余王梅，黃 蕓，張宇宇

(1.浙江衢化醫(yī)院 藥劑科，浙江 衢州 324004；2.寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院 藥劑科，浙江 寧波 315040)

短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack, TIA)是腦、脊髓或視網(wǎng)膜局灶性缺血所致，未發(fā)生急性腦梗死的短暫性神經(jīng)功能障礙。TIA與缺血性卒中有著密不可分的聯(lián)系，是急性缺血性腦血管病之一，也是導(dǎo)致腦卒中的常見高危因素之一。因此，TIA的防治對于減少缺血性卒中的發(fā)生起著至關(guān)重要的作用。丁苯酞(NBP)是新型抗腦缺血缺氧藥物，有調(diào)節(jié)腦能量代謝、增加缺血區(qū)的血流量、改善腦梗死患者神經(jīng)功能的作用[1]，常用于急性腦梗死的治療。臨床上使用的丁苯酞主要有軟膠囊和注射液兩種劑型。多項研究報道顯示[2-4]，丁苯酞對于TIA的治療也具有一定作用。本研究通過收集國內(nèi)外丁苯酞用于治療短暫性腦缺血發(fā)作的臨床隨機(jī)對照試驗進(jìn)行系統(tǒng)評價，為其臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 電子檢索Pubmed、Sciencedirect、Cochrane圖書館、萬方數(shù)據(jù)庫(WanFang Data)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國知網(wǎng)(CNKI)數(shù)據(jù)庫的中英文文獻(xiàn)，檢索時限從建庫時間—2018年8月20日。中文以“丁苯酞”“短暫性腦缺血發(fā)作”“3-正丁基苯酞”“恩必普”“TIA”為主題詞，英文以“ischemic attack transient”“ 3-n-butylphthalide”為MeSH檢索數(shù)據(jù)庫。對報道不全的文章，聯(lián)系文章作者獲取更詳細(xì)的文獻(xiàn)資料。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究對象：符合短暫性腦缺血發(fā)作的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即存在TIA的局部神經(jīng)癥狀及體征，且癥狀和體征均在24 h內(nèi)消失；②研究類型：隨機(jī)對照研究；③干預(yù)措施：觀察組給予丁苯酞治療，對照組給予奧扎格雷治療或常規(guī)治療。④結(jié)局指標(biāo)：總有效率、藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)發(fā)生率；患者TIA癥狀無明顯改善或進(jìn)一步惡化判為無效，患者TIA癥狀完全改善判為痊愈；總有效率=(總?cè)藬?shù)-無效人數(shù))/總?cè)藬?shù)×100%。痊愈率=痊愈人數(shù)/總?cè)藬?shù)×100%。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①妊娠及哺乳期女性；②未采用隨機(jī)、對照的臨床試驗；③重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；④數(shù)據(jù)無法提取或合并的文獻(xiàn)；⑤綜述類文章；⑥會議論文；⑦畢業(yè)論文；⑧與作者聯(lián)系后未能獲取全文的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取 由2位研究者按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)分別閱讀題目和摘要進(jìn)行初篩，之后查找并閱讀全文進(jìn)行復(fù)篩。對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)提取資料：題目、作者、發(fā)表時間、研究方法、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)的測量與評價、研究結(jié)果及結(jié)論等。以上結(jié)果若出現(xiàn)分歧，由第3位研究者決定。按照J(rèn)adad評分量表評價文獻(xiàn)質(zhì)量。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用Revman5.1軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料采用比值比(OR)及其95%可信區(qū)間(CI)為效應(yīng)值，計量資料采用平均差(MD)及其95%CI為效應(yīng)值。先對納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，若P≥0.1為多個同類研究間具有同質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若P<0.1或I2>50%時采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。采用卡方檢驗進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性分析。漏斗圖法檢驗是否存在發(fā)表偏倚。逐一剔除單項研究法對納入文獻(xiàn)的異質(zhì)性進(jìn)行敏感性分析。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的基本特征 根據(jù)制定的檢索條件，初篩獲得相關(guān)文獻(xiàn)342篇；閱讀文獻(xiàn)題目和摘要后排除不完全相關(guān)文獻(xiàn)299篇，得到27篇；仔細(xì)閱讀全文排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)10篇，最后納入文獻(xiàn)17篇[2-18]。納入文獻(xiàn)的17項研究中，共有1 387例受試者，所有受試者均為TIA患者。觀察組使用丁苯酞氯化鈉注射液或丁苯酞軟膠囊進(jìn)行治療，對照組使用奧扎格雷或其他基礎(chǔ)治療。見表1。

表1 納入研究的基本情況

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 納入文獻(xiàn)的17項研究中16項研究提及隨機(jī)字樣，其中2個為隨機(jī)數(shù)字表法，1個為投硬幣法，13個未描述具體方法。1篇文獻(xiàn)的Jadad評分為3分，2篇為2分，其余為1分。見表2。

表2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 丁苯酞治療TIA總有效率的Meta分析結(jié)果 采用丁苯酞氯化鈉注射液治療共納入6項研究[2-7]，觀察組218人次，對照組214人次。各研究之間異質(zhì)性差異無統(tǒng)計學(xué)意義(I2=0%，P=0.98)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：丁苯酞注射液治療TIA的總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 [OR=4.02，95%CI(2.43～6.66)，P<0.000 01]，見圖1。采用總有效率指標(biāo)對納入研究進(jìn)行漏斗圖分析，漏斗圖對稱性較好，見圖 2。采用丁苯酞氯化鈉膠囊治療共納入9項研究[8-16]，觀察組共350例，對照組共349例。各研究之間異質(zhì)性差異有統(tǒng)計學(xué)意義(I2=88%，P<0.000 01)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：丁苯酞軟膠囊治療TIA的總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=1.31，95%CI(1.11～1.56)，P=0.002]，見圖3。

圖1 丁苯酞氯化鈉注射液總有效率Meta分析森林圖

2.3.2丁苯酞治療TIA痊愈率的Meta分析結(jié)果 采用丁苯酞氯化鈉注射液治療共納入6項研究[2-7]，觀察組218人次，對照組214人次。各研究之間異質(zhì)性差異無統(tǒng)計學(xué)意義(I2=0%，P=0.98)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：丁苯酞注射液治療TIA的痊愈率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=2.43，95%CI(1.47～4.01)，P=0.000 5]，見圖4。采用痊愈率指標(biāo)對納入研究進(jìn)行漏斗圖分析，漏斗圖對稱性較好，見圖 5。采用丁苯酞氯化鈉膠囊治療共納入3項研究[10-12]，觀察組共110例，對照組共109例。各研究之間異質(zhì)性差異無統(tǒng)計學(xué)意義(I2=33%，P=0.22)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：丁苯酞軟膠囊治療TIA的痊愈率優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=2.01，95%CI(1.48～2.75)，P<0.000 01]，見圖6。

圖2 丁苯酞氯化鈉注射液總有效率的漏斗圖

圖3 丁苯酞軟膠囊總有效率Meta分析森林圖

圖4 丁苯酞氯化鈉注射液痊愈率Meta分析森林圖

2.3.3 丁苯酞治療TIA不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析結(jié)果 丁苯酞注射液使用后的不良反應(yīng)發(fā)生率共納入6項研究[2-7]，觀察組218人次，對照組214人次。對其進(jìn)行綜合分析后顯示各研究結(jié)果之間異質(zhì)性比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(I2=0%，P=0.59)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：與對照組相比，丁苯酞注射液治療TIA的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義 [OR=0，95%CI(-0.03～0.04)，P=0.24]。丁苯酞軟膠囊使用后的不良反應(yīng)發(fā)生率由于納入文獻(xiàn)不足，無法進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。

圖5 丁苯酞氯化鈉注射液痊愈率的漏斗圖

圖6 丁苯酞軟膠囊痊愈率Meta分析森林圖

2.3.4 敏感性和發(fā)表偏倚分析 通過逐一剔除單項研究法觀察該研究對合并效應(yīng)量的影響。如對丁苯酞軟膠囊總有效率的敏感性分析，分別剔除權(quán)重最大的文獻(xiàn)和權(quán)重最小的文獻(xiàn)，并將隨機(jī)效應(yīng)模型轉(zhuǎn)變?yōu)楣潭Ｐ?，重新進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，剔除權(quán)重最大的文獻(xiàn)后，[OR=1.29，95%CI(1.19～1.39)，P<0.000 01]；剔除權(quán)重最小的文獻(xiàn)后，[OR=1.38，95%CI(1.26～1.50)，P<0.000 01]，表明結(jié)果較為穩(wěn)定。采用RevMan 5.1 軟件繪制漏斗圖，結(jié)果顯示，各項研究在漏斗圖的兩側(cè)分布較均勻，提示發(fā)表偏倚可能性較小。

3 討論

丁基苯肽為丁苯酞的活性成分，具有保護(hù)線粒體、改善微循環(huán)、促進(jìn)側(cè)支循環(huán)形成的作用[19]；具有抑制血小板聚集以及抑制血栓烷A2(thromboxane A2，TXA2)的合成，進(jìn)而避免腦血管痙攣發(fā)生，提升腦缺血耐受力的作用[20]；能降低花生四烯酸及其代謝產(chǎn)物含量，提高腦血管內(nèi)皮NO和前列環(huán)素(PGI2)水平，改善脂質(zhì)過氧化物在缺血腦組織中的含量，清除氧自由基等作用[21]。

本研究采用Cochrane系統(tǒng)評價方法，對丁苯酞治療TIA的隨機(jī)對照研究進(jìn)行系統(tǒng)評價。丁苯酞常規(guī)使用有注射液和軟膠囊兩種劑型。腦梗死的急性期一般給予注射液2～4 w，而軟膠囊則作為序貫療法繼續(xù)使用，因此本文分別對注射液和軟膠囊結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計。TIA的常規(guī)藥物治療為抗血小板、抗凝以及降脂治療[22]。臨床上有報道其他藥物如奧扎格雷[23]、前列地爾[24]、尤瑞克林[25]等也對治療TIA有效。本研究結(jié)果顯示，在常規(guī)治療藥物或上述這些藥物基礎(chǔ)上，丁苯酞注射液和丁苯酞軟膠囊能有效提高TIA的有效率和痊愈率，提示丁苯酞對于TIA有較好的療效。丁苯酞治療TIA的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為輕度轉(zhuǎn)氨酶升高、惡心、出血、皮疹和局部皮膚發(fā)紅，且較為輕微，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。由此可見，丁苯酞能有效治療TIA，對臨床具有一定的指導(dǎo)意義。但本文未設(shè)立長期預(yù)后指標(biāo)，后期可對此進(jìn)行深入研究。

本研究檢索、篩選后所得文獻(xiàn)全部為中文文獻(xiàn)，考慮可能是與丁苯酞主要在國內(nèi)廣泛使用有關(guān)；本研究納入的大部分文獻(xiàn)Jadad評分較低；大部分文獻(xiàn)未報道隨機(jī)方法，可能導(dǎo)致試驗存在選擇性偏倚；大部分文獻(xiàn)未對樣本量的來源依據(jù)作出交代，可能使結(jié)果受機(jī)遇的影響較大；大部分文獻(xiàn)未進(jìn)行退出及失訪情況的報道，可能引起失訪偏倚；以上原因均導(dǎo)致文獻(xiàn)質(zhì)量不高。丁苯酞軟膠囊總有效率的研究納入文獻(xiàn)的異質(zhì)性較高，通過逐一剔除單項研究法發(fā)現(xiàn)，兩篇文獻(xiàn)[10,13]導(dǎo)致了Meta分析的高異質(zhì)性，但納入或剔除這兩篇文獻(xiàn)對Meta分析結(jié)果無顯著影響[OR=1.42，95%CI(1.29～1.56)，P<0.000 01]。分析該兩項研究導(dǎo)致高異質(zhì)性的原因，可能是納入的人群異質(zhì)性導(dǎo)致的。該兩項研究納入的人群是后循環(huán)TIA，而其他研究是TIA，丁苯酞的作用主要是促進(jìn)側(cè)支循環(huán)的作用，而后循環(huán)的側(cè)支相對少。

綜上所述，丁苯酞治療TIA具有較好的有效性和安全性，鑒于納入的研究具有一定的局限性，還需設(shè)計更大規(guī)模臨床隨機(jī)對照研究進(jìn)行驗證。