徐歡

社區(qū)獲得性肺炎(community acquired pneumonia，CAP)是指在院外由各種病原體引起的肺炎，是導(dǎo)致兒童住院的最主要原因之一，具有較高的病死率，及時(shí)的評(píng)估病情并根據(jù)不同感染病原體選擇相應(yīng)治療方法是治療小兒CAP的重點(diǎn)[1]。但通過(guò)指南判斷嚴(yán)重程度缺乏特異性，并具有一定滯后性，難以用于指導(dǎo)早期病情評(píng)估和用藥。小兒CAP的發(fā)病進(jìn)程不但與病原體引起的感染反應(yīng)有關(guān)，也與后續(xù)的免疫反應(yīng)和免疫損傷有關(guān)[2]。Clara細(xì)胞分泌的Clara細(xì)胞分泌蛋白16(Claracellprotein16，CC16)具有修復(fù)支氣管黏膜的作用[3]。半乳糖凝集素-9(galectin-9，Gal-9)是一種半乳糖苷結(jié)合蛋白，參與機(jī)體炎癥反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)過(guò)程[4]?？扇苄运杓?xì)胞觸發(fā)體-1(soluble form of triggering receptors expressed on myeloid cell-1，sTREM-1)可以反映機(jī)體感染性的炎性反應(yīng)，已被證明在感染性疾病中具有重要意義[5]。因此本文主要探究2015-2017年冬季保定地區(qū)CAP患兒血清CC16、Galectin-9、sTREM-1水平變化及病原學(xué)特征分析，為臨床更好的治療CAP提供臨床依據(jù)。

資料與方法

一、基本資料

選擇2015年1月至2018年1月冬季于我院進(jìn)行診斷或治療的CAP患兒307例作為研究對(duì)象，年齡1個(gè)月到12歲。同時(shí)選擇在我院進(jìn)行體檢的健康兒60例作為對(duì)照組，年齡1～12歲，兩組的一般資料比較，差異無(wú)顯著性。本次研究已經(jīng)通過(guò)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(見(jiàn)表1)。

表1 兩組患兒基線資料比較

二、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡1個(gè)月～12歲之間；(2)符合關(guān)于兒童社區(qū)獲得性肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；(3)在11月、12月和次年1月入組發(fā)病且資料完整；(4)患者直系親屬或監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并先天性心肺發(fā)育障礙或功能不全的患者；(2)合并惡性腫瘤；(3)合并哮喘、慢性阻塞性肺病等；(4)合并其他部位感染。

三、 病情判斷標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)《兒童社區(qū)獲得性肺炎管理指南(2013修訂)》[6]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)將患兒分為重度組和輕度組，重度組的判斷標(biāo)準(zhǔn)為：不吸氧條件下PaO2<50 mmHg或合并PaCO2>50 mmHg以及經(jīng)常規(guī)治療無(wú)效。

四、 病原體檢測(cè)

所有患兒在入院時(shí)采集氣道分泌物，并送至實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行病原體的培養(yǎng)和檢測(cè)。細(xì)菌通過(guò)全自動(dòng)細(xì)菌鑒定系統(tǒng)進(jìn)行菌種鑒定(phoenix-100，BD公司，美國(guó))；采用免疫熒光法對(duì)病毒抗體進(jìn)行檢測(cè)，試劑盒購(gòu)買于南京凱基生物科技有限公司；通過(guò)qRT-PCR法檢測(cè)樣本中支原體(陽(yáng)性判斷標(biāo)準(zhǔn)為：MP-PCR≥5×102基因拷貝/mL或MP-IgM≥1 ∶160)。

五、研究指標(biāo)

所有患兒在入院時(shí)抽取外周靜脈血10 mL，靜置后離心10 min(3000轉(zhuǎn)/min)，使用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)血清中CC16、Gal-9和sTREM-1水平，試劑盒購(gòu)買于南京凱基生物科技有限公司，根據(jù)試劑盒說(shuō)明書操作。

六、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、研究組感染情況

本次研究中共檢出病原體379株，其中病毒抗體陽(yáng)性215例，支原體62例，細(xì)菌102例。單一病原體感染189例，復(fù)合感染118例。其中病毒感染最多，占56.72%(P<0.05)；單一感染的比例顯著高于復(fù)合感染(P<0.05)；年齡小于6個(gè)月的患兒比例最高(P<0.05)(見(jiàn)表2)。

表2 研究組感染情況[n(%)]

二、各組血清CC16、Gal-9和sTREM-1指標(biāo)比較

重度組的血清CC16顯著低于輕度組和對(duì)照組，Gal-9和sTREM-1顯著高于輕度組和對(duì)照組(P<0.05)。輕度組的血清CC16均顯著低于對(duì)照組而Gal-9和sTREM-1顯著高于對(duì)照組(P<0.05)(見(jiàn)表3)。

表3 兩組血清CC16、Gal-9和sTREM-1指標(biāo)比較

三、血清CC16、Gal-9和sTREM-1與CAP嚴(yán)重程度的相關(guān)性

患兒按照病情分為對(duì)照組、輕度組和重度組三個(gè)等級(jí)，然后通過(guò)Pearson 相關(guān)分析CC16、Gal-9和sTREM-1水平與患兒嚴(yán)重程度額關(guān)系，結(jié)果顯示CC16與CAP嚴(yán)重程度的相關(guān)性呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)性，Gal-9和sTREM-1與CAP嚴(yán)重程度呈現(xiàn)正相關(guān)性(P<0.05)(見(jiàn)表4)。

表4 血清CC16、Gal-9和sTREM-1與CAP嚴(yán)重程度的相關(guān)性

四、血清CC16、Gal-9和sTREM-1對(duì)CAP的診斷價(jià)值

血清CC16、Gal-9和sTREM-1對(duì)小兒CAP診斷的ROC值(見(jiàn)表3)，其中sTREM-1具有最高的ROC值，為0.914，其次為CC16，為0.908(見(jiàn)表5)。

表5 血清CC16、Gal-9和sTREM-1對(duì)CAP的診斷價(jià)值

五、不同病原體感染患兒血清CC16、Gal-9和sTREM-1水平比較

本次研究中共有單一感染189例，單一病毒感染為108例，單一支原體感染為35例，單一細(xì)菌感染為46例。不同病原體感染患兒血清中CC16、Gal-9和sTREM-1水平比較差異不顯著(P>0.05)(見(jiàn)表6)。

表6 不同病原體感染患兒血清CC16、Gal-9和sTREM-1水平比較

討 論

肺炎是小兒常見(jiàn)的呼吸系統(tǒng)疾病，其中CAP是發(fā)生率最高的一種，由于嬰幼兒的的呼吸系統(tǒng)以及免疫系統(tǒng)尚未發(fā)育完全，CAP若得不到及時(shí)救治還會(huì)出現(xiàn)組織臟器受損，嚴(yán)重威脅患兒健康[7]。CAP主要由各種病原體引起，其中病毒、細(xì)菌和支原體是最常見(jiàn)的病原體。CAP的發(fā)病具有一定的季節(jié)流行性，不同季節(jié)肺炎的病原體組成，具有不同的特點(diǎn)。由于華北地區(qū)冬季較為寒冷，小兒往往長(zhǎng)期處于溫暖的室內(nèi)，大型的室內(nèi)公共場(chǎng)合包括家里、社區(qū)活動(dòng)室、商城以及幼兒園等，有利于病原體的傳播[8]，所以冬季是CAP好發(fā)季節(jié)之一，了解區(qū)域冬季CAP的病原體的構(gòu)成，可幫助治療以及臨床抗生素的選擇和使用，對(duì)于提高治療效果、減少抗生素的濫用具有重要意義。

首先，本研究對(duì)2015年～2017年冬季保定地區(qū)CAP患兒的病原體分布進(jìn)行檢測(cè)和統(tǒng)計(jì)，研究結(jié)果顯示，在307例入組患兒中，共檢出病原體379株，其中病毒抗體陽(yáng)性215例，支原體62例，細(xì)菌102例。其中病毒感染最多，占56.72%，其次是細(xì)菌，然后是支原體。此外，在感染中，單一病原體感染189例，復(fù)合感染118例，雖然單一感染的比例顯著高于復(fù)合感染，但是復(fù)合感染占38.43%，應(yīng)給予一定的重視。有研究認(rèn)為細(xì)菌是引起兒童CAP的主要病原體[9]，但也有研究認(rèn)為在秋冬兩季，由于流行性感冒的發(fā)病率升高，由流感病毒引起的CAP占主要部分[10]，這說(shuō)明不同季節(jié)小兒肺炎的病原體分布有顯著差異，而不同的病原體應(yīng)采用不同的藥物治療。本次研究患兒均在冬季入組，其中病毒具有最高的比例。細(xì)菌是引起CAP的主要病原體，并且由細(xì)菌引起的CAP會(huì)引起強(qiáng)烈的炎癥，應(yīng)當(dāng)引起重視。近年來(lái)由肺炎支原體等引起的CAP的發(fā)病率顯著升高，目前關(guān)于肺炎支原體肺炎的發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，此外，支原體肺炎也具有癥狀較嚴(yán)重、預(yù)后較差的特點(diǎn)，并且治療難度較大，雖然冬季CAP患兒支原體感染占比最少，但是對(duì)于支原體引起的CAP應(yīng)給予警惕和重視。此外，本次研究中還發(fā)現(xiàn)年齡小于6個(gè)月的患兒比例最高，這與以往研究結(jié)果相一致，在冬季，低年齡的嬰幼兒主要集中在室內(nèi)，并且通風(fēng)有限，6個(gè)月以內(nèi)的患兒是CAP的主要患病年齡段[11]。此外，國(guó)外也有研究顯示耐藥細(xì)菌的感染會(huì)極大的提高治療難度，分析耐藥性數(shù)據(jù)是治療細(xì)菌感染肺炎的重點(diǎn)[12]。因此，早期評(píng)估病情以及病原體分布和耐藥情況，對(duì)于CAP的早期治療和預(yù)后改善具有重要意義。

CAP致病主要有感染反應(yīng)以及免疫炎癥反應(yīng)，并且包括有炎癥因子等引起的肺損傷，腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)等促炎因子可以極化巨噬細(xì)胞并進(jìn)一步增加炎癥因子的水平，并招募大量的中性粒細(xì)胞至肺部引起肺損傷[13]。及時(shí)評(píng)估CAP患兒的病情和預(yù)后是選擇治療策略的基礎(chǔ)。Clara細(xì)胞是終末細(xì)支氣管上皮中主要細(xì)胞，其分泌的CC16具有重要的生物轉(zhuǎn)化能力，一方面，CC16直接參與支氣管黏膜細(xì)胞的修復(fù)，保護(hù)肺功能；另一方面，CC16也會(huì)抑制單核細(xì)胞分泌炎癥因子，抑制中性粒細(xì)胞的聚集，從而減輕炎性反應(yīng)并緩解炎性反應(yīng)引起的肺組織炎性損傷[14-15]。本次研究結(jié)果顯示重度組的血清CC16顯著低于輕度組和對(duì)照組，輕度組的血清CC16均顯著低于對(duì)照組。Pearson 相關(guān)分析結(jié)果顯示CC16與CAP嚴(yán)重程度的相關(guān)性呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)性，CC16對(duì)小兒CAP診斷的ROC值為0.908。喬俊英等[16]的研究顯示重癥肺炎患者血清CC16水平更低, 可能是評(píng)估肺炎病情的標(biāo)志因子。此外，也有研究顯示高水平的CC16與CAP患者肺功能降低和較差的預(yù)后有關(guān)[17]。結(jié)合以往研究結(jié)果，本次研究結(jié)果提示CC16可作為評(píng)估小兒CAP的病情和預(yù)后的標(biāo)志因子 。免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)是CAP后普遍存在。Gal-9是一種半乳糖苷結(jié)合蛋白，有研究發(fā)現(xiàn)Gal-9在炎性因子等刺激的情況下表達(dá)增加[18]。而sTREM-1主要由中性粒細(xì)胞以及單核細(xì)胞表達(dá)，參與機(jī)體的炎癥反應(yīng)[19]。本次研究結(jié)果顯示重度組的血清Gal-9和sTREM-1顯著高于輕度組和對(duì)照組，輕度組的Gal-9和sTREM-1顯著高于對(duì)照組。Gal-9和sTREM-1與CAP嚴(yán)重程度的相關(guān)性呈現(xiàn)正相關(guān)性。此外，研究結(jié)果還顯示不同病原體感染患兒血清中CC16、Gal-9和sTREM-1水平比較差異不顯著。本次研究說(shuō)明血清CC16、Gal-9和sTERM-1均可作為早期反映小兒CAP嚴(yán)重程度的血清指標(biāo)，其中sTREM-1具有最高的ROC面積，為0.914。國(guó)外也研究顯示肺泡灌洗液中sTREM-1與呼吸機(jī)相關(guān)肺炎具有較好的相關(guān)性，血清中sTREM-1與肺泡灌洗液中sTREM-1相關(guān)性較好。這提示通過(guò)檢測(cè)血清中sTREM-1的水平可幫助判斷病情和預(yù)后，并盡早采取有效的干預(yù)措施提高預(yù)后，這可能會(huì)減少診斷成本和難度，更有助于臨床推廣[20]。這提示使用sTREM-1可作為診斷重癥CAP的方法之一，對(duì)于sTREM-1水平較高的患兒應(yīng)給予重視。sTREM-1可與其他指標(biāo)聯(lián)合使用評(píng)估病情，這還需要進(jìn)一步研究。此外，CC16、Gal-9和sTREM-1三種指標(biāo)主要與炎性反應(yīng)或氣道上皮細(xì)胞損傷有關(guān)，與病原體感染關(guān)系不大，這提示CC16、Gal-9和sTREM-1主要與病情的嚴(yán)重程度有關(guān)，但是不能反映病原體感染情況。

綜上所述，冬季小兒CAP的病原體主要以病毒為主，并且小于6個(gè)月的嬰幼兒具有最高的發(fā)病率。血清CC16與CAP嚴(yán)重程度的相關(guān)性呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)性，Gal-9和sTREM-1與CAP嚴(yán)重程度呈現(xiàn)正相關(guān)性，可作為評(píng)估小兒CAP病情的標(biāo)準(zhǔn)，可根據(jù)以上血清指標(biāo)評(píng)估病情給予更佳的治療。