胡乾坤 蔣旭華 王倩倩 陳良 黃玉仙

患者，男，63歲，退休職工。因“腹脹、納差、腹圍增大1月余”于2019年6月25日至上海市公共衛(wèi)生臨床中心就診?；颊甙l(fā)病前1月曾間斷服用自制“三七藥酒”治療腰腿痛，后逐漸出現(xiàn)腹脹、納差、腹圍增大，伴雙下肢水腫，無發(fā)熱、畏寒、寒戰(zhàn)，無惡心、嘔吐，無嘔血、黑便等不適。患者入院前10 d至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，查血常規(guī)：PLT 93×109/L；肝功能：ALT 218 U/L，AST 154 U/L，Alb 30 g/L，TBil 32.1 μmol/L，DBil 17.9 μmol/L；凝血功能：PT 17.5 s，INR 1.53；腹部超聲示腹腔大量積液。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予腹腔穿刺抽液，腹水常規(guī)、生化檢查未見異常，腹水細(xì)菌培養(yǎng)：陰性。予保肝、利尿、輸注白蛋白等治療7 d，患者腹脹、納差癥狀無改善。復(fù)查PLT 86×109/L，ALT 118 U/L，AST 124 U/L，Alb 32 g/L。患者為求進(jìn)一步診療轉(zhuǎn)入我院?；颊邿o吸煙、飲酒史，否認(rèn)病毒性肝炎病史。

入院查體：體溫36.8℃，脈搏77次/分，呼吸20次/分，血壓130/76 mmHg；神志清，精神可；皮膚、鞏膜輕度黃染，肝掌(-)，蜘蛛痣(-)，肝頸靜脈回流征(-)；心肺聽診無異常；腹膨隆，無腹壁靜脈曲張，腹軟，無壓痛、反跳痛，肝脾肋緣下未觸及，移動性濁音(+)。輔助檢查：血常規(guī)：WBC 4.44×109/L，Hb 154 g/L，PLT 73×109/L；炎癥指標(biāo)：ESR 20 mm/h，CRP 7.86 mg/L，PCT 0.19 ng/mL；肝功能：ALT 148 U/L，AST 127 U/L，ALP 85 U/L，γ-GT 126 U/L，TBil 45.4 μmol/L，DBil 25.9 μmol/L，Alb 33 g/L，Glo 26 g/L，白球比例1.27；腎功能：Cr 84.1 μmol/L，eGFR 84.7 mL/(min×1.73 m2)；凝血功能：PT 21.3 s，INR 1.86。HAV、HBV、HCV、HDV、HEV、梅毒、HIV、CMV、EBV血清免疫學(xué)檢查均陰性，抗核抗體譜(-)。腹水常規(guī)：淡黃色，微渾，白細(xì)胞手工計(jì)數(shù) 155×106/L ，紅細(xì)胞手工計(jì)數(shù) 2000×106/L，單個核細(xì)胞百分比 85.0% ，李凡他試驗(yàn)(+)；腹水生化：總蛋白22 g/L，白蛋白14 g/L, 腺苷脫氨酶8.9 U/L，血清-腹水白蛋白梯度>11 g/L；腹水細(xì)菌、分枝桿菌、真菌涂片及培養(yǎng)均陰性。腹部超聲：肝臟形態(tài)基本正常，肝脂肪輕度浸潤；門靜脈擴(kuò)張、流速減低；腹腔大量積液。腹部CT：肝臟體積尚可，表面光滑，各葉比例勻稱，肝裂增寬。肝實(shí)質(zhì)密度均勻；增強(qiáng)掃描動脈期肝左、右葉血管纖細(xì)，血管分支顯示不佳，肝實(shí)質(zhì)未見明顯強(qiáng)化；門靜脈期肝左、右葉主干顯示清晰，遠(yuǎn)端變細(xì)、顯示不清，肝實(shí)質(zhì)呈“地圖狀”不均勻強(qiáng)化(圖1A)。進(jìn)一步行經(jīng)頸靜脈肝穿刺活檢，病理提示肝小葉部分肝細(xì)胞疏松化，肝竇擴(kuò)張、充血，可見灶片融合性肝細(xì)胞壞死伴液化，匯管區(qū)炎性細(xì)胞浸潤(淋巴細(xì)胞為主)，輕度纖維組織增生，不除外小靜脈或小膽管阻塞性肝損傷(圖2)。綜合考慮患者診斷為肝竇阻塞綜合征。予還原型谷胱甘肽、丁二磺酸腺苷蛋氨酸保肝退黃，螺內(nèi)酯、呋塞米利尿，特利加壓素降低門靜脈壓力，前列地爾改善微循環(huán)，低分子肝素鈣抗凝，哌拉西林鈉他唑巴坦抗感染，補(bǔ)充人血白蛋白等治療?；颊吒姑洝⒓{差等癥狀無改善，腹水難以糾正，同時PLT降低至52×109/L，TBil上升至73.7 μmol/L，Cr上升至119.4 μmol/L，eGFR降低至56.5 mL/(min×1.73 m2)。經(jīng)院內(nèi)多學(xué)科會診后，于2019年7月14日行經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(transjugular intrahepa-tic portosystemic shunt，TIPS)治療?；颊唛T靜脈壓力由術(shù)前23 mmHg下降至術(shù)后14 mmHg，腹水明顯消退。術(shù)后口服利伐沙班抗凝，期間復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能等均明顯改善，予辦理出院。1月后隨訪，查PLT 82×109/L，ALT 44 U/L，TBil 25.4 μmol/L，Cr 58.6 μmol/L，eGFR 128.6 mL/(min×1.73 m2)，PT 18.4 s，INR 1.72；腹部CT所見肝實(shí)質(zhì)密度較均勻，動脈期肝實(shí)質(zhì)強(qiáng)化程度較低，門靜脈期肝右葉強(qiáng)化略低于肝左葉，門靜脈-下腔靜脈支架置入(圖1B)。3月后隨訪，患者一般情況可，腹部B超示門靜脈至下腔靜脈支架內(nèi)血流通暢。

A：入院時腹部CT檢查示門靜脈期肝實(shí)質(zhì)呈“地圖狀”不均勻強(qiáng)化；B: TIPS治療1月后復(fù)查腹部CT示肝實(shí)質(zhì)密度較均勻，門靜脈期肝右葉強(qiáng)化略低于肝左葉，門靜脈-下腔靜脈支架置入

討論肝竇阻塞綜合征(hepatic sinusoidal obstruction syndrome，HSOS)，也稱肝小靜脈閉塞病(hepatic veno-occlusive disease, HVOD)，是由各種原因?qū)е碌母窝]、肝小

A：HE染色(40)；B：Masson染色(40)。肝小葉部分肝細(xì)胞疏松化，肝竇擴(kuò)張、充血，可見灶片融合性肝細(xì)胞壞死伴液化，匯管區(qū)炎性細(xì)胞浸潤(淋巴細(xì)胞為主)

靜脈和小葉間靜脈內(nèi)皮細(xì)胞水腫、壞死、脫落進(jìn)而形成微血栓，引起肝內(nèi)淤血、肝損傷和門靜脈高壓的一種肝臟血管性疾病[1]。國外報道的HSOS病因多與造血干細(xì)胞移植(hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)前應(yīng)用大劑量細(xì)胞毒性藥物有關(guān)[2-3]，而在國內(nèi)誤服含有吡咯生物堿(pyrrolidine alkaloid, PA)的中草藥如土三七、野百合、千里光等是導(dǎo)致該病的主要原因[4-5]。本例患者發(fā)病前1月有“三七藥酒”服用史，持續(xù)性腹脹、肝區(qū)疼痛和腹水，血清TBil升高，腹部CT示門靜脈期肝實(shí)質(zhì)呈“地圖狀”不均勻強(qiáng)化，同時肝組織病理活檢提示肝竇擴(kuò)張、充血，可見灶片融合性肝細(xì)胞壞死伴液化。參照《吡咯生物堿相關(guān)肝竇阻塞綜合征診斷和治療專家共識意見(2017年，南京)》[1]，符合PA相關(guān)HSOS診斷。

目前，尚無治療PA相關(guān)HSOS的特效方法。國內(nèi)研究表明PA相關(guān)HSOS在保肝、利尿、改善微循環(huán)等對癥處理的基礎(chǔ)上聯(lián)合抗凝藥物可以提高治愈率或好轉(zhuǎn)率[5-7]。然而，本例患者在轉(zhuǎn)入我院后聯(lián)合低分子肝素抗凝治療，門脈高壓性腹水仍難以糾正，同時肝腎功能進(jìn)行性惡化。分析原因如下：①患者誤服土三七的時間較長，PA在肝內(nèi)轉(zhuǎn)換為有細(xì)胞毒性的代謝產(chǎn)物，造成了肝竇內(nèi)皮細(xì)胞和肝細(xì)胞的持續(xù)性損傷。②患者在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診時，未及時進(jìn)行抗凝治療。

TIPS能否用于治療HSOS尚存在爭議[8]。國內(nèi)一項(xiàng)研究報道23例PA相關(guān)HSOS患者，在對癥處理或聯(lián)合抗凝治療無效后行TIPS治療，術(shù)后1周22例出現(xiàn)腹水明顯消退，僅1例死于TIPS并發(fā)癥，隨訪期22例均存活[9]。國外研究則認(rèn)為，TIPS雖然能夠降低HSCT相關(guān)HSOS患者門靜脈壓力、減少腹水生成，但不能提高HSCT相關(guān)HSOS患者的遠(yuǎn)期存活率[10]。造成上述研究結(jié)果不一致的原因可能是國內(nèi)HSOS通常由誤服含PA的中草藥所致，患者多無致病性基礎(chǔ)疾?。欢鴩釮SOS多發(fā)生在骨髓移植、放射性肝病、實(shí)體腫瘤化療或肝移植術(shù)后，患者基礎(chǔ)情況差。本例患者在對癥處理聯(lián)合規(guī)范抗凝治療過程中，血清ALT、TBil持續(xù)異常、PLT和eGFR呈進(jìn)行性下降趨勢且腹腔積液難以糾正。經(jīng)TIPS治療后，患者持續(xù)門靜脈高壓和頑固性腹水得到有效控制，提示TIPS治療對PA相關(guān)HSOS有治療價值。