韓京旭 趙雪鋒 劉姣姣 底勝峰

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是由多種原因?qū)е職獾篮头闻莓惓?，出現(xiàn)以持續(xù)性氣流受限為特征的慢性肺部疾病。一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國40歲以上的成年人發(fā)病率為13.6%，且呈逐年升高趨勢，預(yù)計(jì)至2020年COPD的死亡率將上升至全球慢病死亡率原因的第3位[1]。COPD急性加重期(AECOPD)是患者在受到環(huán)境污染或冷空氣刺激后短期內(nèi)出現(xiàn)病情持續(xù)惡化的過程，是COPD患者急診住院和死亡的重要原因。多項(xiàng)國內(nèi)外研究顯示，AECOPD 患者因機(jī)體二氧化碳潴留和缺氧常處于高凝狀態(tài)，極易發(fā)生靜脈血栓栓塞癥(VTE)，而一旦患者合并VTE，死亡風(fēng)險(xiǎn)將成倍增加[2-3]。臨床實(shí)踐中，由于AECOPD合并或不合并VTE患者臨床表現(xiàn)類似，鑒別診斷十分困難，因而具有較高的漏診率。一項(xiàng)納入882例AECOPD 患者的研究發(fā)現(xiàn)，8%的AECOPD的患者肺栓塞(PTE)診斷延遲超過3天，導(dǎo)致此部分患者也具有更差的預(yù)后結(jié)果，故對AECOPD患者VTE的早期篩查至關(guān)重要[4]。

目前關(guān)于AECOPD繼發(fā)VTE的相關(guān)機(jī)制仍不明確，其發(fā)生可能受多種因素的影響。近來有研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺激素與AECOPD患者的預(yù)后相關(guān)[5]。甲狀腺激素在調(diào)節(jié)糖脂代謝中具有重要作用，低甲狀腺激素水平將對呼吸造成影響，主要表現(xiàn)為呼吸肌功能下降，呼氣功能障礙。既往多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)血栓性疾病如急性心肌梗死、急性腸系膜上動脈栓塞患者機(jī)體甲狀腺激素水平存在異常降低，而經(jīng)過溶栓治療后甲狀腺激素水平可有明顯回升[6-7]。甚至有學(xué)者將甲狀腺激素用于評估急性心肌梗死患者預(yù)后[8]。因此，AECOPD患者合并VTE患者是否存在甲狀腺激素水平異常變化呢？此類患者血清甲狀腺激素水平與凝血功能指標(biāo)的是否存在相關(guān)性尚未有研究。基于上述背景，本研究擬選取2017年1月至2019年6月在我院呼吸科住院診治的AECOPD患者進(jìn)行甲狀腺激素和凝血功能檢測，旨在探討AECOPD繼發(fā)VTE患者血清甲狀腺激素與凝血功能指標(biāo)的相關(guān)性，及其在VTE早期診斷的潛在價(jià)值。

資料與方法

一、納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①AECOPD診斷明確，臨床癥狀和體征均符合中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會制定的COPD急性發(fā)作期相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)(2013年修訂版)[9]；②年齡>60歲；③具備相關(guān)治療適應(yīng)癥，且病例資料完整；④獲得患者直系親屬或本人知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有原發(fā)甲狀腺疾病或近3個(gè)月內(nèi)口服影響甲狀腺激素水平的藥物如糖皮質(zhì)激素、胺碘酮等；②合并有脂肪或空氣等非血栓栓塞患者；③合并有糖尿病、惡性腫瘤、嚴(yán)重肝腎功能不全、血液或免疫系統(tǒng)疾病者；④合并有認(rèn)知功能障礙或治療依從性差者。

二、一般資料與分組

根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，選取2017年1月至2019年6月在我院呼吸科住院診治的AECOPD患者166例，男108例(65.06%)，女58例(34.94%)，年齡60～92歲，平均(75.1±12.6)歲。所有患者入院后均常規(guī)行雙下肢血管彩超檢查，高度懷疑合并PTE患者進(jìn)一步行胸部計(jì)算機(jī)斷層攝影肺血管造影(CTPA)。根據(jù)患者是否發(fā)生VTE分為VTE組和非VTE組。VTE診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2018年中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會制定的肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南[10]。其診斷包括深靜脈血栓形成(DVT)和PTE。

三、研究方法及觀察指標(biāo)

① 患者入院后即由家屬或本人填寫我科自編問卷建立基本檔案，包括患者基本人口學(xué)資料(如年齡、性別、工作、聯(lián)系方式)，既往史(既往基礎(chǔ)疾病史、吸煙飲酒史、用藥史)，和病例資料。②入院第2天即留取患者空腹外周靜脈血進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測，記錄血常規(guī)包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、血紅蛋白(HB)和血小板計(jì)數(shù)(PLT)；C-反應(yīng)蛋白(CRP)；血沉(ESR)；血?dú)夥治霭ㄑ醴謮?PaO2)和動脈血二氧化碳分壓(PaCO2)；凝血功能包括活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)、凝血酶原時(shí)間(PT)；血漿粘度(PV)；D-二聚體(D-D)。并采用電化學(xué)發(fā)光法測定血清甲狀腺激素水平，包括促甲狀腺激素(TSH)、總?cè)饧谞钕僭彼?TT3)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、總甲狀腺素(TT4)和游離甲狀腺素(FT4)。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、兩組患者基線資料比較

VTE組共納入患者71例，其中男44例(61.97%)，女27例(38.03%)；COPD病程9～30年，平均(10.6±2.6)年；合并高血壓疾病19例(26.76%)，冠心病11例(15.49%)；43例(60.6%)患者有5年以上吸煙史。32例(45.07%)患者合并PTE，21例(29.58%)合并有DVT，18例(25.35%)同時(shí)合并PTE和DVT。非VTE組共納入患者95例，其中男64例(67.37%)，女31例(32.63%)；COPD病程6～28年，平均(9.5±3.0)年；合并高血壓疾病28例(29.47%)，冠心病19例(20%)；52例(54.7%)患者合并有5年以上吸煙史。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)比較，兩組患者在性別、年齡、病程、WBC、HB、ESR等基線情況均無明顯區(qū)別(P>0.05)；VTE組PLT、CRP和PaCO2明顯高于非VTE組，PaO2明顯低于非VTE組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見表1)。

二、兩組患者血凝及血黏度指標(biāo)比較

VTE組血D-D、FIB和PV水平均明顯高于非VTE組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而兩組APTT、PT比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表2)。

三、兩組患者血清甲狀腺激素水平比較

VTE組血清TT3、FT3和TSH水平均明顯低于非VTE組(P<0.001)，兩組血清TT4和FT4水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表3)。

四、血清甲狀腺激素與血凝、血黏度指標(biāo)的相關(guān)性

血清TT3均與D-D、FIB和PV呈負(fù)相關(guān)(P<0.001)；TT4與FIB呈負(fù)相關(guān)(P<0.001)，與D-D和PV無明顯相關(guān)性(P>0.05)；FT3均與D-D、FIB和PV呈負(fù)相關(guān)(P<0.001)；FT4與FIB呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，與D-D和PV無明顯相關(guān)性(P>0.05)；TSH均與D-D、FIB和PV呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)(見表4)。

表1 兩組患者一般臨床及實(shí)驗(yàn)室資料比較

表2 兩組患者血凝及血黏度指標(biāo)比較

表3 兩組患者血清甲狀腺激素水平比較

表4 血清甲狀腺激素與血凝、血黏度指標(biāo)的相關(guān)性

五、血清甲狀腺激素在預(yù)測AECOPD患者繼發(fā)VTE的ROC曲線

TT3、TT4、FT3、FT4和TSH在預(yù)測AECOPD患者繼發(fā)VTE的曲線下面積(AUC)分別為0.842(P<0.001，95%CI：0.803～0.920)、0.623(P=0.012，95%CI：0.530～0.715)、0.785(P<0.001，95%CI：0.711～0.859)、0.581(P=0.100，95%CI：0.486～0.675)和0.725(P=0.012，95%CI：0.642～0.809)。TT3對靜脈血栓栓塞癥的診斷價(jià)值最高，取ROC曲線約登指數(shù)最大值為最佳診斷點(diǎn)，當(dāng)TT3取0.61 nmol/L時(shí)為判斷AECOPD患者繼發(fā)VTE的最佳截?cái)帱c(diǎn)(見圖1)。

圖1 血清甲狀腺激素在預(yù)測AECOPD繼發(fā)VTE的ROC曲線

討 論

既往研究認(rèn)為，AECOPD是發(fā)生VTE的重要危險(xiǎn)因素之一，此類患者心肺功能下降、活動量減少，血液常處于高凝狀態(tài)，常易形成細(xì)小動脈原位栓塞[11]。本研究比較了AECOPD和AECOPD繼發(fā)VTE患者一般實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)VTE組PLT、CRP和PaCO2明顯高于非VTE組，PaO2明顯低于非VTE組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明AECOPD繼發(fā)VTE患者存在更為嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)和缺氧刺激，可能增加肺功能進(jìn)一步降低的風(fēng)險(xiǎn)。這與既往相關(guān)研究結(jié)果相似，有學(xué)者認(rèn)為CRP作為炎癥反應(yīng)的非特異性敏感指標(biāo)，能夠用于檢測AECOPD的嚴(yán)重程度[12]。白久武[13]等研究也發(fā)現(xiàn)AECOPD繼發(fā)VTE患者CRP濃度較非VTE組明顯升高，表明AECOPD合并血栓性疾病存在更嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)。炎癥反應(yīng)的增加能夠進(jìn)一步導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷，激發(fā)凝血功能機(jī)制。除炎癥反應(yīng)外，AECOPD患者繼發(fā)VTE的主要機(jī)制還包括低氧血癥氧化應(yīng)激增強(qiáng)和血栓前狀態(tài)等[2-3,14]。其中血栓前狀態(tài)可能為主導(dǎo)機(jī)制，該機(jī)制主要與血氧功能指標(biāo)和凝血功能指標(biāo)異常有關(guān)。此類患者在受到缺氧、炎癥反應(yīng)和高碳酸血癥的交叉重合的網(wǎng)狀機(jī)制，將共同刺激血液中促紅細(xì)胞生成素的生成而導(dǎo)致血液黏滯性上升，流動性降低和細(xì)胞結(jié)氧能力下降。另有學(xué)者提出，COPD可能不僅僅是累及氣道和肺部的單獨(dú)疾病，也可導(dǎo)致全身不同系統(tǒng)的受累，如此類患者往往存在不同程度的甲狀腺激素水平異常[5,15]。盡管近年來關(guān)于AECOPD和甲狀腺激素的研究逐漸增多，但目前尚未有研究關(guān)注AECOPD繼發(fā)VTE患者中甲狀腺激素水平的變化規(guī)律及潛在價(jià)值。

臨床研究發(fā)現(xiàn)，COPD 患者常合并有不同程度的血清甲狀腺激素水平異常，可表現(xiàn)出亞臨床甲減或非甲狀腺疾病綜合征(NTIS)。其中NTIS定義為在一些非甲狀腺相關(guān)疾病種，由于應(yīng)激、創(chuàng)傷等多種原因引起的血清甲狀腺激素的變化，其中以低T3綜合征最為多見[16]。而在AECOPD患者中，有學(xué)者研究指出與COPD患者相比，AECOPD患者NTIS發(fā)病率更高，可達(dá)到40%以上[17]。與上述研究結(jié)果類似，本研究也發(fā)現(xiàn)AECOPD患者存在一定程度的血清TT3、FT3和TSH 水平降低，但進(jìn)一步與合并VTE患者比較發(fā)現(xiàn)，合并VTE患者存在更低水平的TT3、FT3和TSH，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示此類患者丘腦-垂體-甲狀腺軸受到更高程度的抑制，TT3、FT3和TSH可能在判斷AECOPD是否繼發(fā)VTE方面具有一定價(jià)值。筆者分析認(rèn)為AECOPD繼發(fā)VTE患者甲狀腺功能進(jìn)一步受到抑制的主要原因如下：①首先前文已發(fā)現(xiàn)VTE組患者炎癥指標(biāo)升高的更加明顯，這種炎癥反應(yīng)狀態(tài)能夠抑制TSH、甲狀腺激素結(jié)合蛋白的釋放。同時(shí)碘化甲腺氨酸脫碘酶-1的合成和活性也會受到不同程度的影響，進(jìn)而抑制TT4向TT3的轉(zhuǎn)化過程，血清TT3濃度進(jìn)一步降低[12]。既往也有學(xué)者觀察到VTE患者血清中IL-38、IL-10及TNF-α等多種炎性因子水平改變，進(jìn)一步導(dǎo)致甲狀腺分泌節(jié)律的改變[18]。②此外，AECOPD合并VTE患者呼吸功能受損更為嚴(yán)重，機(jī)體在這種嚴(yán)重缺氧狀態(tài)下，可抑制下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能，與炎癥反應(yīng)機(jī)制協(xié)同作用，影響外周甲狀腺激素分泌。③在缺氧和高碳酸血癥的刺激下，機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)，皮質(zhì)醇、兒茶酚胺及糖皮質(zhì)激素生成增多，糖原異生和蛋白質(zhì)分解增加，可反饋性的抑制下丘腦-垂體-甲狀腺軸，TSH生成進(jìn)一步受到抑制。而皮質(zhì)醇和兒茶酚胺也能一定程度抑制Ⅰ型脫碘酶的活性，導(dǎo)致Ⅲ型脫碘酶基因表達(dá)增加，TT4向TT3轉(zhuǎn)化功能障礙，無活性rT3增加[14,19]。

目前關(guān)于反映機(jī)體凝血和纖溶功能的主要指標(biāo)有D-D和FIB等，D-D是來源于纖維蛋白原交聯(lián)時(shí)的降解產(chǎn)物，是目前臨床上監(jiān)測機(jī)體繼發(fā)性纖溶功能的特異性標(biāo)志物。而FIB的升高是血栓形成的重要條件，其在凝血酶的作用下分解為可相互交聯(lián)的纖維蛋白，是反映凝血功能的重要指標(biāo)。既往研究證實(shí)在多種血栓性疾病如PTE和DVT中，患者機(jī)體內(nèi)二者含量可表現(xiàn)出異常升高[20-21]。本研究分析了71例AECOPD合并VTE患者中凝血功能和血粘度指標(biāo)，結(jié)果表明VTE患者血D-D、FIB和PV水平均明顯高于非VTE組。白久武[13]等也觀察到AECOPD繼發(fā)VTE患者血黏度顯著升高，VTE組患者低、中、高切血黏度均值，均高于非VTE組。Sohne[22]等研究了COPD繼發(fā)血栓栓塞患者中D-D水平的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)COPD對D-D診斷的準(zhǔn)確性影響不大，這也與臨床實(shí)際相符，目前D-D已成為血栓性疾病經(jīng)常參考的指標(biāo)之一。但也有學(xué)者認(rèn)為AECOPD不論是否合并PTE，均能出現(xiàn)明顯程度的D-D水平升高，故對于此類患者需進(jìn)一步定義D-D診斷的臨界值[23]。

基于觀察到AECOPD繼發(fā)VTE患者甲狀腺激素和凝血功能指標(biāo)的異常變化，科研組嘗試采用相關(guān)性分析探索兩類指標(biāo)的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血清TT3均與D-D、FIB和PV呈負(fù)相關(guān)，TT4與FIB呈負(fù)相關(guān)，與D-D和PV無明顯相關(guān)性。FT3均與D-D、FIB和PV呈負(fù)相關(guān)，F(xiàn)T4與FIB呈負(fù)相關(guān)，與D-D和PV無明顯相關(guān)性。TSH均與D-D、FIB和PV呈負(fù)相關(guān)。因此可以推測AECOPD繼發(fā)VTE患者甲狀腺功能激素與D-D、FIB和PV指標(biāo)變化趨勢相反，甲狀腺激素指標(biāo)降低趨勢程度可能對VTE的診斷具有一定的價(jià)值。采用ROC曲線進(jìn)一步比較TT3、TT4、FT3、FT4和TSH在預(yù)測AECOPD患者繼發(fā)VTE的評估價(jià)值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TT3對預(yù)測VTE的診斷價(jià)值最高，曲線下面積為0.842，當(dāng)TT3取0.61 nmol/L時(shí)為判斷AECOPD患者繼發(fā)VTE的最佳截?cái)帱c(diǎn)。TT4、FT3和TSH對VTE的診斷價(jià)值一般，F(xiàn)T4對VTE的診斷無預(yù)測價(jià)值。目前已有多項(xiàng)研究將甲狀腺激素聯(lián)合用于急性心肌梗死、腦梗死等血栓性疾病患者的臨床診斷和預(yù)后評估中[24-25]。課題組上述結(jié)果也表明甲狀腺激素尤其是TT3對AECOPD合并VTE患者具有一定的診斷價(jià)值，其可能成為聯(lián)合D-D、PV等診斷VTE的重要指標(biāo)，故對于臨床中高度懷疑VTE的患者，甲狀腺激素檢測有望成為一項(xiàng)輔助診斷的血清學(xué)指標(biāo)。但目前關(guān)于該指標(biāo)的有效性尚未見大樣本研究，仍需進(jìn)一步前瞻性研究證實(shí)。

綜上所述，AECOPD 繼發(fā)VTE患者血清TT3、FT3和TSH水平明顯降低，且與血凝、血黏度指標(biāo)存在一定相關(guān)性。筆者認(rèn)為，對AECOPD應(yīng)注意監(jiān)測血清甲狀腺激素水平變化，對篩查繼發(fā)VTE患者的具有一定價(jià)值。本研究仍存在不足之處，首先受限于單中心研究，納入樣本量較少。同時(shí)未將穩(wěn)定期COPD患者進(jìn)行對照研究。未來課題組將利用網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫優(yōu)勢進(jìn)一步納入更多的COPD患者，同時(shí)進(jìn)一步開展甲狀腺激素與D-D等凝血功能聯(lián)合檢測VTE的前瞻性研究，并進(jìn)一步探索其在AECOPD繼發(fā)VTE患者的潛在作用機(jī)制。