何琨 姜小敢 朱守俊 徐前程 魯衛(wèi)華 楊文明

2020年3月11日，世界衛(wèi)生組織宣布由新出現(xiàn)的SARS-CoV-2型冠狀病毒(SARS-CoV-2)引起的新型冠狀病毒肺炎(Corona Virus Disease 2019，COVID-19)出現(xiàn)大流行[1]，截止2020年3月30日，全世界共有確診病例732000例，病死率為4.60%。研究顯示，新型冠狀病毒感染的肺炎(簡稱：新冠肺炎)主要表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難，腹瀉，嘔吐等癥狀[2-3]，部分患者可表現(xiàn)為心肌損害[4]和腎臟損害[5]；Ma等研究發(fā)現(xiàn)重癥COVID-19患者可有意識(shí)障礙等中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害表現(xiàn)[5]；但未見有周圍神經(jīng)功能損傷的報(bào)告。安徽省支援湖北醫(yī)療隊(duì)在援助的太康醫(yī)院收治了1例新冠肺炎并發(fā)吉蘭巴雷綜合征的病例，現(xiàn)將該患者的診治過程報(bào)告如下。

臨床資料

一、一般資料

患者，男性，59 歲，已婚，既往體健，居住武漢市。2020年2月1日出現(xiàn)腹瀉，解稀水樣便，一天四次，并伴有體溫升高，最高體溫38.5℃，自行口服“黃連素、左氧氟沙星、阿昔洛韋”2天，腹瀉未見改善，繼之出現(xiàn)胸悶、呼吸困難，有干咳，于外院就診，咽拭子SARS-CoV-2核酸檢測陽性，胸部CT提示雙肺外帶多發(fā)磨玻璃樣改變，診斷為新型冠狀病毒肺炎，給予“奧司他韋、蓮花清瘟膠囊”口服治療十四天后，體溫降至正常，腹瀉好轉(zhuǎn)，一天一次，糊狀便，胸悶無明顯加重。2020年2月8日患者出現(xiàn)雙下肢異麻力弱，進(jìn)行性加重，行走不便，伴大小便費(fèi)力，脈搏血氧飽和度89%，考慮新型冠狀病毒肺炎(重癥)，于2020年2月20日收住太康醫(yī)院。既往體健，近一個(gè)半月無發(fā)熱，咳嗽，腹瀉病史。查體：體溫37.5℃，心率81次/min，呼吸頻率26次/min，血壓124/59 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，脈搏血氧飽和度95%(鼻導(dǎo)管吸氧，3L/min)，神志清楚，呼吸稍促，聽診雙下肺可聞及濕羅音，腹部無陽性體征，雙上肢肌力、肌張力均正常，雙下肢肌力Ⅳ級(jí)，肌張力略減低，膝腱反射減弱、跟腱反射消失，病理征未引出，雙膝以下針刺痛覺減退， Kernig征陰性，腹壁反射、提睪反射減弱，跟膝脛試驗(yàn)陰性。

二、實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查

圖1 2月14日肺部 CT 表現(xiàn)可見右肺上、左上肺外帶毛玻璃樣改變(A)，治療后，(2月24日)肺部 CT 表現(xiàn)可見右肺上病灶明顯吸收，左上肺外帶病灶基本完全吸收(B)；胸、腰椎MRI顯示胸腰椎退行性改變，L4/5椎間盤膨出(C/D)

三、治療情況

患者入院診斷新冠肺炎(重癥)，患者存在缺氧和周圍神經(jīng)損害表現(xiàn)，參照專家共識(shí)[6]，予以鼻導(dǎo)管吸氧，利巴韋林+阿比多爾抗病毒、B族維生素營養(yǎng)神經(jīng)，排尿困難給予保留導(dǎo)尿等治療?；颊吆粑щy癥狀仍明顯，SPO2維持在93%～95%；雙下肢襪套樣感覺減退，下肢肌力減退至Ⅲ級(jí)，肌張力低，但咳嗽、排痰能力良好。入院后第5天進(jìn)行腰椎穿刺檢查，腦脊液(CSF)壓力160 mmH2O，CSF生化結(jié)果腦脊液細(xì)胞計(jì)數(shù)1×106/L(正常值：0～8×106/L)蛋白0.56g/L(正常值：0.15～0.45g/L)，腦脊液IgG 105mg/L，腦脊液IgM陰性，入院第6天下肢肌電圖提示周圍神經(jīng)重度受損；綜合患者癥狀、體征及檢查結(jié)果，診斷新冠肺炎并發(fā)吉蘭巴雷綜合征。予以新冠肺炎治療的基礎(chǔ)上，靜脈注射免疫球蛋白0.4 g·kg-1·d-1，連續(xù)5 d，同時(shí)考慮患者肺部滲出、呼吸困難，給予甲潑尼龍40mg靜滴q12h，連續(xù)使用5d。

四、預(yù)后

患者治療第5 d后患者雙下肢異麻癥狀明顯緩解，雙下肢肌力改善至Ⅳ級(jí)，膝腱反射可引出；2020年2月27日和2020年2月29日SARS-CoV-2咽拭子核酸檢測陰性；治療后第10d患者可站立、攙扶行走；予拔除導(dǎo)尿管，小便自解，大便正常。

討 論

一些細(xì)菌或病毒蛋白與周圍神經(jīng)組織蛋白有相似序列，機(jī)體感染病原體后導(dǎo)致自身抗體產(chǎn)生，周圍神經(jīng)中可產(chǎn)生抗體-抗原相互作用引起的補(bǔ)體介導(dǎo)的神經(jīng)損傷，損害周圍神經(jīng)、脊神經(jīng)根和腦神經(jīng)[7]，這是Guillain-Barré綜合征(GBS)主要發(fā)病機(jī)制，機(jī)體感染空腸彎曲桿菌、寨卡病毒(Zika virus, ZIKV)、中東呼吸綜合征冠狀病毒等以及接種流感疫苗均可以誘發(fā)GBS產(chǎn)生[8-11]。

新冠肺炎臨床表現(xiàn)以呼吸道損害為主，但部分患者以厭食、腹瀉、惡心和嘔吐等消化道癥狀為首發(fā)癥狀[12]。SARS-CoV-2病毒主要通過S1-蛋白與人ACE2受體結(jié)合進(jìn)入宿主細(xì)胞，感染人類呼吸道上皮細(xì)胞。ACE2不僅僅在肺細(xì)胞中表達(dá)，在消化道上皮細(xì)胞中也高度表達(dá)，因此部分感染者以消化道癥狀作為主要臨床表現(xiàn)。盡管感染空腸彎曲桿菌初期有頭痛、發(fā)熱、腹瀉、腹痛、惡心嘔吐，但大多數(shù)典型的彎曲菌感染為急性、自限性腸炎，多數(shù)患者伴發(fā)熱并持續(xù)一周以上，不累及呼吸系統(tǒng)。另空腸彎曲桿菌腸炎后的GBS幾乎全部呈現(xiàn)軸索損害的電生理學(xué)所見,四肢遠(yuǎn)端優(yōu)勢肌力低下為主征,少有感覺損害和腦神經(jīng)麻痹[13]。本例患者病程中有遠(yuǎn)端下肢明顯的襪套樣改變，未見腹痛、膿血便，無咽喉腫痛及淋巴結(jié)腫大等，口服抗菌、抗病毒藥物后腹瀉癥狀未得到緩解，呼吸系統(tǒng)損害進(jìn)展迅速。故我們推定此例患者感染空腸彎曲桿菌及病毒可能性較低?；颊哐浾?，無甲狀腺功能亢進(jìn)，亦不支持周期性癱瘓?；颊哂懈杏X障礙，血清肌酸激酶或乳酸脫氫酶均正常，排除多發(fā)性肌炎。行頭顱CT、胸腰椎MRI檢查脊髓形態(tài)及未出現(xiàn)明顯中樞神經(jīng)病變存在，CSF檢驗(yàn)結(jié)果顯示蛋白明顯升高，細(xì)胞數(shù)正常，呈現(xiàn)“細(xì)胞-蛋白”分離現(xiàn)象，可排除急性脊髓炎，故明確診斷GBS。在排除GBS的相關(guān)誘因后，綜合患者的病情進(jìn)展，我們?cè)\斷SARS-CoV-2是誘發(fā)GBS的因素。

免疫球蛋白是GBS治療方法之一，可通過結(jié)合自身抗體、中和致病性自身抗原，阻斷自身抗體與自身抗原的相互反應(yīng)，減輕神經(jīng)損傷[14]；而且能與巨噬細(xì)胞膜Fc段受體結(jié)合，使其失去抗原呈遞功能，阻斷外周血單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的多克隆活化及 IgG等自身抗體的產(chǎn)生，阻斷免疫炎癥反應(yīng)。新冠肺炎的危重癥患者，也應(yīng)該盡早使用。如免疫球蛋白治療效果不佳或患者GBS病情進(jìn)展迅速，血漿置換可明顯改善GBS患者預(yù)后；同時(shí)血漿置換也可降低新冠肺炎患者體內(nèi)的炎癥因子水平。激素使用治療GBS目前仍然存在爭議[15]；但新冠肺炎重癥患者，在氧合指標(biāo)進(jìn)行性惡化、影像學(xué)進(jìn)展迅速、機(jī)體炎癥反應(yīng)過度激活的患者，可酌情短期內(nèi)(3～5日)使用糖皮質(zhì)激素[16]，建議劑量不超過相當(dāng)于甲潑尼龍1～2mg·kg-1·d-1。本例治療上使用免疫球蛋白 0.4 g·kg-1·d-1，5天；甲潑尼龍1～2mg·kg-1·d-1，5天，從患者對(duì)治療的反應(yīng)來看，患者肌力恢復(fù)迅速，感覺平面固定在踝關(guān)節(jié)以下，自主神經(jīng)功能紊亂癥狀有效緩解；在新冠肺炎病情方面，2次復(fù)查咽拭子SARS-CoV-2核酸陰性，復(fù)查肺部CT顯示較入院時(shí)滲出病灶明顯吸收，患者病情明顯緩解。

目前雖無報(bào)道新型冠狀病毒感染可導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變，但該病例表現(xiàn)支持為COVID-19引起周圍神經(jīng)損害，即GBS。那么測定與GBS 相關(guān)的人周圍神經(jīng)蛋白與SARS-CoV-2病毒蛋白之間存在多少相同的抗原表位，SARS-CoV-2病毒蛋白抗體與外周神經(jīng)抗原發(fā)生何種程度的交叉反應(yīng)，仍需要進(jìn)一步的研究。