陳先平 王娟 洪巖 張立勝

肺炎支原體(Mycoplasma pneumoniae，MP)為兒童社區(qū)獲得性肺炎的主要致病菌，MP肺炎約占社區(qū)獲得性肺炎的50%[1]，可致心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等并發(fā)癥，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素(Macrolides antibiotics，MA)在較長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)作為MP感染患者治療的首選藥物，但全球范圍內(nèi)分離到耐MA的MP菌株逐年增多[2]，我國(guó)抗生素濫用情況嚴(yán)重，MP肺炎患兒MA耐藥情況較為普遍，使得MP肺炎患兒的臨床治愈成為難點(diǎn)，積極分析MP患兒MA耐藥的危險(xiǎn)因素，有較為現(xiàn)實(shí)的臨床指導(dǎo)意義。國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)研究都已證實(shí)MP耐藥的重要機(jī)制為23S rRNA編碼基因2063/2064位發(fā)生A到G的點(diǎn)突變[3-4]，陳煜等[5]的研究通過(guò)對(duì)比MA耐藥、MA敏感患兒的臨床特征差異，發(fā)現(xiàn)僅從單一項(xiàng)臨床特征較難鑒別耐MA的MP感染，發(fā)熱、高熱時(shí)間延長(zhǎng)以及血氧飽和度降低等對(duì)耐MA的MP感染或有一定提示作用，而關(guān)于MP肺炎患兒MA耐藥危險(xiǎn)因素的研究尚未涉及，本文選取168例MP肺炎患兒為研究對(duì)象，通過(guò)對(duì)比MA耐藥組、MA敏感組，人口學(xué)特征、臨床特征、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)等，以分析MP肺炎患兒MA耐藥的危險(xiǎn)因素，旨在為MP肺炎患兒的治療提供合理建議。

資料與方法

一、一般資料

選取2018年6月-2019年6月本市兒童醫(yī)院呼吸科病房收治的MP肺炎患兒為對(duì)象。(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≤12歲；符合《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》[6]關(guān)于MP肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)；患兒家屬自愿簽署知情同意書(shū)；不存在其它病原菌感染。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：合并先天性心臟病、免疫系統(tǒng)疾病、閉塞性細(xì)支氣管炎、反復(fù)呼吸道感染等；存在凝血功能異?；蛐姆喂δ苷系K；重癥肺炎病史未痊愈；合并心、肝、腎等臟器功能障礙。共納入168例MP肺炎患兒，男78例、女90例，年齡1～12歲(6.12±1.08)歲。

二、方法

1 基礎(chǔ)治療：入組患兒每日靜脈滴注10mg/kg阿奇霉素，輔以霧化和祛痰治療，針對(duì)阿奇霉素?zé)o效且影像學(xué)檢查示大片肺實(shí)變不張者，加支氣管肺泡灌洗術(shù)治療，針對(duì)持續(xù)高熱病情進(jìn)展較快伴CRP和乳酸脫氫酶(LDH)明顯增高者，加用潑尼龍(1～2mg/kg/d)靜脈滴注治療，持續(xù)治療5 d，對(duì)于持續(xù)存在嚴(yán)重肺內(nèi)外并發(fā)癥者，則聯(lián)合丙種球蛋白治療。

2 MP對(duì)MA的耐藥分析：采集MP肺炎患兒的咽拭子標(biāo)本，實(shí)時(shí)熒光定量PCR檢測(cè)標(biāo)本中23S rRNA編碼基因第2063和2064的兩個(gè)A、G位點(diǎn)的突變情況，其中23S rRNA編碼基因2063/2064位發(fā)生A到G的點(diǎn)突變定義為MP對(duì)MA耐藥[7]，并依據(jù)耐藥性檢測(cè)結(jié)果分為MA耐藥組、MA敏感組。

3 臨床資料收集：收集入組患兒性別、年齡、呼吸道癥狀、肺外并發(fā)癥、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)[白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、CRP、LDH、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、中性粒細(xì)胞(NE)]、治療方式、影像學(xué)改變、不規(guī)律用藥次數(shù)等。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、MP肺炎患兒MA耐藥性分析

入組168例MP肺炎患兒，共65例對(duì)MA耐藥，占38.69%(65/168)，103例對(duì)MA敏感，占61.31%(103/168)。

二、不同人口學(xué)特征MP肺炎患兒的MA耐藥性分析

MP肺炎患兒的MA耐藥率在年齡分布、發(fā)病季節(jié)上存在明顯的差異，結(jié)果顯示學(xué)齡期MA耐藥率、冬季MA耐藥率顯著高于同類(lèi)其它(P<0.05)(見(jiàn)表1)。

表1 不同人口學(xué)特征MP肺炎患兒的MA耐藥性分析[n(%)]

三、MP肺炎患兒MA耐藥的單因素分析

與MA敏感組相比，MA耐藥組發(fā)熱時(shí)間、高熱時(shí)間明顯長(zhǎng)，而肺外并發(fā)癥、治療方式為單純基礎(chǔ)治療、不規(guī)律用藥次數(shù)≥4次占比明顯高(P<0.05)，兩組其余資料比較差異不顯著(P>0.05)(見(jiàn)表2)。

表2 MP肺炎患兒MA耐藥的單因素分析

四、MP肺炎患兒MA耐藥的多因素Logistic回歸分析

以MP肺炎患兒是否有MA耐藥性為應(yīng)變量，以上述有差異的7個(gè)因素作為自變量進(jìn)行賦值(年齡分布：學(xué)齡期=1、嬰幼兒期、學(xué)齡前期=0；發(fā)病季節(jié)：冬春季=1、秋夏季=0；肺外并發(fā)癥：有=1、無(wú)=0；治療方式：?jiǎn)渭兓A(chǔ)治療=1、聯(lián)合其他藥物治療=0；不規(guī)律用藥次數(shù)、發(fā)熱時(shí)間、高熱時(shí)間以實(shí)際值為準(zhǔn))，Logistic回歸分析得出年齡分布、發(fā)病季節(jié)、肺外并發(fā)癥、治療方式、不規(guī)律用藥次數(shù)是MP肺炎患兒MA耐藥的危險(xiǎn)因素(P<0.05)，而發(fā)熱時(shí)間、高熱時(shí)間對(duì)MP肺炎患兒MA耐藥影響不明顯(P>0.05)(見(jiàn)表3)。

討 論

自MA作為兒童肺炎首選藥物治療應(yīng)用以來(lái)，全球范圍內(nèi)MP對(duì)MA耐藥率呈逐年增長(zhǎng)趨勢(shì)，尤其亞洲地區(qū)更為明顯，據(jù)統(tǒng)計(jì)日本MP耐藥菌株感染率從2002年的0%升至2010年的60%[8]，而2010年北京地區(qū)成人MP肺炎耐藥率約為70%[9]，MP對(duì)MA耐藥趨勢(shì)的流行使得MP肺炎尤其是MP肺炎患兒治療方案的選擇日益棘手；基于此，目前大量文獻(xiàn)主要集中于MP對(duì)MA耐藥機(jī)制的研究，如肖光文等[10]的研究證實(shí)MP耐藥機(jī)制以靶位突變?yōu)橹?，閆超等[11]的文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)MP耐藥基因突變與MLVA分型的M4-5-7-2型間存在明顯的相關(guān)性，耐藥機(jī)制的研究或可為新型靶點(diǎn)藥物的研制提供理論依據(jù)；而考慮MP肺炎患兒對(duì)MA耐藥的影響因素眾多，或可通過(guò)對(duì)其危險(xiǎn)因素的分析，為此類(lèi)患兒的臨床治療提供合理建議。

本次分析結(jié)果顯示：入組168例MP肺炎患兒，38.69%的患兒對(duì)MA耐藥，較文獻(xiàn)報(bào)道的低，或與本次納入樣本量較少或近年來(lái)臨床工作中加強(qiáng)了對(duì)MA耐藥的防控有關(guān)；本次分析結(jié)果還顯示MP肺炎患兒的MA耐藥率在年齡分布、發(fā)病季節(jié)上存在明顯的差異，表現(xiàn)為學(xué)齡期MA耐藥率、冬春季MA耐藥率顯著高于同類(lèi)其它，提示MP肺炎患兒的MA耐藥趨勢(shì)與年齡分布和發(fā)病季節(jié)密切相關(guān)，與歸巧娣等[12]研究的結(jié)論大體上相符；而進(jìn)一步Logistic回歸分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，年齡分布、發(fā)病季節(jié)、肺外并發(fā)癥、治療方式、不規(guī)律用藥次數(shù)是MP肺炎患兒MA耐藥的危險(xiǎn)因素，年齡分布為學(xué)齡期是增加MP肺炎患兒MA耐藥率的危險(xiǎn)因素，原因可能為學(xué)校兒童較為集中，出現(xiàn)交叉感染風(fēng)險(xiǎn)較高[13]，此階段患兒出現(xiàn)MA耐藥的幾率更大，提示需加強(qiáng)對(duì)學(xué)齡期MP肺炎患兒的MA耐藥監(jiān)測(cè)；冬春季MP肺炎發(fā)病易反復(fù)，長(zhǎng)期反復(fù)治療會(huì)增加MA耐藥的現(xiàn)象，冬春季是否會(huì)增加MP肺炎患兒的MA感染率仍需進(jìn)一步大樣本量研究。治療方式為單純基礎(chǔ)治療會(huì)增加MA耐藥的風(fēng)險(xiǎn)，是因?yàn)閱渭兓A(chǔ)治療對(duì)患兒病情控制效果欠佳，久治難愈的同時(shí)增加了MA的耐藥率；而不規(guī)律用藥次數(shù)越多MA耐藥率越高，有研究表明不規(guī)律用藥是導(dǎo)致治療失敗以及耐藥發(fā)生的重要原因[14]，國(guó)外學(xué)者的研究也證實(shí)不規(guī)律用藥是抗生素類(lèi)藥物出現(xiàn)耐藥的關(guān)鍵因素[15]，對(duì)于MP肺炎患兒，不規(guī)律用藥不僅達(dá)不到治療目的，且會(huì)增加MA耐藥率，提示MP肺炎患兒治療期間規(guī)律用藥，是確保療效和降低MA耐藥的關(guān)鍵；此外本分析結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，肺外并發(fā)癥也是MA耐藥的一個(gè)危險(xiǎn)因素，存在肺外并發(fā)癥MP肺炎患兒病情較為嚴(yán)重，出現(xiàn)MA耐藥的風(fēng)險(xiǎn)高，具體原因尚需進(jìn)一步研究證實(shí)，提示對(duì)于存在肺外并發(fā)癥MP肺炎患兒需加強(qiáng)MA耐藥的監(jiān)測(cè)。上述陳煜等的研究發(fā)現(xiàn)MA耐藥組的發(fā)熱時(shí)間、高熱時(shí)間較MA敏感組的顯著長(zhǎng)，本次分析結(jié)果也證實(shí)了此點(diǎn)，但MP肺炎患兒發(fā)熱時(shí)間、高熱時(shí)間并不是MA耐藥的危險(xiǎn)因素，與近期國(guó)外學(xué)者文獻(xiàn)報(bào)告指出的MP肺炎患兒發(fā)熱時(shí)間與是否耐藥無(wú)關(guān)的結(jié)論大體相符[16]。

在治療建議方面，尤其加強(qiáng)對(duì)學(xué)齡期/冬春季發(fā)病/存在肺外并發(fā)癥的MP肺炎患兒MA耐藥防控的重視，必要時(shí)指導(dǎo)患兒聯(lián)合用藥，強(qiáng)調(diào)用藥期間規(guī)律用藥的利弊，以期提高M(jìn)P肺炎患兒治療療效的同時(shí)降低MA耐藥率。