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        丁苯酞治療短暫性腦缺血發(fā)作療效及安全性的Meta分析

        2020-09-08 08:41:40余王梅張宇宇
        健康研究 2020年4期
        關(guān)鍵詞:軟膠囊丁苯異質(zhì)性

        余王梅,黃 蕓,張宇宇

        (1.浙江衢化醫(yī)院 藥劑科,浙江 衢州 324004;2.寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院 藥劑科,浙江 寧波 315040)

        短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack, TIA)是腦、脊髓或視網(wǎng)膜局灶性缺血所致,未發(fā)生急性腦梗死的短暫性神經(jīng)功能障礙。TIA與缺血性卒中有著密不可分的聯(lián)系,是急性缺血性腦血管病之一,也是導(dǎo)致腦卒中的常見高危因素之一。因此,TIA的防治對于減少缺血性卒中的發(fā)生起著至關(guān)重要的作用。丁苯酞(NBP)是新型抗腦缺血缺氧藥物,有調(diào)節(jié)腦能量代謝、增加缺血區(qū)的血流量、改善腦梗死患者神經(jīng)功能的作用[1],常用于急性腦梗死的治療。臨床上使用的丁苯酞主要有軟膠囊和注射液兩種劑型。多項研究報道顯示[2-4],丁苯酞對于TIA的治療也具有一定作用。本研究通過收集國內(nèi)外丁苯酞用于治療短暫性腦缺血發(fā)作的臨床隨機(jī)對照試驗進(jìn)行系統(tǒng)評價,為其臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

        1資料與方法

        1.1 文獻(xiàn)檢索 電子檢索Pubmed、Sciencedirect、Cochrane圖書館、萬方數(shù)據(jù)庫(WanFang Data)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國知網(wǎng)(CNKI)數(shù)據(jù)庫的中英文文獻(xiàn),檢索時限從建庫時間—2018年8月20日。中文以“丁苯酞”“短暫性腦缺血發(fā)作”“3-正丁基苯酞”“恩必普”“TIA”為主題詞,英文以“ischemic attack transient”“ 3-n-butylphthalide”為MeSH檢索數(shù)據(jù)庫。對報道不全的文章,聯(lián)系文章作者獲取更詳細(xì)的文獻(xiàn)資料。

        1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

        1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究對象:符合短暫性腦缺血發(fā)作的診斷標(biāo)準(zhǔn),即存在TIA的局部神經(jīng)癥狀及體征,且癥狀和體征均在24 h內(nèi)消失;②研究類型:隨機(jī)對照研究;③干預(yù)措施:觀察組給予丁苯酞治療,對照組給予奧扎格雷治療或常規(guī)治療。④結(jié)局指標(biāo):總有效率、藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction,ADR)發(fā)生率;患者TIA癥狀無明顯改善或進(jìn)一步惡化判為無效,患者TIA癥狀完全改善判為痊愈;總有效率=(總?cè)藬?shù)-無效人數(shù))/總?cè)藬?shù)×100%。痊愈率=痊愈人數(shù)/總?cè)藬?shù)×100%。

        1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①妊娠及哺乳期女性;②未采用隨機(jī)、對照的臨床試驗;③重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);④數(shù)據(jù)無法提取或合并的文獻(xiàn);⑤綜述類文章;⑥會議論文;⑦畢業(yè)論文;⑧與作者聯(lián)系后未能獲取全文的文獻(xiàn)。

        1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取 由2位研究者按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)分別閱讀題目和摘要進(jìn)行初篩,之后查找并閱讀全文進(jìn)行復(fù)篩。對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)提取資料:題目、作者、發(fā)表時間、研究方法、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)的測量與評價、研究結(jié)果及結(jié)論等。以上結(jié)果若出現(xiàn)分歧,由第3位研究者決定。按照J(rèn)adad評分量表評價文獻(xiàn)質(zhì)量。

        1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用Revman5.1軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,計數(shù)資料采用比值比(OR)及其95%可信區(qū)間(CI)為效應(yīng)值,計量資料采用平均差(MD)及其95%CI為效應(yīng)值。先對納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗,若P≥0.1為多個同類研究間具有同質(zhì)性,選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析;若P<0.1或I2>50%時采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。采用卡方檢驗進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性分析。漏斗圖法檢驗是否存在發(fā)表偏倚。逐一剔除單項研究法對納入文獻(xiàn)的異質(zhì)性進(jìn)行敏感性分析。

        2 結(jié)果

        2.1 納入研究的基本特征 根據(jù)制定的檢索條件,初篩獲得相關(guān)文獻(xiàn)342篇;閱讀文獻(xiàn)題目和摘要后排除不完全相關(guān)文獻(xiàn)299篇,得到27篇;仔細(xì)閱讀全文排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)10篇,最后納入文獻(xiàn)17篇[2-18]。納入文獻(xiàn)的17項研究中,共有1 387例受試者,所有受試者均為TIA患者。觀察組使用丁苯酞氯化鈉注射液或丁苯酞軟膠囊進(jìn)行治療,對照組使用奧扎格雷或其他基礎(chǔ)治療。見表1。

        表1 納入研究的基本情況

        2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 納入文獻(xiàn)的17項研究中16項研究提及隨機(jī)字樣,其中2個為隨機(jī)數(shù)字表法,1個為投硬幣法,13個未描述具體方法。1篇文獻(xiàn)的Jadad評分為3分,2篇為2分,其余為1分。見表2。

        表2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價

        2.3 Meta分析結(jié)果

        2.3.1 丁苯酞治療TIA總有效率的Meta分析結(jié)果 采用丁苯酞氯化鈉注射液治療共納入6項研究[2-7],觀察組218人次,對照組214人次。各研究之間異質(zhì)性差異無統(tǒng)計學(xué)意義(I2=0%,P=0.98),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示:丁苯酞注射液治療TIA的總有效率高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義 [OR=4.02,95%CI(2.43~6.66),P<0.000 01],見圖1。采用總有效率指標(biāo)對納入研究進(jìn)行漏斗圖分析,漏斗圖對稱性較好,見圖 2。采用丁苯酞氯化鈉膠囊治療共納入9項研究[8-16],觀察組共350例,對照組共349例。各研究之間異質(zhì)性差異有統(tǒng)計學(xué)意義(I2=88%,P<0.000 01),故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示:丁苯酞軟膠囊治療TIA的總有效率高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=1.31,95%CI(1.11~1.56),P=0.002],見圖3。

        圖1 丁苯酞氯化鈉注射液總有效率Meta分析森林圖

        2.3.2丁苯酞治療TIA痊愈率的Meta分析結(jié)果 采用丁苯酞氯化鈉注射液治療共納入6項研究[2-7],觀察組218人次,對照組214人次。各研究之間異質(zhì)性差異無統(tǒng)計學(xué)意義(I2=0%,P=0.98),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示:丁苯酞注射液治療TIA的痊愈率高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=2.43,95%CI(1.47~4.01),P=0.000 5],見圖4。采用痊愈率指標(biāo)對納入研究進(jìn)行漏斗圖分析,漏斗圖對稱性較好,見圖 5。采用丁苯酞氯化鈉膠囊治療共納入3項研究[10-12],觀察組共110例,對照組共109例。各研究之間異質(zhì)性差異無統(tǒng)計學(xué)意義(I2=33%,P=0.22),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示:丁苯酞軟膠囊治療TIA的痊愈率優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=2.01,95%CI(1.48~2.75),P<0.000 01],見圖6。

        圖2 丁苯酞氯化鈉注射液總有效率的漏斗圖

        圖3 丁苯酞軟膠囊總有效率Meta分析森林圖

        圖4 丁苯酞氯化鈉注射液痊愈率Meta分析森林圖

        2.3.3 丁苯酞治療TIA不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析結(jié)果 丁苯酞注射液使用后的不良反應(yīng)發(fā)生率共納入6項研究[2-7],觀察組218人次,對照組214人次。對其進(jìn)行綜合分析后顯示各研究結(jié)果之間異質(zhì)性比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(I2=0%,P=0.59),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示:與對照組相比,丁苯酞注射液治療TIA的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義 [OR=0,95%CI(-0.03~0.04),P=0.24]。丁苯酞軟膠囊使用后的不良反應(yīng)發(fā)生率由于納入文獻(xiàn)不足,無法進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。

        圖5 丁苯酞氯化鈉注射液痊愈率的漏斗圖

        圖6 丁苯酞軟膠囊痊愈率Meta分析森林圖

        2.3.4 敏感性和發(fā)表偏倚分析 通過逐一剔除單項研究法觀察該研究對合并效應(yīng)量的影響。如對丁苯酞軟膠囊總有效率的敏感性分析,分別剔除權(quán)重最大的文獻(xiàn)和權(quán)重最小的文獻(xiàn),并將隨機(jī)效應(yīng)模型轉(zhuǎn)變?yōu)楣潭P?,重新進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示,剔除權(quán)重最大的文獻(xiàn)后,[OR=1.29,95%CI(1.19~1.39),P<0.000 01];剔除權(quán)重最小的文獻(xiàn)后,[OR=1.38,95%CI(1.26~1.50),P<0.000 01],表明結(jié)果較為穩(wěn)定。采用RevMan 5.1 軟件繪制漏斗圖,結(jié)果顯示,各項研究在漏斗圖的兩側(cè)分布較均勻,提示發(fā)表偏倚可能性較小。

        3 討論

        丁基苯肽為丁苯酞的活性成分,具有保護(hù)線粒體、改善微循環(huán)、促進(jìn)側(cè)支循環(huán)形成的作用[19];具有抑制血小板聚集以及抑制血栓烷A2(thromboxane A2,TXA2)的合成,進(jìn)而避免腦血管痙攣發(fā)生,提升腦缺血耐受力的作用[20];能降低花生四烯酸及其代謝產(chǎn)物含量,提高腦血管內(nèi)皮NO和前列環(huán)素(PGI2)水平,改善脂質(zhì)過氧化物在缺血腦組織中的含量,清除氧自由基等作用[21]。

        本研究采用Cochrane系統(tǒng)評價方法,對丁苯酞治療TIA的隨機(jī)對照研究進(jìn)行系統(tǒng)評價。丁苯酞常規(guī)使用有注射液和軟膠囊兩種劑型。腦梗死的急性期一般給予注射液2~4 w,而軟膠囊則作為序貫療法繼續(xù)使用,因此本文分別對注射液和軟膠囊結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計。TIA的常規(guī)藥物治療為抗血小板、抗凝以及降脂治療[22]。臨床上有報道其他藥物如奧扎格雷[23]、前列地爾[24]、尤瑞克林[25]等也對治療TIA有效。本研究結(jié)果顯示,在常規(guī)治療藥物或上述這些藥物基礎(chǔ)上,丁苯酞注射液和丁苯酞軟膠囊能有效提高TIA的有效率和痊愈率,提示丁苯酞對于TIA有較好的療效。丁苯酞治療TIA的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為輕度轉(zhuǎn)氨酶升高、惡心、出血、皮疹和局部皮膚發(fā)紅,且較為輕微,未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。由此可見,丁苯酞能有效治療TIA,對臨床具有一定的指導(dǎo)意義。但本文未設(shè)立長期預(yù)后指標(biāo),后期可對此進(jìn)行深入研究。

        本研究檢索、篩選后所得文獻(xiàn)全部為中文文獻(xiàn),考慮可能是與丁苯酞主要在國內(nèi)廣泛使用有關(guān);本研究納入的大部分文獻(xiàn)Jadad評分較低;大部分文獻(xiàn)未報道隨機(jī)方法,可能導(dǎo)致試驗存在選擇性偏倚;大部分文獻(xiàn)未對樣本量的來源依據(jù)作出交代,可能使結(jié)果受機(jī)遇的影響較大;大部分文獻(xiàn)未進(jìn)行退出及失訪情況的報道,可能引起失訪偏倚;以上原因均導(dǎo)致文獻(xiàn)質(zhì)量不高。丁苯酞軟膠囊總有效率的研究納入文獻(xiàn)的異質(zhì)性較高,通過逐一剔除單項研究法發(fā)現(xiàn),兩篇文獻(xiàn)[10,13]導(dǎo)致了Meta分析的高異質(zhì)性,但納入或剔除這兩篇文獻(xiàn)對Meta分析結(jié)果無顯著影響[OR=1.42,95%CI(1.29~1.56),P<0.000 01]。分析該兩項研究導(dǎo)致高異質(zhì)性的原因,可能是納入的人群異質(zhì)性導(dǎo)致的。該兩項研究納入的人群是后循環(huán)TIA,而其他研究是TIA,丁苯酞的作用主要是促進(jìn)側(cè)支循環(huán)的作用,而后循環(huán)的側(cè)支相對少。

        綜上所述,丁苯酞治療TIA具有較好的有效性和安全性,鑒于納入的研究具有一定的局限性,還需設(shè)計更大規(guī)模臨床隨機(jī)對照研究進(jìn)行驗證。

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