王明明 楊學(xué)敏

肺孢子菌是一種機(jī)會致病性真菌，是HIV人群中最常見和最具破壞性的機(jī)會性感染病原之一[1]。然而，隨著HIV抗病毒藥物的規(guī)范使用和對肺孢子菌肺炎(PCP)的常規(guī)預(yù)防，HIV患者的PCP發(fā)病率有所下降[2]。近年來，由于激素、免疫抑制劑及化療藥物的廣泛應(yīng)用，PCP已成為非HIV免疫抑制患者中(比如自身免疫性疾病、臟器移植和血液惡性腫瘤等患者)常見的機(jī)會性感染性疾病[3-4]。

腎移植術(shù)后早期，由于需要使用免疫抑制劑及激素抗排斥反應(yīng)，患者自身免疫功能嚴(yán)重抑制，極易并發(fā)PCP，且其死亡率高，因此早期診斷、治療和預(yù)防非常重要。本文主要分析我院呼吸重癥監(jiān)護(hù)病房(RICU)收治的腎移植術(shù)后PCP患者的臨床特征、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)及相關(guān)文獻(xiàn)回顧。

資料與方法

一、研究對象及入選標(biāo)準(zhǔn)

2014年1月至2018年12月我院RICU收治的13例腎移植術(shù)后PCP患者?；颊呔哂心I移植及服用抗排斥藥物病史，PCP診斷標(biāo)準(zhǔn)：新發(fā)呼吸系統(tǒng)癥狀、影像學(xué)有新發(fā)彌漫磨玻璃影或肺泡浸潤影、痰或支氣管肺泡灌洗液姬姆薩染色發(fā)現(xiàn)肺孢子菌包囊/滋養(yǎng)體。

二、方法

收集患者的性別、年齡、腎移植術(shù)后免疫制劑使用情況、腎移植術(shù)后至PCP發(fā)病時間、出現(xiàn)癥狀至口服復(fù)方磺胺甲噁唑時間、癥狀、生命體征、實(shí)驗(yàn)室檢查、呼吸機(jī)使用情況、急性生理和慢性健康(APACHE Ⅱ)評分、氧合狀態(tài)、住院時間、預(yù)后等資料。統(tǒng)計(jì)分析以下內(nèi)容：(1)腎移植術(shù)后 PCP患者的基本資料及臨床特征；(2)影像學(xué)表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)；(3)血?dú)?、機(jī)械通氣及預(yù)后情況。

三、 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、患者基本資料及臨床特征

13例腎移植術(shù)后 PCP患者中，男11例(84.6%)，女2例(15.4%)，平均年齡(44.8±9.2)歲?；颊吣I移植術(shù)后開始使用免疫抑制劑至確診PCP中位時間為4(3～9)月，患者從出現(xiàn)癥狀至開始口服復(fù)方磺胺甲噁唑片時間為7(5～11)天。臨床表現(xiàn)主要為發(fā)熱、干咳和氣短。入RICU第1天的APACHE Ⅱ評分為(12±4)分(見表1)。

二、影像學(xué)表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

本研究中13例腎移植術(shù)后PCP患者胸部CT均表現(xiàn)為彌漫磨玻璃影(圖1)。總T淋巴細(xì)胞和CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)分別為312(151～334)個/μl和134(43～147)個/μl。入院時白細(xì)胞總數(shù)為(9.66±5.39)×109/L，中性粒細(xì)胞百分比為(0.9±0.07)，白介素6為(92.5±87.9)pg/mL，降鈣素原為(1.38±1.64)ng/mL。12(92.3%)例患者1,3-β-D-葡聚糖結(jié)果陽性，中位結(jié)果為266.9(141.1～470.3)pg/mL。5(38.5%)例患者巨細(xì)胞病毒IgM陽性(見表2)。

表1 腎移植術(shù)后 PCP患者基本資料及臨床特征

表2 影像學(xué)表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

三、血?dú)?、機(jī)械通氣及預(yù)后情況

患者入院時氧合指數(shù)為(182.6±77.3)，13(100%)例患者均使用了無創(chuàng)機(jī)械通氣，使用無創(chuàng)時的氧合指數(shù)為(88.2±48.6)。無創(chuàng)機(jī)械通氣失敗率較高，有9(69.2%)例患者使用了有創(chuàng)機(jī)械通氣?；颊咦≡簳r間為12 (7.5～21.5)天?；颊咦≡翰∷缆?3.8%(95%可信區(qū)間：0.225～0.852)(見表3)。

圖1 PCP患者胸部CT表現(xiàn)為雙肺彌漫磨玻璃影

表3 血?dú)狻C(jī)械通氣及預(yù)后情況

討 論

肺孢子菌是一種真核單細(xì)胞生物，20 世紀(jì)初在豚鼠肺組織中被發(fā)現(xiàn)后命名為卡氏肺孢子蟲[5]，1988 年后通過分子生物學(xué)研究被證實(shí)為真菌，遂更名為肺孢子菌[6]，由于寄生于不同哺乳動物的肺孢子蟲種類不同，2001 年國際上將感染人的PCP 病原體命名為為耶氏肺孢子菌。近年來隨著免疫抑制劑、激素的使用，PCP 在器官移植、結(jié)締組織病、炎癥性腸病、惡性腫瘤等非人類免疫缺陷病毒(HIV)感染的免疫受損宿主中的發(fā)病率處于上升趨勢[7]。

腎移植術(shù)后早期，患者抗排斥反應(yīng)需要使用大量免疫抑制劑。由于患者自身免疫功能嚴(yán)重抑制，極易并發(fā)PCP。PCP為機(jī)會性感染，肺孢子菌潛伏寄生在肺泡內(nèi)，成簇粘附于肺泡上皮細(xì)胞，在機(jī)體免疫功能低下時便可引發(fā)PCP。

本研究中，腎移植術(shù)后患者服用的免疫抑制劑包括激素、嗎替麥考酚酯、他克莫司。有報(bào)道稱腎移植后發(fā)生 PCP 的中位時間為 19 月[8]。與該報(bào)道不同，本研究中的患者在腎移植術(shù)后約4月發(fā)生PCP，可能與本研究納入人群數(shù)量較少有關(guān)。研究表明腎移植患者CD4+T淋巴細(xì)胞減少是PCP的獨(dú)立危險因素[9]，CD4+T細(xì)胞水平與肺孢子菌在體內(nèi)的負(fù)荷量呈負(fù)相關(guān)[10]。本研究中PCP患者CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯減低。研究表明，對于CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)小于200/μl的患者，需預(yù)防性抗肺孢子菌治療，以降低感染的發(fā)生率[11]。

HIV 陰性者的 PCP 主要癥狀為發(fā)熱、干咳、呼吸困難，也可有盜汗、體重下降、少量咳痰，但肺部體征少，與癥狀嚴(yán)重程度不平行[12-13]。且非艾滋病患者與艾滋病患者相比起病更急、更容易進(jìn)展為呼吸衰竭[14]。本研究中，腎移植術(shù)后PCP患者主要癥狀類似，表現(xiàn)為發(fā)熱、干咳、呼吸困難，且13例患者均迅速出現(xiàn)呼吸衰竭，均使用無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助呼吸，無創(chuàng)失敗率高，其中有9例行有創(chuàng)機(jī)械通氣。

(1,3)-β-D-葡聚糖是一種具有生物活性的多糖，它廣泛存在于除隱球菌及結(jié)合菌之外的真菌細(xì)胞壁中，占真菌細(xì)胞壁的 50%以上成分。肺孢子菌作為一種真菌，其細(xì)胞壁同樣含有(1,3)-β-D-葡聚糖的成分，本研究中大多數(shù)PCP患者(1,3)-β-D-葡聚糖水平明顯升高，其水平升高可作為判斷PCP感染的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)之一。目前PCR方法對檢測肺孢子菌DNA具有很高的靈敏度，有研究指出將PCR檢測肺孢子菌DNA和血清(1,3)-β-D-葡聚糖檢測聯(lián)合有助于區(qū)分肺孢子菌感染還是定植[15]。本研究中PCP患者入院時感染指標(biāo)白介素-6、降鈣素原水平升高，提示患者合并細(xì)菌感染，因此在抗肺孢子菌同時，應(yīng)經(jīng)驗(yàn)性予以抗細(xì)菌治療。因該類患者本身存在免疫功能低下，后期多數(shù)患者繼發(fā)院內(nèi)獲得性肺炎(包括呼吸機(jī)相關(guān)肺炎)，定期監(jiān)測感染指標(biāo)對判斷繼發(fā)細(xì)菌感染具有指導(dǎo)意義。

本研究中的患者從發(fā)病至口服磺胺甲噁唑的時間為7天，研究指出口服SMZ的時間與患者預(yù)后相關(guān)，并建議預(yù)防性使用SMZ來預(yù)防肺孢子菌感染。本研究患者中有5例患者巨細(xì)胞病毒(CMV)IgM陽性，但血CMV核酸陰性，不足的是未檢測肺泡灌洗液CMV核酸水平。研究表明，多數(shù)PCP患者同時合并巨細(xì)胞病毒感染[13]，因此本研究中CMV IgM陽性患者均予以抗CMV治療。

腎移植術(shù)后PCP患者死亡率高，13例共死亡7(53.8%)例，分析后考慮與入住RICU患者本身病情重，免疫力低下，后期繼發(fā)呼吸機(jī)相關(guān)肺炎有關(guān)。

本研究為回顧性描述性研究，病例數(shù)較少，且入住RICU的患者發(fā)病急，病情重，因此不能全面反映腎移植術(shù)后PCP患者的臨床特點(diǎn)，關(guān)于腎移植術(shù)后患者發(fā)生PCP的危險因素以及死亡危險因素仍需前瞻性對照研究證實(shí)。但本研究數(shù)據(jù)還是能提示對于合并急性呼吸衰竭的PCP患者需積極予以強(qiáng)力呼吸支持手段，以改善預(yù)后?？傊?，腎移植術(shù)后PCP患者病情較重，無創(chuàng)通氣效果差，病死率較高，需做到早診斷，早治療，部分患者需要早期預(yù)防性治療，以降低PCP的發(fā)病率及死亡率。