梁 胤，齊鋼橋，張麗霞

(臺州市第二人民醫(yī)院 精神科，浙江 臺州 317200)

輕度認(rèn)知功能障礙(mild cognitive impairment，MCI)是阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)發(fā)病前持續(xù)很長時(shí)間的一種臨床表現(xiàn)，是介于正常衰老與老年癡呆的中間狀態(tài)。MCI患者臨床多表現(xiàn)為超出其年齡評價(jià)的記憶功能減退，但其他日常生活并沒有受到明顯影響，并未達(dá)到AD診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。MCI又分為遺忘型和非遺忘型輕度認(rèn)知功能障礙，其中遺忘型輕度認(rèn)知功能障礙轉(zhuǎn)化為阿爾茲海默病的風(fēng)險(xiǎn)最高，每年10%～17%[2]。因此想要延緩和預(yù)防AD的發(fā)生，關(guān)鍵在于干預(yù)治療MCI患者。復(fù)方海蛇膠囊具有補(bǔ)腎寧心、化痰安神的功效，多用于治療心腎不交、痰濁引起的健忘癥。近幾年，復(fù)方海蛇膠囊作為一種新型的海洋生物制品，臨床上已經(jīng)逐漸應(yīng)用于延緩輕度認(rèn)知功能障礙的治療[3]，它能有效修復(fù)腦細(xì)胞，改善記憶功能。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)是新型的神經(jīng)電技術(shù)，具有無創(chuàng)、無痛、安全性高等特點(diǎn)。rTMS通過調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)神經(jīng)元的動(dòng)作電位，從而控制電生理平衡和腦組織代謝，能明顯改善輕度認(rèn)知功能障礙患者的認(rèn)知能力、記憶功能以及學(xué)習(xí)能力[4]。目前多以采用單獨(dú)藥物或者單獨(dú)不同頻率rTMS治療MCI，本研究探討2種方法聯(lián)合治療MCI的臨床效果，以期為臨床治療MCI提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年5月—2018年5月在臺州市第二人民醫(yī)院神經(jīng)科住院或者門診的MCI患者60例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組各30例。對照組中男18例、女12例，平均年齡(73.26±5.14)歲，平均病程(2.3±2.1)年，平均受教育(9.4±3.5)年；觀察組中男16例、女14例，平均年齡(72.35±4.70)歲，平均病程(2.1±1.8)年，平均受教育(10.2±2.9)年；2組患者上述一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合美國國立老化研究所(NIA)和阿爾茨海默病學(xué)會(AA)2011年發(fā)布的關(guān)于MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)：①記憶減退，擔(dān)憂對認(rèn)知的改變；②損傷一個(gè)或者多個(gè)認(rèn)知域，總體認(rèn)知功能正常；③日常生活仍能保持獨(dú)立性；④有客觀的記憶減退檢查證據(jù)(記憶減退程度低于年齡和文化匹配對照的1.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差以上)；⑤臨床癡呆評定量表(clinical dementia rating，CDR) 評分0.5分；⑥無癡呆。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①由于腦?；蚰X外傷引起記憶障礙的患者；②近1個(gè)月內(nèi)服用過可干擾療效的藥物(膽堿酯酶抑制劑、銀杏葉制劑等)；③不能配合檢查的患者(如酒精或藥物依賴者、體內(nèi)植入裝置者以及病情不穩(wěn)定者)；④合并患有其他嚴(yán)重疾病的患者(如心、腦血管和肝、腎嚴(yán)重原發(fā)性疾病以及精神疾病)；⑤拒簽知情同意書的患者。

1.2 藥品與儀器 藥品：復(fù)方海蛇膠囊(成分：海蛇、海參、遠(yuǎn)志、石菖蒲，商品名：喜恩開)，生產(chǎn)企業(yè)浙江杭康海洋生物有限公司，0.3g/粒，生產(chǎn)批號：150604、160308、170612、180211。儀器：Rapid 2型磁刺激儀(英國Magstim公司)。

1.3 治療 對照組患者給予復(fù)方海蛇膠囊，口服每日3次，每次3粒，持續(xù)治療3個(gè)月，期間禁止使用膽堿酯酶藥。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上采用rTMS治療。采用Rapid 2型磁刺激儀，具體操作如下：使患者躺于治療椅上，全身放松，操作者用手握住刺激探頭，將其安裝于患者顱左右前額葉背外側(cè)治療區(qū)，設(shè)定刺激的強(qiáng)度為80%運(yùn)動(dòng)閾值，頻率為10 Hz，刺激量為1200脈沖，0.5 h/次，每周3次，隔天1次，連續(xù)治療3個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 療效 治療前后，采用簡易智力狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination，MMSE)、蒙特利爾認(rèn)知評分(montreal cognitive assessment scale, MoCA)、日常生活能力量表評分(activity of daily living, ADL)、Rivermead行為記憶能力測驗(yàn)(rivermead behavioural memory test，RBMT)評價(jià)2組患者治療效果及治療前后認(rèn)知能力、生活能力、記憶能力。評價(jià)療效根據(jù)MMSE評分，顯效：MMSE評分較治療前增加≥20%；有效：MMSE 評分較治療前增加12%～20%；無效：MMSE評分較治療前增加<12%。

MMSE[5]評分內(nèi)容包括即刻記憶、延時(shí)記憶、時(shí)間定向力、地點(diǎn)定向力、注意力和計(jì)算力、語言、視覺空間共7項(xiàng)，總計(jì)30分，<27分：輕度認(rèn)知障礙；21～26分：輕度癡呆；10～20分：中度癡呆；≤9分：重度癡呆。MoCA[6]評分內(nèi)容包括執(zhí)行能力、注意與集中、定向力、計(jì)算、記憶能力、語言功能、抽象思維和視結(jié)構(gòu)能力8個(gè)方面11個(gè)檢查項(xiàng)目，總計(jì)30分，認(rèn)知功能受損評分<26分，評分越低，說明認(rèn)知功能障礙越嚴(yán)重。ADL[7]評分內(nèi)容分為基本和工具性日常生活能力2部分，共計(jì)20個(gè)項(xiàng)目，應(yīng)用4級評分法，分值越低，說明日常生活能力越強(qiáng)。RBMT評分內(nèi)容分為記住姓名、藏起物、預(yù)約申請、短的路線、圖片再認(rèn)、面孔再認(rèn)、信件回憶、定向日期、技能學(xué)習(xí)等11個(gè)題目，22～24分為正常，17～21分為輕度認(rèn)知功能障礙，10～16分為中度障礙，0～9分為重度障礙。

1.4.2 不良反應(yīng) 分別于治療前、后檢查患者的血常規(guī)、心電圖、肝腎功能等基本指標(biāo)，觀察2組患者在治療期間是否出現(xiàn)頭暈、惡心、興奮、腹瀉等不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料用配對t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效及不良反應(yīng) 治療3個(gè)月后，對照組的治療總有效率與觀察組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。治療期間2組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，對照組有1例患者出現(xiàn)嗜睡現(xiàn)象，有2例出現(xiàn)輕度頭疼；觀察組有2例患者出現(xiàn)頭暈，均在可受范圍內(nèi)，未經(jīng)任何處理得到緩解。

2.2 認(rèn)知能力 治療前，2組患者M(jìn)MSE評分和MoCA評分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。經(jīng)過3個(gè)月的治療，2組MMSE評分和MoCA評分均比治療前升高，且觀察組高于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 治療前、后2組患者認(rèn)知能力比較(分)

2.3 生活能力和記憶能力 治療前，2組患者ADL評分和RBMT評分均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。治療3個(gè)月后，2組ADL評分比治療前下降，RBMT評分比治療前升高，且觀察組均優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 治療前、后2組患者生活能力和記憶能力比較(分)

3 討論

隨著社會的發(fā)展，由于現(xiàn)代人的不良生活習(xí)慣(酗酒、藥物濫用)、精神壓力(精神心理疾病)、嚴(yán)重疾病(心腦血管疾病、肝腎功能不全)等原因?qū)е翸CI患者的患病率隨著年齡的增長而呈現(xiàn)遞增趨勢。MCI又是轉(zhuǎn)化為阿爾茲海默病的過渡階段，患者進(jìn)展為癡呆的風(fēng)險(xiǎn)極高。MCI表現(xiàn)為一種病理上的認(rèn)知功能和記憶退化，因此早期準(zhǔn)確地診斷、有效地加以控制對臨床上延緩MCI轉(zhuǎn)化為阿爾茲海默病有重要意義。按中醫(yī)范疇MCI屬于“健忘癥”，病位于腦，根本在于心腎不交。復(fù)方海蛇膠囊組成中海蛇具有滋腎補(bǔ)虛的作用；海參具有補(bǔ)腎益精的作用；遠(yuǎn)志具有安神益智的作用；石菖蒲具有開竅凝神的作用，諸藥融合具有補(bǔ)腎寧心、化痰安神之功效。已有文獻(xiàn)[8]證明復(fù)方海蛇膠囊具有改善神經(jīng)元，增加乙酞膽堿，降低谷氨酸含量的作用機(jī)制，從而具有改善認(rèn)知功能，增強(qiáng)記憶的療效。

rTMS作為一種非藥物、非入侵性干預(yù)手段治療MCI已經(jīng)逐漸受到學(xué)者們的關(guān)注。其原理是通過作用在頭部的線圈產(chǎn)生脈沖磁場，磁場作用于腦組織，誘發(fā)出感應(yīng)電流，電流使神經(jīng)元去極化，從而影響大腦皮質(zhì)興奮[9-10]，還可調(diào)整腦區(qū)的腦血流量以及葡萄糖的代謝。激活旁路或抑制錯(cuò)誤適應(yīng)性反應(yīng)是rTMS可改善患者記憶功能的機(jī)制，通過抑制其他腦區(qū)活動(dòng)或促進(jìn)局部活動(dòng)來輔助學(xué)習(xí)，能有效調(diào)節(jié)神經(jīng)元突觸的可塑性及連接性，從而修復(fù)帶有記憶碼的認(rèn)知網(wǎng)系統(tǒng)。因此rTMS治療可以有效修復(fù)患者的記憶功能，提高患者的認(rèn)知能力，作為一種無創(chuàng)的、安全性高的治療方法值得推廣。目前已有藥物與rTMS聯(lián)用治療老年癡呆的報(bào)道[11]，對于中成藥與rTMS聯(lián)合治療MCI的報(bào)道尚不多見，故本研究從臨床療效、認(rèn)知能力、生活能力和記憶能力的方面，全面探討復(fù)方海蛇膠囊聯(lián)合rTMS治療MCI的臨床價(jià)值。

本研究顯示對照組的治療總有效率與觀察組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。而其中，觀察組MMSE評分和MoCA評分均比治療前、對照組都有明顯的升高，表明聯(lián)合治療能有效改善患者的認(rèn)知功能；觀察組ADL評分比治療前、對照組均有下降；RBMT評分比治療前、對照組有升高，表明聯(lián)合治療能有效提高日常生活能力，改善記憶功能；而2組患者均無嚴(yán)重的不良反應(yīng)，表明聯(lián)合治療安全性高，rTMS治療直接作用于大腦皮質(zhì)，可以減輕嗜睡、頭暈等不良反應(yīng)。

綜上所述，復(fù)方海蛇膠囊聯(lián)合重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療輕度認(rèn)知功能障礙，臨床效果好，可以改善患者的認(rèn)知功能，提高生活能力，增強(qiáng)記憶和學(xué)習(xí)能力，無明顯不良反應(yīng)，值得推廣應(yīng)用。