者予以藥物或物理治療以改變腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)濃度可能有助于控制其精神癥狀，并在一定程度上改善認(rèn)知功能。

2.5.3 神經(jīng)心理學(xué)基礎(chǔ)

執(zhí)行功能是一組神經(jīng)認(rèn)知技能，要求個(gè)體不斷學(xué)習(xí)和調(diào)整以適應(yīng)新的環(huán)境及變化，并采取行動(dòng)以實(shí)現(xiàn)復(fù)雜的社會(huì)功能，通常包括抑制性控制、工作記憶和認(rèn)知靈活性［5］。執(zhí)行功能分為“冷”執(zhí)行功能和“熱”執(zhí)行功能?！袄洹眻?zhí)行功能是在情緒相對(duì)中性、冷靜的情況下執(zhí)行任務(wù)，其生理結(jié)構(gòu)主要位于PFC；“熱”執(zhí)行功能是在積極、熱情的情緒下執(zhí)行任務(wù)，更多涉及腹側(cè)PFC［24］。再一次證實(shí)PFC在認(rèn)知功能尤其是執(zhí)行功能中的重要地位。Schonert-Reichl等［25］研究表明，正念冥想可以提高執(zhí)行功能，其結(jié)合了認(rèn)知訓(xùn)練的各個(gè)方面和情緒調(diào)節(jié)，可作為臨床改善患者執(zhí)行功能的輔助治療。

2.5.4 其他

精神分裂癥患者認(rèn)知功能損害的可能機(jī)制牽涉廣泛。Hindocha等［26］采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的交叉設(shè)計(jì)方法對(duì)40例自愿使用大麻的精神分裂癥患者進(jìn)行研究，結(jié)果表明，大麻中導(dǎo)致精神分裂癥患者認(rèn)知功能損害的主要成分是9-四氫大麻酚（THC），而大麻二酚（CBD）則被發(fā)現(xiàn)具有保護(hù)認(rèn)知功能的作用，這一發(fā)現(xiàn)或許可以為精神分裂癥患者認(rèn)知功能損傷的治療提供新的選擇。Montalvo等［27］對(duì)門診精神分裂癥患者的血漿中糖化血紅蛋白（HbA1c）水平與認(rèn)知功能的關(guān)系進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，相比于健康對(duì)照組，精神分裂癥患者HbA1c水平更高，說(shuō)明HbA1c水平與執(zhí)行功能、視覺記憶和注意力等認(rèn)知功能存在負(fù)相關(guān)，提示血漿中HbA1c水平或許可作為精神分裂癥患者認(rèn)知功能損傷或執(zhí)行功能損傷的客觀指標(biāo)。

2.6 精神分裂癥患者認(rèn)知功能損傷的藥物治療

自氯丙嗪?jiǎn)柺酪詠?lái)，抗精神病藥在精神分裂癥的治療中一直占據(jù)主導(dǎo)地位。然而，研究認(rèn)為，相比于第一代抗精神病藥，看似安全、有效的第二代抗精神病藥對(duì)精神分裂癥患者認(rèn)知功能的改善似乎也未達(dá)到令人滿意的療效［28-30］。因此，改善認(rèn)知功能損傷的新藥研發(fā)面臨更多挑戰(zhàn)［31］。精神分裂癥是一種多基因、多神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)障礙的復(fù)雜性神經(jīng)精神疾病［32］。故許多研究人員致力于從遺傳學(xué)、神經(jīng)生物學(xué)和病理生理學(xué)等方面進(jìn)行大量研究［33-35］。

精神分裂癥多基因性表明其在生物學(xué)上的異質(zhì)性，Matsumoto等［36］試圖從全基因組外顯子組測(cè)序和單核苷酸多態(tài)性識(shí)別獨(dú)特亞組，以期為研發(fā)新藥尋找思路。在國(guó)外［37］，雖然已經(jīng)研究了許多機(jī)理的化合物，但目前新研發(fā)的藥物仍需要與多巴胺D2受體相互作用，DA受體拮抗劑新型制劑的預(yù)期益處似乎對(duì)認(rèn)知功能改善的結(jié)局并不可觀。為此，Byers等［38］提出，新型兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑可以作為一種認(rèn)知增強(qiáng)劑，并通過(guò)測(cè)量腦脊液（CSF）和額葉皮質(zhì)中細(xì)胞外液（ECF）中DA代謝產(chǎn)物的濃度變化，如高香草酸（HVA）的減少和3，4-二羥基苯基乙酸（DOPAC）的增加，來(lái)證明COMT抑制劑對(duì)DA能功能的調(diào)節(jié)作用，進(jìn)而改善認(rèn)知功能并提高認(rèn)知功能的靈活性。

3 總結(jié)與展望

對(duì)精神分裂癥患者執(zhí)行功能損傷的研究具有重大的理論及實(shí)踐意義，有助于進(jìn)一步了解精神分裂癥患者認(rèn)知功能障礙子領(lǐng)域的發(fā)病機(jī)制及個(gè)體特異性情況，從而更詳盡地揭示神經(jīng)-認(rèn)知-心理機(jī)制，為改善患者認(rèn)知功能各領(lǐng)域的損傷提供個(gè)體化診療建議。在實(shí)踐中，研究精神分裂癥患者執(zhí)行功能損傷也可為神經(jīng)系統(tǒng)疾病、免疫類疾病及其他引起認(rèn)知功能損傷尤其是執(zhí)行功能損傷的疾病的治療提供參考建議。研究表明，精神分裂癥的高危兒童也同樣存在執(zhí)行功能損傷［39］，提示對(duì)于存在精神分裂癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的兒童進(jìn)行早期識(shí)別及干預(yù)，有助于在一定程度上改善精神殘疾高發(fā)率的情況。