胡小瑩，喬樹賓，孫興國，劉方，張也，郝璐，宋雅，胡奉環(huán)，賈玉和，楊偉憲，袁建松，翟文軒，楊潔，張?zhí)祆o

肥厚型心肌?。℉CM）是最常見的一種遺傳性心臟病，多為常染色體顯性遺傳，人群發(fā)病率約為200～500：1，粗略估算中國成年人中HCM患者約200萬[1]。根據(jù)超聲心動圖測量的左心室流出道壓差（LVOTPG）峰值，HCM可分為梗阻性、非梗阻性及隱匿梗阻性HCM三類。HCM患者的臨床表現(xiàn)輕重不一，輕者可無癥狀，重者可出現(xiàn)程度不等的呼吸困難、胸痛、心悸、暈厥，甚至出現(xiàn)嚴(yán)重心力衰竭或猝死。既往人們經(jīng)驗性地認(rèn)為，心室壁肥厚程度及左心室流出道梗阻是HCM患者心肺功能受限的主要決定因素。但臨床醫(yī)生常會發(fā)現(xiàn)解剖學(xué)與癥狀的矛盾現(xiàn)象，一些心室壁肥厚程度很重、合并左心室流出道梗阻的患者，臨床癥狀并不明顯；而一些心室壁肥厚不重且無左心室流出道梗阻的患者，卻出現(xiàn)了嚴(yán)重的臨床癥狀。由于HCM患者的臨床癥狀多與活動有關(guān)，而對于HCM患者運(yùn)動狀態(tài)的研究很有限，同時缺乏HCM動物實驗?zāi)Ｐ?，因此HCM患者癥狀發(fā)生的具體機(jī)制并不十分明確。

心肺運(yùn)動試驗（CPET）是在運(yùn)動狀態(tài)下綜合性評估患者心臟、肺部以及骨骼肌功能的無創(chuàng)檢查方法[2]。既往CPET主要用于評估慢性心力衰竭[3]、肺動脈高壓[4]等患者的病情，評估心臟移植的指征[5]，并用于指導(dǎo)心臟康復(fù)[6]，或者用于鑒別勞力性呼吸困難患者的病因。但近些年的研究表明，CPET也可用于評估HCM患者運(yùn)動狀態(tài)下的病理生理學(xué)變化，對HCM患者進(jìn)行心肺功能評價、危險分層及預(yù)后評估[7]。本研究旨在通過CPET結(jié)合病史、心電圖、24 h動態(tài)心電圖（Holter）、超聲心動圖等檢查的病理生理學(xué)指標(biāo)，探究HCM患者臨床癥狀的相關(guān)因素，以便于對特定癥狀的患者進(jìn)行有針對性的檢查及治療。

1 資料與方法

1.1 研究對象

連續(xù)入選2018年4月至2019年7月期間在中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院功能檢測中心行CPET的HCM患者129例。入選標(biāo)準(zhǔn)：符合2017年《中國成人肥厚型心肌病診斷與治療指南》[1]制定的HCM診斷標(biāo)準(zhǔn)，即二維超聲心動圖測量的室間隔或左心室室壁厚度≥15 mm，或者有明確家族史者厚度≥13 mm，排除負(fù)荷增加如高血壓、主動脈瓣狹窄和先天性主動脈瓣下隔膜等引起的左心室壁增厚；年齡18～70歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：NYHA心功能分級Ⅳ級；靜息血壓≥180/100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），藥物控制不佳；合并急性心肌梗死者；任何不能耐受運(yùn)動的情況；已行外科左心室流出道疏通術(shù)或室間隔酒精消融術(shù)的患者。

1.2 患者臨床資料收集

一般情況包括性別、年齡、體重指數(shù)；臨床表現(xiàn)包括呼吸困難、胸痛、心悸、暈厥及NYHA心功能分級；既往史、個人史及家族史包括合并冠心病、冠狀動脈肌橋、高血壓、2型糖尿病、吸煙、HCM家族史、猝死家族史；化驗檢查包括N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）。

常規(guī)心電圖及Holter相關(guān)指標(biāo)包括：靜息心電圖前壁導(dǎo)聯(lián)ST段壓低≥0.1 mV、前壁導(dǎo)聯(lián)T波倒置、左心室高電壓、頻發(fā)室性期前收縮（24 h≥1 000次）、短陣室性心動過速、心房顫動（房顫）或心房撲動（房撲）。

超聲心動圖檢查指標(biāo)包括：靜息時側(cè)臥位行二維超聲、M型超聲及多普勒超聲測量左心房內(nèi)徑、左心室舒張末期內(nèi)徑、左心室射血分?jǐn)?shù)、左心室室壁最大厚度、左心室后壁厚度、二尖瓣收縮期前向運(yùn)動現(xiàn)象、二尖瓣反流情況（分為無、輕度、中重度）、LVOTPG峰值、肺動脈收縮壓。靜息LVOTPG峰值≥30 mmHg確定為肥厚型梗阻性心肌病（HOCM）；靜息時LVOTPG峰值＜30 mmHg，行運(yùn)動激發(fā)試驗，若激發(fā)后LVOTPG峰值≥30 mmHg，確定為隱匿性HOCM。肺動脈收縮壓≥30 mmHg定義為合并肺動脈高壓。

1.3 心肺運(yùn)動試驗

所有HCM患者簽署知情同意書后行CPET。在醫(yī)生的全程監(jiān)督下，應(yīng)用Quark PFT4 ergo心肺運(yùn)動系統(tǒng)（COSMED公司，意大利）進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)遞增功率的癥狀限制性踏車運(yùn)動試驗。CPET過程為：3 min 靜息，3 min 無負(fù)荷、60 r/min 速度踏車熱身，繼之速度不變、以10～15 W/min遞增負(fù)荷功率直至最大運(yùn)動耐力，之后進(jìn)入恢復(fù)期觀察5 min 以上[8-11]。全程監(jiān)護(hù)患者的袖帶血壓、心電監(jiān)測及血氧飽和度，并記錄每次呼吸的通氣量、攝氧量及二氧化碳排出量等指標(biāo)。通過電腦Breath-by-Breath 法計算得出分鐘通氣量、攝氧量、二氧化碳排出量和其他運(yùn)動指標(biāo)，逐秒切割，每隔10 s取平均值[8-11]。通過計算峰值運(yùn)動時最大連續(xù)30 s的平均攝氧量得出峰值攝氧量（Peak VO2）。通過V-slope 法（即運(yùn)動過程中二氧化碳排出量顯著高于攝氧量時的攝氧量10 s平均值）計算得出無氧閾值（AT），并計算二氧化碳通氣當(dāng)量斜率（VE/ VCO2）、峰值氧脈搏（O2P）及攝氧通氣效率峰值平臺（OUEP）。計算呼吸儲備=（最大主動通氣-峰值運(yùn)動通氣量）/最大主動通氣×100%。心率儲備百分比（%HRR） = （峰值心率-靜息心率）/（最大心率預(yù)計值-靜息心率）×100%，其中最大心率預(yù)計值= 220-年齡。

出現(xiàn)下列任意一種情況則終止CPET：患者出現(xiàn)胸痛、呼吸困難、頭暈、心悸、下肢疼痛、站立不穩(wěn)或感到疲勞要求終止；出現(xiàn)室性心動過速、多源性室性期前收縮、二度Ⅱ型以上房室阻滯或竇性停搏等嚴(yán)重心律失常。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

本研究采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。正態(tài)分布連續(xù)變量用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，偏態(tài)分布的連續(xù)變量用中位數(shù)（P25，P75）表示，分類變量用例（百分比）表示。對正態(tài)分布的連續(xù)變量應(yīng)用Pearson相關(guān)分析，對非正態(tài)分布的連續(xù)變量及分類等級資料做Spearman相關(guān)分析。兩組間正態(tài)分布數(shù)據(jù)的比較采用t檢驗，率的比較采用卡方檢驗。應(yīng)用多元Logistic回歸分析法對二分類變量進(jìn)行多元回歸分析，將單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)納入多元回歸方程。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 129例肥厚型心肌病患者的癥狀、一般情況、心肺運(yùn)動試驗、超聲心動圖、心電圖改變及心律失常情況

129例HCM患者中，出現(xiàn)呼吸困難癥狀者81例（62.8%），有胸痛癥狀者27例（20.9%），有心悸癥狀者26例（20.2%），有暈厥史者18例（14.0%）?；颊咂骄挲g為（47.1±12.5）歲，其中男性95例（73.6%）?；颊叩囊话闱闆r、CPET、超聲心動圖、心電圖及心律失常情況見表1。

2.2 肥厚型心肌病患者運(yùn)動病理生理學(xué)指標(biāo)與各癥狀的單因素相關(guān)分析

HCM患者呼吸困難的相關(guān)因素包括峰值心率（r=-0.188，P=0.033）、峰值潮氣量（r=-0.259，P=0.003）、峰值 ST段改變（r=-0.199，P=0.024）、吸煙（r=-0.195，P=0.027）、左心房內(nèi)徑（r=0.212，P=0.016）、二尖瓣中重度反流（r=0.261，P=0.003）、LVOTPG峰值（r=0.296，P=0.001）及左心室流出道梗阻類型（r=0.332，P=0.000）。胸痛的相關(guān)因素為性別（r=-0.221，P=0.012）、合并冠心?。╮=0.208，P=0.018）、吸煙（r=0.228，P=0.009）。心悸的相關(guān)因素為：峰值潮氣量（r=-0.214，P=0.015）、%HRR（r=-0.235，P=0.007）、合并房顫或房撲（r=0.227，P=0.01）及最大左心室室壁厚度（r=0.196，P=0.026）。暈厥的相關(guān)因素為：年齡（r=-0.186，P=0.036）、體重指數(shù)（r=-0.184，P=0.037）、靜息收縮壓（r=-0.227，P=0.01）、靜息舒張壓（r=-0.194，P=0.028）、峰值收縮壓（r=-0.230，P=0.009）、峰值舒張壓（r=-0.229，P=0.000）及合并高血壓（r=-0.183，P=0.038）。

2.3 肥厚型心肌病患者各癥狀相關(guān)因素的多元Logistic回歸分析（表2）

分析顯示，HCM患者呼吸困難的獨立相關(guān)因素包括：左心房內(nèi)徑（B=0.089，P=0.018）、吸煙（B=-1.877，P=0.000）、左心室流出道梗阻類型（B=0.710，P=0.015）。HCM患者胸痛的獨立相關(guān)因素包括：合并冠心?。˙=1.433，P=0.024）、吸煙（B=1.251，P=0.012）。HCM患者心悸的獨立相關(guān)因素包括：合并房顫或房撲（B=1.430，P=0.011）、%HRR（B=-0.026，P=0.027）。HCM患者暈厥的獨立相關(guān)因素為峰值收縮壓（B=-0.020，P=0.031）。

2.4 肥厚型心肌病患者各癥狀的獨立相關(guān)因素

HCM患者中呼吸困難者（n=81）與無呼吸困難者（n=48）的左心房內(nèi)徑分別為（42.00±6.11）mm及（39.40±5.24）mm（P=0.014）；呼吸困難患者中吸煙者36例（44.4%），無呼吸困難患者中吸煙者31例（64.8%，P=0.027）；呼吸困難患者中非梗阻性、隱匿梗阻性及梗阻性心肌病HCM分別為29例（35.8%）、15例（18.5%）、37例（45.7%），而在無呼吸困難的HCM患者中分別為36例（75.0%）、1例（2.1%）、11例（22.9%），有或無呼吸困難HCM患者中左心室流出道梗阻類型上的差異總體上有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.000）。

表1 129例肥厚型心肌病患者的一般情況及各項檢查結(jié)果（ ±s）

表2 肥厚型心肌病患者各癥狀相關(guān)因素的多元Logistic回歸分析

有胸痛癥狀（n=27）與無胸痛癥狀（n=102）HCM患者中合并冠心病者分別為6例（22.2%）及7例（6.9%，P=0.029）；有胸痛癥狀與無胸痛癥狀HCM患者中吸煙者分別為20例（74.1%）及47例（46.1%，P=0.016） 。

有心悸癥狀（n=26）與無心悸癥狀（n=103）HCM患者中房顫或房撲分別為8例（30.8%）及11例（10.7%，P=0.025）；有心悸癥狀與無心悸癥狀HCM患者的%HRR分別為（52.06±14.76）%和（62.11±20.18）%（P=0.006）。

有暈厥癥狀（n=18）與無暈厥癥狀（n=111）HCM患者的峰值收縮壓分別為（145.3±30.8）mmHg及（167.5±30.1）mmHg（P=0.009）。

3 討論

HCM患者的臨床表現(xiàn)及自然病程的變異性很大，可以表現(xiàn)為無癥狀的良性病程，也可能嚴(yán)重到出現(xiàn)心力衰竭甚至猝死。而勞力性呼吸困難、胸痛、心悸、暈厥是HCM患者最常出現(xiàn)的癥狀。本研究通過CPET結(jié)合病史、心電圖、Holter、超聲心動圖等檢查指標(biāo)分析了以上四種HCM常見臨床表現(xiàn)的相關(guān)因素。

HCM患者中勞力性呼吸困難等心力衰竭癥狀的發(fā)生率很高，本組HCM患者中有81例（62.8%）存在不同程度的勞力性呼吸困難癥狀。既往研究認(rèn)為，HCM患者呼吸困難主要與左心室舒張功能不全、左心室流出道梗阻、二尖瓣反流、心肌缺血等因素有關(guān)[12]。本研究發(fā)現(xiàn)，HCM患者呼吸困難與左心室流出道梗阻、左心房內(nèi)徑增大及不吸煙獨立相關(guān)。左心室流出道梗阻是造成HCM患者出現(xiàn)呼吸困難的重要原因之一，其機(jī)制主要是左心室流出道梗阻導(dǎo)致左心室后負(fù)荷增加、二尖瓣反流，另外還與左心室充盈受損、肺動脈高壓及微血管缺血有關(guān)[13]。本研究還顯示，左心房增大是HCM患者呼吸困難的獨立相關(guān)因素。由于左心房內(nèi)徑增大多由左心室舒張功能不全導(dǎo)致左心室舒張末期壓力增高繼而使左心房壓升高所致，因此可以推測HCM患者呼吸困難與左心室舒張功能不全相關(guān)。本研究還發(fā)現(xiàn)，呼吸困難的HCM患者中吸煙率顯著降低，可能與臨床癥狀較重的患者自覺減少吸煙有關(guān)。

胸痛是HCM患者常出現(xiàn)的癥狀之一，本研究中27例（20.9%）HCM患者存在胸痛癥狀。既往認(rèn)為，HCM患者胸痛癥狀主要與微血管功能不全、左心室壁張力升高、左心室流出道梗阻等導(dǎo)致的心肌缺血以及冠狀動脈粥樣硬化、冠狀動脈肌橋有關(guān)[14]。但本研究顯示，HCM胸痛僅與合并冠心病及吸煙顯著獨立相關(guān)，而與左心室室壁厚度及左心室流出道梗阻均無顯著相關(guān)性。因此對于有胸痛癥狀的HCM患者，建議完善冠狀動脈CT或冠狀動脈造影檢查排除合并冠心病的可能，進(jìn)而進(jìn)行有針對性的治療。值得注意的是，本研究中，吸煙與胸痛的相關(guān)性是獨立于冠心病的，可能與吸煙會加重冠狀動脈微血管痙攣及其對呼吸道系統(tǒng)的損害有關(guān)。因此，對于有胸痛癥狀的HCM患者，建議戒煙。

本研究中26例（20.2%）HCM患者存在心悸癥狀，既往研究考慮心悸與心肌收縮力強(qiáng)及合并室性心律失常或房撲、房顫等心律失常有關(guān)。2014年歐洲心臟病學(xué)會HCM指南建議對有心悸癥狀的HCM患者進(jìn)行48 h動態(tài)心電監(jiān)測檢查，以評估心律失常情況[15]。本研究顯示，HCM患者心悸癥狀主要與合并房顫或房撲以及%HRR低獨立相關(guān)。房顫是HCM患者最常發(fā)生的心律失常，其發(fā)生率約為22.5%，HCM 合并房顫患者的血栓栓塞事件發(fā)生率及心血管死亡率均較高[16]。因此，有心悸癥狀的HCM患者均需定期進(jìn)行心電圖及Holter檢查，發(fā)現(xiàn)房顫或房撲后均應(yīng)進(jìn)行抗凝治療，以預(yù)防血栓栓塞事件。%HRR反映最大運(yùn)動試驗終期心率進(jìn)一步增加的潛能，主要用于運(yùn)動受限的鑒別診斷。%HRR降低與心肺功能減低導(dǎo)致患者不能達(dá)到預(yù)計峰值心率而提前終止運(yùn)動有關(guān)。本研究中有心悸癥狀的HCM患者%HRR降低，說明這些患者心臟變時性機(jī)能受損更嚴(yán)重、心肺功能更差，因此建議密切監(jiān)測有心悸癥狀的HCM患者心功能的變化，根據(jù)具體情況調(diào)整治療方案。

暈厥是HCM患者中較常見且危險的癥狀之一。Spirito等[17]的大規(guī)模隊列研究顯示，暈厥在HCM人群中的發(fā)生率約為14%，而有暈厥史的患者中猝死發(fā)生率為無暈厥病史患者的5倍。暈厥的原因眾多：既往研究發(fā)現(xiàn)，HCM患者暈厥的主要原因為低血容量狀態(tài)、完全性房室阻滯、竇房結(jié)功能異常、持續(xù)性室性心動過速、左心室流出道梗阻以及血管反應(yīng)異常等[14]；一些快室率房性心律失常也會增加暈厥的發(fā)生風(fēng)險[15]。本研究中有暈厥癥狀的患者18例（14.0%），與既往大規(guī)模隊列研究結(jié)果一致。本研究結(jié)果顯示，運(yùn)動峰值收縮壓是HCM患者暈厥病史的唯一獨立相關(guān)因素，有暈厥病史的HCM患者運(yùn)動峰值收縮壓顯著降低[（145.3±30.8）mmHg vs.（167.5±30.1）mmHg，P=0.009]。因此對于有暈厥癥狀的患者，可考慮酌情減少影響血壓的藥物，注意補(bǔ)液、少食多餐，保證足夠的有效血容量，維持稍高的血壓水平，從而減少暈厥等不良事件的發(fā)生。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究為回顧性研究，不能得出HCM患者癥狀的預(yù)測因素等更有臨床意義的研究結(jié)論；另外，本研究尚為初步研究，樣本量仍較小，還需更大規(guī)模的前瞻性研究來證實其結(jié)果的可靠性。

綜上所述，本研究顯示，HCM患者的勞力性呼吸困難癥狀與左心房增大、左心室流出道梗阻、不吸煙獨立相關(guān)；胸痛癥狀與合并冠心病、吸煙獨立相關(guān)；心悸與合并房顫或房撲、心率儲備降低獨立相關(guān)；暈厥癥狀與運(yùn)動峰值血壓降低獨立相關(guān)。在臨床工作中，臨床醫(yī)師可根據(jù)HCM患者的癥狀選擇更有針對性、個體化的檢查及治療。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突