施長(zhǎng)春 白文俊 沈薈馨

1.天津南開天孕醫(yī)院泌尿外科（天津 300381）；2.北京大學(xué)人民醫(yī)院泌尿外科（北京 100044）；3.北京安好心健康咨詢有限公司（北京 100022）

《牛津詞典》定義的壓力為“消耗心理和精神能量的一種狀態(tài)”，壓力可分為身體和精神的。 心理壓力源自遭遇不利情況時(shí)的心理感知力， 其特點(diǎn)是體內(nèi)處于一種失平衡狀態(tài)，激發(fā)了復(fù)雜的心理和行為反應(yīng)。 由壓力源(刺激)、壓力評(píng)估和壓力反應(yīng)三部分構(gòu)成[1]。 分為急性心理壓力和慢性心理壓力， 急性心理壓力一般不會(huì)致病，而慢性心理壓力則會(huì)導(dǎo)致疾病。

近年來研究發(fā)現(xiàn)因男方生殖功能障礙（精液參數(shù)下降和性功能障礙）導(dǎo)致生育困難的家庭中，男性心理壓力要顯著高于單純女方和雙方因素所致的男性[2]。這種心理壓力長(zhǎng)期存在，會(huì)導(dǎo)致機(jī)體生化、激素、細(xì)胞和分子成分等一系列的改變，更加影響男性生殖功能，嚴(yán)重時(shí)只能借助輔助生殖技術(shù)生育。

心理壓力對(duì)男性生殖功能的影響也是一種自然作用的結(jié)果，臨床表現(xiàn)和影響千變?nèi)f化。 男性生殖功能障礙患者社會(huì)壓力大,夫妻關(guān)系緊張,性壓力大；那些不擅于表達(dá)自己感受的男性， 生殖功能障礙的相關(guān)壓力更大[3]，精子質(zhì)量越差者，心理壓力可能越重[4]。

一、心理壓力對(duì)男性生殖功能的影響

心理壓力可對(duì)機(jī)體多個(gè)系統(tǒng)帶來不良影響， 如神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)等[5]，對(duì)男性生殖功能的影響主要涉及情感行為和生殖功能兩方面。 中樞神經(jīng)系統(tǒng)啟動(dòng)的應(yīng)激反應(yīng)包括自主神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)、 內(nèi)分泌系統(tǒng)活動(dòng)以及焦慮情緒等行為學(xué)的改變[6]。

1. 對(duì)情感行為的影響 心理壓力明顯的男性生殖功能障礙患者主要存在焦慮、抑郁、敏感心理、敵對(duì)情緒、缺乏自尊、恥辱、痛苦和孤獨(dú)心理問題[7]。

2. 對(duì)生殖功能的影響 心理壓力對(duì)男性生殖功能的影響主要體現(xiàn)在對(duì)性功能和精液參數(shù)方面的影響[8]。對(duì)性功能的影響，如性欲低下、射精功能障礙、勃起功能障礙、性高潮缺失等[9]。②對(duì)精液參數(shù)的影響。長(zhǎng)期的精神心理壓力可干擾下丘腦- 垂體- 腎上腺 (The hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA) 軸功能[7]，導(dǎo)致內(nèi)分泌激素分泌紊亂，影響精液參數(shù)；心理健康影響還與精子印記基因甲基化水平的改變相關(guān)[10]；心理壓力與男性精子質(zhì)量呈負(fù)相關(guān)[11]。

二、心理壓力對(duì)男性生殖功能的影響機(jī)制

（一）生化生理的改變

心理壓力下，機(jī)體會(huì)自發(fā)產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)，造成血管內(nèi)皮功能異常，使其釋放內(nèi)皮源性舒縮因子失衡，如血管收縮因子釋放增多和血管舒張因子釋放減少。 乙酰膽堿（Acetylcholine，ACh）作用于內(nèi)皮細(xì)胞，使其合成和釋放一氧化氮（NO）增加，引起血管的舒張。 去甲腎上腺素(norepinephrine，NE) 也可以刺激內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO，從而調(diào)節(jié)血管的舒縮。

男性生殖系統(tǒng)中， 高度活躍的自由基一氧化氮（NO）是在一氧化氮合酶（nitric oxide synthase,NOS）作用下由L- 精氨酸合成。 NOS 遍布整個(gè)男性泌尿生殖道，特別是血管內(nèi)皮中內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS) 和神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)元型一氧化氮合酶(neuronal nitric oxide synthase，nNOS)兩種形式。 L-精氨酸-NO 途徑在決定內(nèi)皮功能中起關(guān)鍵作用，血管內(nèi)皮素（endothelin，ET）在睪丸中也有分布，參與調(diào)節(jié)睪丸血流量、曲細(xì)精管收縮、精子運(yùn)輸及雄激素的分泌。

生殖學(xué)家們發(fā)現(xiàn)NO 在生殖系統(tǒng)中的雙重和相反作用取決于它的濃度。 低濃度的NO 能介導(dǎo)陰莖勃起，增加睪丸血供，增加雄激素的分泌，參與精子發(fā)生、獲能，并影響精子質(zhì)量等。 反之，高濃度的NO 會(huì)減少睪丸的血供，影響雄激素分泌，損害生精過程，抑制精子運(yùn)動(dòng)力等[9]。

正常無壓力的生理?xiàng)l件下，NO 濃度較低。 低濃度的NO 對(duì)正常的精子生成與獲能發(fā)揮重要有利作用，其原理是通過中和氧自由基，并因此阻止了活性氧（reactive oxygen species,ROS） 對(duì)精子活力的不良影響[12]。在壓力條件下人精漿精氨酸水平很低，NO 很高。 高濃度NO 對(duì)精子產(chǎn)生不利和細(xì)胞毒性作用， 與精子的濃度、活力指數(shù)、快速前向運(yùn)動(dòng)率呈負(fù)相關(guān)[13]。精氨酸降解酶和精氨酸酶是影響NOS 活性的細(xì)胞調(diào)節(jié)系統(tǒng)的重要組成部分。 NOS 抑制劑抑制了過多的NO 的形成并阻止了精子活力和降低了成活率。 同樣NO 的終末產(chǎn)物也可以抑制精氨酸酶[9]。Elgun 等[14]報(bào)道稱精子活力與精子和精漿生化中的精氨酸酶活性呈正相關(guān)。（見圖1）

圖1 NO 水平對(duì)ROS 及精子活力影響NO，一氧化氮；NOS，一氧化氮合酶；ROS,活性氧族

NO 同樣也是陰莖勃起的決定性共同調(diào)節(jié)劑。它通過下丘腦內(nèi)側(cè)視前區(qū)和室旁核的中樞作用調(diào)節(jié)性行為，對(duì)陰莖產(chǎn)生影響。 在陰莖的生理勃起過程中NO 是至關(guān)重要的，其引起陰莖動(dòng)脈、小梁血管和海綿體平滑肌收縮細(xì)胞舒張。

（二）神經(jīng)內(nèi)分泌激素水平的變化

心理壓力與神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)之間的關(guān)系十分密切，其中由下丘腦、垂體和靶器官構(gòu)成的幾個(gè)軸起到了重要的調(diào)節(jié)作用，包括下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸、下丘腦- 垂體- 甲狀腺(Hypothalamic pituitary thyroid,HPT)軸及下丘腦- 垂體- 性腺(Hypothalamus-pituitarygonad，HPG)軸。

1、HPT 軸 下丘腦所釋放的促甲狀腺激素釋放激素(TRH)對(duì)神經(jīng)元的興奮性和神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)，特別是對(duì)黑質(zhì)紋狀體DA 多巴胺系統(tǒng)、 中樞隔和海馬帶膽堿能系統(tǒng)的調(diào)節(jié)有著直接作用。

2、HPA 軸 下丘腦釋放的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)，垂體釋放的促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)和外周器官腎上腺皮質(zhì)釋放的皮質(zhì)醇都與應(yīng)激調(diào)節(jié)有關(guān)。 現(xiàn)代研究已經(jīng)證明處于緊急狀態(tài)時(shí)血中ACTH 的升高主要是因?yàn)橄虑鹉X的室旁核釋放CRH 所造成。 腦對(duì)應(yīng)激的調(diào)節(jié)主要通過以下兩條途徑：①興奮HPA 軸從而增加糖皮質(zhì)激素的合成和分泌； ②激活腦干青斑核-交感神經(jīng)腎上腺髓質(zhì)軸而釋放兒茶酚胺； 同時(shí)，腦邊緣系統(tǒng)，如海馬、內(nèi)嗅皮質(zhì)等也參與應(yīng)激的調(diào)節(jié)[15]。

3、HPG 軸HPG 軸釋放的性激素在個(gè)體出生后與心理和社會(huì)因素共同作用于性的發(fā)育。 心理壓力狀態(tài)下精液參數(shù)下降潛在機(jī)制被認(rèn)為與中樞促性腺激素驅(qū)動(dòng)損傷有關(guān),其引起激素變化的程度與壓力刺激強(qiáng)度呈正相關(guān)，但存在個(gè)體差異。 慢性壓力導(dǎo)致過多的皮質(zhì)醇激素產(chǎn)生，影響生殖系統(tǒng)的正常功能，并使得促性腺激素和催乳素等激素參與作用； 高水平的皮質(zhì)醇激素還可通過干擾垂體促性腺激素的脈沖釋放強(qiáng)度， 從中樞水平抑制GnRH 的釋放， 導(dǎo)致促黃體生成素（Luteinizing hormone，LH） 脈沖的頻率和幅度減少，睪酮分泌減少[9]。 這種情況就可能導(dǎo)致不同程度的生精受損，包括生精阻滯。 這些作用是通過抑制GnRH 和促性腺激素釋放激素受體 (Gonadotropin-releasing hormone receptor，GnRHR)合成， 干擾腦垂體釋放LH 和增強(qiáng)促性腺激素抑制激素(Gonadotropin-inhibiting hormone，GnIH)神經(jīng)元的功能來介導(dǎo)實(shí)現(xiàn)[17]。（見圖2）

圖2 下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸和下丘腦-垂體-睪丸(HPG)軸

（三）中樞神經(jīng)遞質(zhì)的變化

目前的研究已證明乙酰膽堿(ACh)、去甲腎上腺素(NE)、多巴胺(DA)、5- 羥色胺(5-HT)、谷氨酸、y 氨基丁酸(GABA)等經(jīng)典的神經(jīng)遞質(zhì)在正常和異常的心理活動(dòng)中發(fā)揮了作用[15]。

調(diào)節(jié)性功能的大腦感覺中樞和運(yùn)動(dòng)中樞位于前腦的內(nèi)側(cè)視前區(qū)（MPOA）和下丘腦室旁核（PVN）。MPOA是調(diào)節(jié)雄性動(dòng)物性交行為的重要結(jié)構(gòu)， 它釋放的多巴胺與下丘腦室旁核（PVN）的D1/D2 受體結(jié)合或單純刺激D2 受體可增加勃起功能。 多巴胺作用于D2 受體，可增強(qiáng)性功能， 而5-HT 是其抑制劑。 中等劑量的D1/D2 多巴胺激動(dòng)劑（阿樸嗎啡）或D1 激動(dòng)劑（噻吩嘧啶）可促進(jìn)勃起，提高性欲。大劑量的D1/D2 多巴胺激動(dòng)劑或選擇性D2 激動(dòng)劑時(shí)，自主神經(jīng)失衡而發(fā)生泌精或射精[7]，縮短射精潛伏期，嚴(yán)重時(shí)就形成早泄。 在下丘腦許多重要核團(tuán)含有豐富的5-HT 能纖維。 5-HT 可調(diào)控HPA、HPT 的功能活動(dòng)， 其作用有興奮和抑制雙重作用。

（四）細(xì)胞或分子的變化

有研究表明， 心理壓力會(huì)產(chǎn)生氧化應(yīng)激并會(huì)增加過氧亞硝酸鹽的水平。 然而，壓力誘導(dǎo)的氧化損傷的病理過程非常復(fù)雜，其影響涉及激素平衡、神經(jīng)遞質(zhì)以及抗氧化劑。 2002 年匹茲堡大學(xué)Michael J.Forlenza 提出關(guān)于心理壓力和氧化應(yīng)激間關(guān)系的理論， 并檢測(cè)到壓力對(duì)精子DNA 的氧化損傷作用，得出心理壓力引起氧化應(yīng)激進(jìn)而對(duì)精子產(chǎn)生影響的結(jié)論[18-22]。 氧化應(yīng)激是生殖健康重要的影響因素，可明顯損傷精子功能，包括精子DNA 碎片（SDF），并在男性不育病因?qū)W方面發(fā)揮潛在的危害，導(dǎo)致受精障礙、胚胎發(fā)育不良、流產(chǎn)、出生缺陷以及兒童癌癥等[23]。 氧化應(yīng)激、染色質(zhì)組裝異常以及細(xì)胞凋亡也是目前認(rèn)為導(dǎo)致精子SDF 的主要機(jī)制，在SDF 異常發(fā)生的整個(gè)過程居主要地位[24]。

人類精子對(duì)氧化應(yīng)激高度敏感，正常濃度的活性氧（ROC）能維持精子的正常生理功能。 當(dāng)ROC 水平過高則會(huì)導(dǎo)致精子膜通透性顯著增加，對(duì)精子細(xì)胞內(nèi)參與精子運(yùn)動(dòng)能力調(diào)控的離子濃度調(diào)節(jié)能力顯著減弱，甚至喪失；同時(shí)精子膜脂肪酸(PURA)與ROC 產(chǎn)生脂類過氧化反應(yīng)，使PURA 失去雙鍵結(jié)構(gòu)，精子膜流動(dòng)性減弱，甚至喪失，精子結(jié)構(gòu)受損，使精子活力和精子功能下降[25]。

（五）中醫(yī)認(rèn)為心理壓力的影響為情志所傷

七情能否致病與人的稟賦體質(zhì)及情志刺激的強(qiáng)度有關(guān)。 一般情況下， 七情作為正常的精神活動(dòng)并不致病；只有當(dāng)機(jī)體虛虧，性格脆弱或突然、強(qiáng)烈、持久的情志刺激時(shí)才會(huì)致病。 七情致病多首先影響臟腑的氣機(jī)，使氣機(jī)的升降失常、氣血運(yùn)行紊亂。 氣血運(yùn)行紊亂如不能及時(shí)解除， 進(jìn)而可影響有關(guān)臟腑的氣化功能，產(chǎn)生臟腑病變。 如 《素問. 陰陽應(yīng)象大論》 所說：“怒傷肝”，“喜傷心”，“思傷脾”，“悲傷肺”，“恐傷腎”等。

如果為情志所傷，臟腑功能失調(diào)，可導(dǎo)致一系列泌尿男科疾病的發(fā)生，如郁怒傷肝，肝失疏泄，宗筋失養(yǎng)，可導(dǎo)致陽痿；恐懼傷腎，腎失攝納，可發(fā)生遺精、滑精或早泄等。 如《靈樞.本神》說：“怵惕思慮者則傷神，神傷則恐懼，流淫而不止。 恐懼而不解則傷精，精傷則骨酸痿厥，精時(shí)自下。 ”[26]

三、心理壓力對(duì)男性生殖影響的評(píng)估與對(duì)策

（一）評(píng)估方法

心理壓力對(duì)男性生殖系統(tǒng)的影響， 需要進(jìn)行系統(tǒng)的精神心理診斷評(píng)估，包括：①男性生殖系統(tǒng)疾病的診斷評(píng)估。 如臨床癥狀、持續(xù)時(shí)間、治療過程、激素水平、精液分析、生殖系統(tǒng)發(fā)育狀況及妻子檢查治療情況等；②心理狀態(tài)的評(píng)估。 需了解患者當(dāng)前的心理問題及問題的起因、發(fā)展；可能的影響因素；生活經(jīng)歷、家庭背景、當(dāng)前的適應(yīng)能力和人際關(guān)系。 再結(jié)合一些專業(yè)的精神心理評(píng)估量表如癥狀自評(píng)量表(SCL-90)、Hamilton抑郁量表、Hamilton 焦慮量表、艾森克人格問卷、生活質(zhì)量綜合評(píng)定問卷等，綜合分析后診斷。

因此，需要收集詳細(xì)的病史資料、體格檢查、精神心理問診、完善實(shí)驗(yàn)室各項(xiàng)相關(guān)檢查，并采用相關(guān)的心理癥狀、性健康、應(yīng)激源評(píng)估量表，進(jìn)行完整而全面的評(píng)估。 需要注意的是各項(xiàng)精神心理評(píng)估量表在診斷評(píng)估中僅僅起到輔助作用，不可本末倒置。

（二）心理壓力的處理策略

心理壓力的治療不同于其他器質(zhì)性疾病的治療，它治療目標(biāo)是無形且無固定靶器官， 需要對(duì)生殖功能障礙患者的心理壓力具有足夠經(jīng)驗(yàn)的專家來處理。

1、心理咨詢 為心理壓力的首選治療方法，包括近年出現(xiàn)的正念減壓治療。 通過專業(yè)醫(yī)生的幫助，完善患者的社會(huì)支持系統(tǒng)、幫助建立正確的認(rèn)知、對(duì)患者進(jìn)行應(yīng)對(duì)指導(dǎo)、改變患者的不良個(gè)性特征，減輕患者的心理痛苦，使患者認(rèn)識(shí)和區(qū)分情感和軀體感受的能力增強(qiáng)、支持利用度的增加和消極應(yīng)對(duì)的減少， 從而提高受孕率和改善生活質(zhì)量。 相對(duì)常規(guī)心理干預(yù)治療而言,運(yùn)用正念療法更能促使患者采用積極應(yīng)對(duì)行為[27]。

2、西醫(yī)藥物治療①對(duì)于心理壓力明顯，單純心理咨詢效果不佳者，可酌情選擇相應(yīng)的藥物治療，緩解情緒和壓力。 如三環(huán)類抗抑郁藥(TCAs)、選擇性血清再吸收抑制劑（SSRI 或SSRIs）、5- 羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)。 藥物的選擇和使用劑量應(yīng)嚴(yán)格遵從醫(yī)囑，不能擅自加減或停藥。 ②對(duì)癥處理。 如存在勃起功能障礙，可給予磷酸二酯酶（PDE5）抑制劑按需或者每日一次小劑量服用予以糾正； 上述藥物均可延長(zhǎng)射精潛伏期，從而改善早泄癥狀[9]，但也因此會(huì)加重射精延遲患者的射精潛伏期， 因此對(duì)本就射精延遲者需適當(dāng)調(diào)整藥物種類、劑量和用藥時(shí)間，并輔以性知識(shí)和性行為的輔導(dǎo)，調(diào)整射精潛伏期。 ③抗氧化治療。 可給予抗氧化劑如輔酶Q10、維生素E 等，改善精子質(zhì)量和血管內(nèi)皮功能。

3、中醫(yī)藥治療 中醫(yī)治療以調(diào)神和志為主。 中醫(yī)觀點(diǎn)認(rèn)為心理壓力屬于精神情志異常， 男科許多疾病的發(fā)生都有潛在或直接的精神因素， 與精神緊張和心理不平衡密切相關(guān)，“因郁致病”、“因病致郁”。 故該病之治，疏肝理氣解郁，調(diào)暢氣機(jī)，乃是必用之法。 《素問·寶命全形論》云：“一曰治神，二曰知養(yǎng)身，三曰知毒藥為真，四曰制砭石大小，五曰知腑臟血?dú)庵\。 五法俱立，各有所先。 ”治神法乃無形之藥，病者所自具，而醫(yī)者則據(jù)其病情，告之以其敗，語之以其善，導(dǎo)之以其所便，開之以其所苦，從而滿足患者之心愿，解除其心中不可語人之愁悶，俗稱“心病須得心藥醫(yī)”，即此義。 所以，調(diào)神和志的原則，宜在男科疾病的治療全過程中使用，而不可偏廢。 “精神進(jìn)，志意定，故病可愈”[26]。

（三）藥物治療注意事項(xiàng)

1、已有多種抗抑郁藥被證實(shí)可能會(huì)導(dǎo)致患者性欲減退、勃起功能障礙和射精延遲，如SSRIs。建議每種藥物都從小劑量開始，根據(jù)臨床效果適時(shí)增減。

2、有研究顯示抗抑郁藥可通過多種方式抑制HPG軸。 如通過阻斷多巴胺受體，抑制多巴胺與受體結(jié)合和(或)集中釋放多巴胺和催乳素釋放因子， 導(dǎo)致高泌乳素血癥和睪酮水平降低； 此外抗抑郁藥也可能通過抑制盆神經(jīng)釋放膽堿能和去甲腎上腺素進(jìn)而影響生育。

3、SSRIs 類中影響男性生育力的藥物主要為西酞普蘭、帕羅西汀、氟西汀及舍曲林。SNRIs 類中影響男性生育力的藥物主要為文拉法辛。有研究顯示TCAs 類的阿米替林還可誘導(dǎo)體細(xì)胞(骨髓) 和生殖細(xì)胞(精母細(xì)胞)的染色體結(jié)構(gòu)和數(shù)值異常, 顯著降低有絲分裂和減數(shù)分裂活性以及精子數(shù)量, 并有增加精子頭尾部異常的風(fēng)險(xiǎn)[28]。

四、小結(jié)

心理壓力可能引起男性生殖功能障礙， 生殖功能障礙也可引發(fā)心理壓力，二者可以互為壓力源，但每個(gè)人對(duì)生殖障礙的心理反應(yīng)也因個(gè)人狀況、情感力量、處事方式、種族以及宗教信仰的不同而不同。

心理壓力對(duì)男性生殖功能的影響主要包括情感行為和生殖能力兩方面， 涉及不同激素以及細(xì)胞和分子水平的神經(jīng)遞質(zhì)在內(nèi)的生化狀態(tài)。 壓力和非壓力狀態(tài)期生化改變圍繞著左旋精氨酸、NO、NOS、精氨酸降解酶以及精氨酸酶對(duì)精子參數(shù)的影響。 壓力同樣會(huì)激活HPA 和HPT 軸，激發(fā)復(fù)雜的神經(jīng)-內(nèi)分泌反應(yīng)，最后引起性功能障礙和精液參數(shù)下降； 還可引起精子在細(xì)胞水平的氧化損傷，最終損傷精子的質(zhì)量和功能。

心理咨詢是很重要的治療措施， 合理使用三環(huán)類的抗抑郁藥和SSRI 類藥物具有提高男性生殖功能障礙的治療效果，但也要關(guān)注SSRI 類藥物存在一些特有的副作用。 然而，臨床上仍然缺乏經(jīng)驗(yàn)豐富、訓(xùn)練有素且對(duì)生殖障礙患者的心理壓力的復(fù)雜性處理得非常嫻熟的醫(yī)療人員或心理學(xué)家。 中醫(yī)中藥的辯證施治，綜合調(diào)理治療理念深得患者信賴， 中西結(jié)合治療可能會(huì)收到更好的治療效果。