徐慧 何麗 龔建化 陳利娜 周茂林 謝凡 趙秀香 馬經(jīng)平

聲門下氣道狹窄是氣道固有層等深層結(jié)構(gòu)受外界刺激損傷后所觸發(fā)的一種異常活化成纖維細(xì)胞增生性修復(fù)反應(yīng)[1]。按病因分為先天性，多見于兒童；獲得性，包括創(chuàng)傷性如氣管切開術(shù)和氣管插管，感染性如結(jié)核、炎癥性、胃食管反流、良性腫瘤及特發(fā)性等。特發(fā)性聲門下狹窄(Idiopathic subglottic stenosis ，ISS)罕見，病因不明，多發(fā)于女性[2-4]，可能與雌孕激素有關(guān)[5]。目前關(guān)于女性在氣管狹窄的案例中占主導(dǎo)地位的機(jī)制還不清楚。特發(fā)性聲門下狹窄疤痕形成與黏膜損傷有關(guān)，無軟骨破壞；而插管、創(chuàng)傷引起的狹窄，疤痕牢固伴軟骨損害[6]。ISS臨床上易被誤診為哮喘，目前治療方法多樣但并無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)?，F(xiàn)報(bào)道1例ISS，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。

臨床資料

2年來反復(fù)于活動(dòng)后出現(xiàn)喘息、胸悶，間斷有刺激性干咳，伴有聲音嘶啞。多次于院外就診，診斷考慮為“支氣管哮喘”，予以抗炎解痙平喘處理，癥狀稍有減輕，但反復(fù)發(fā)作。1年前開始出現(xiàn)聲音嘶啞，未重視。1月前上述癥狀加重，為求進(jìn)一步診治于我院就診。既往史：有高血壓病史4年，現(xiàn)口服厄貝沙坦每天1片。入院體格檢查：生命體征平穩(wěn)，指脈氧99%(靜息狀態(tài)、吸入室內(nèi)空氣下)，雙肺呼吸音粗，雙肺可聞及雙相干啰音。心腹體檢未及異常。門診資料：3月19日胸部CT提示：氣管環(huán)狀軟骨層面左側(cè)及后側(cè)壁向內(nèi)略突出軟組織影并局部管腔稍狹窄(圖1A)。肺功能示：重度混合性通氣功能障礙(FEV10.85L/35%，F(xiàn)VC 2.23L/76% FEV1/FVC 38%)(圖2)。氣管鏡檢查：聲門對稱，閉合好，聲門下5mm處氣管明顯狹窄，直徑約2.5mm，氣管鏡無法進(jìn)入，內(nèi)鏡診斷：聲門下狹窄(圖3A)。入院后輔助檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞數(shù) 3.12×109/L, 淋巴細(xì)胞數(shù) 0.37×109/L, 中性粒細(xì)胞% 82.50 %, 淋巴細(xì)胞% 11.70 % , 紅細(xì)胞數(shù)3.62×1012/L, 紅細(xì)胞壓積 0.336 , 血小板數(shù)97.0×109/L；肝腎功能、電解質(zhì)、空腹血糖均正常；CRP正常；PPD陰性；結(jié)核分枝桿菌抗體陰性；G試驗(yàn)陰性，ANA、ENA抗體譜、ANCA陰性；肺癌標(biāo)志物均正常；凝血功能大致正常；乙肝、丙肝、HIV及梅毒篩查陰性。心電圖正常。(狹窄處氣管)支氣管鏡下刷片抗酸染色陰性，細(xì)胞學(xué)見中性粒細(xì)胞及少量淋巴細(xì)胞，黏膜活檢示：氣管黏膜呈慢性炎性改變伴纖維組織增生(圖4)。初步診斷：根據(jù)臨床表現(xiàn)及組織病理學(xué)檢查顯示為慢性纖維性炎癥，并排除癌癥、血管炎和肉芽腫等可能，本例患者初步診斷為特發(fā)性聲門下狹窄[7]。治療及預(yù)后：入院后先行氣管切開術(shù)，支氣管鏡下行狹窄處氣管黏膜活檢，等離子刀于氣管狹窄處9點(diǎn)及12點(diǎn)鐘方向燒灼，繼而行8mm球囊擴(kuò)張8～10kpa共三次后狹窄處明顯好轉(zhuǎn)(圖3B)，行狹窄處多點(diǎn)凍融治療，術(shù)后給予抗感染、止咳化痰、霧化抗炎(普米克令舒)等對癥治療；5日后再次行支氣管檢查示，聲門下氣管狹窄處氣管鏡可進(jìn)入，氣管上段稍顯狹窄，管腔內(nèi)較多壞死組織，管壁見息肉生長，鉗取壞死組織及部分息肉，基底部行冷凍治療。氣管切開處更換為金屬套管。治療后患者一般情況可，氣管切開處堵管后無明顯呼吸困難，咳嗽咳痰較前明顯好轉(zhuǎn)。出院觀察1月余后患者無特殊不適。再次支氣管鏡檢查示：氣管狹窄處明顯好轉(zhuǎn)，氣管鏡(直徑5.9mm)可順利進(jìn)入，氣管中下段膜部及氣管切開處氣管內(nèi)前壁可見息肉樣新生物，行2處息肉凍融及凍切術(shù)，術(shù)后行局部清理并拔出金屬套管。繼續(xù)短期霧化抗炎治療：普米克令舒。治療后患者氣喘，咳嗽及聲音嘶啞均緩解，肺部未聞及干濕性啰音，復(fù)查胸部CT提示氣管狹窄明顯好轉(zhuǎn)(圖1B)；繼續(xù)隨訪1月后再次復(fù)查支氣管鏡，支氣管管腔通暢光滑(圖3C)。隨訪至今患者無特殊不適。

圖1 A：胸部CT下水平位、冠狀位、矢狀位均提示聲門下狹窄(治療前)； B：胸部CT下水平位、冠狀位、矢狀位均提示聲門下狹窄較前好轉(zhuǎn)(治療后)

圖2 A：治療前肺功能 B：治療后肺功能

圖3 A：聲門下狹窄(治療前)；B：聲門下狹窄球囊擴(kuò)張；C：聲門下狹窄(治療后)

圖4 A：聲門下狹窄處黏膜活檢×40； B：聲門下狹窄處黏膜活檢×200

討 論

一、一般介紹

ISS,曾被稱為彈力圓錐病變、纖維炎性病變，是聲帶下緣至環(huán)狀軟骨下緣之間的聲門下區(qū)病變。目前為止，氣管狹窄以Myer-Cotton分級最為常用[8]，分類標(biāo)準(zhǔn)如下：1度：喉氣管阻塞<70%；2 度：管腔阻塞介于 70%～90%之間；3 度：管腔阻塞>90%，但仍可見腔隙，或聲門下完全閉塞；4 度：完全閉塞無管腔，聲帶不能辨認(rèn)。有最新文獻(xiàn)就外科手術(shù)治療聲門下狹窄提出新的分級，根據(jù)病變上緣累及聲門下區(qū)域的范圍分為4型，Ⅰ型：病變上緣位于環(huán)狀軟骨下緣；Ⅱ型：病變累及環(huán)狀軟骨前壁，但后壁環(huán)狀軟骨板完好；Ⅲ型：病變累及環(huán)狀軟骨全周，但上緣距離聲帶1cm 以上；Ⅳ型：任何病變距離聲帶1cm 以內(nèi)或直接累及聲帶[9]。按照最新分類方法[9]，本例患者屬于Ⅳ型，較為少見，外科手術(shù)治療也較復(fù)雜。

表1 特發(fā)性聲門下狹窄治療方案

二、機(jī)制

ISS的發(fā)病機(jī)制還不明確。據(jù)國內(nèi)外報(bào)道，ISS最常見于女性，可能是因?yàn)榄h(huán)狀軟骨腔內(nèi)第一個(gè)氣管環(huán)的間歇性伸縮效應(yīng)導(dǎo)致局部血供中斷，并損傷了黏膜，從而導(dǎo)致黏膜缺血、水腫，同時(shí)，雌激素增加了促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生的轉(zhuǎn)變生長因子1的水平，包括I型和Ⅲ型膠原蛋白的沉積，加速了傷口愈合反應(yīng)，最后纖維化[10-12]；有研究證實(shí)，在ISS患者的病變黏膜組織中檢測到胃蛋白酶，因此推測，反復(fù)胃食管反流刺激喉氣管黏膜，也可導(dǎo)致黏膜損傷、纖維化[13]。另有報(bào)道該病發(fā)生于姐妹中，推測該病可能具有遺傳易感性。加深對其發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識，有望改善該難治性疾病的治療選擇。

三、臨床表現(xiàn)

ISS臨床表現(xiàn)與病變部位狹窄程度及受累范圍有關(guān)，主要表現(xiàn)為反復(fù)進(jìn)行性呼吸困難，可伴喘鳴、咳嗽和胸悶，偶有聲嘶，肺部可聞及干濕啰音。ISS根據(jù)癥狀經(jīng)常在最初被誤診為哮喘，只有當(dāng)哮喘藥物不能緩解癥狀時(shí)，患者才會(huì)被考慮接受內(nèi)鏡或進(jìn)一步評估[14-17]。本例患者即為典型被誤診“哮喘”患者2年余。

四、治療方案

目前關(guān)于ISS的治療方案包括：藥物治療，內(nèi)鏡(喉鏡及支氣管鏡)下治療及開放手術(shù)治療。

局部應(yīng)用藥物，抑制瘢痕肉芽組織,如絲裂霉素C，使細(xì)胞DNA解聚, 抑制DNA復(fù)制, 對RNA也有抑制作用, 屬于細(xì)胞周期非特異性藥物；有研究發(fā)現(xiàn)絲裂霉素C，明顯抑制成纖維細(xì)胞增殖及I型和Ⅲ型膠原的分泌, 因而可以用來預(yù)防、推遲喉部纖維化，但并不能完全阻止復(fù)發(fā), 大多數(shù)患者纖維化仍然繼續(xù)[18,19]，絲裂霉素C用于聲門下狹窄治療時(shí)無并發(fā)癥[20]，并且可以減少內(nèi)鏡擴(kuò)張術(shù)后復(fù)發(fā)率[21]；長效糖皮質(zhì)激素具有抑制病理性瘢痕及肉芽組織生長的機(jī)制， 難治性氣管支氣管狹窄患者在常規(guī)氣道介入治療(球囊擴(kuò)張、激光、高頻電刀、氬氣刀等)的基礎(chǔ)上，結(jié)合局部注射曲安奈德，短期效果明顯[22]。

內(nèi)鏡下激光和支架置入也是常用的治療方法。經(jīng)支氣管鏡鈥激光消融術(shù)即使在嬰幼兒患者中也顯示出其安全、有效及微創(chuàng)特性[23]。激光可直接氣化增生的瘢痕和肉芽組織，激光切除術(shù)已被證明對狹窄長度不超過1cm的Myer-Cotton分級1級或2級聲門下狹窄有效，主要并發(fā)癥是熱損傷、二次瘢痕和再狹窄[24]。Dumon硅酮支架易移位，過大時(shí)易損傷大血管；相比而言，T管合適聲門下狹窄且不易移位。T管雖然優(yōu)于Dumon硅酮支架，但T管上端與聲門的距離太近是刺激肉芽增生的一個(gè)因素(吞咽及講話導(dǎo)致T管易移動(dòng))，T管置入后，其上下端異物慢性刺激可致喉氣管黏膜水腫，氣道微生物存在可引發(fā)感染和加速肉芽的形成，所以應(yīng)用時(shí)應(yīng)修剪T管上下端，使其鈍化整齊，但實(shí)際難以做到[25]。文獻(xiàn)建議T管上緣應(yīng)低于聲門下10mm[26]以上，雖然國內(nèi)李時(shí)悅團(tuán)隊(duì)報(bào)道[27]的T型硅酮支架治療聲門下狹窄中12例患者中有4例T管上緣距聲門10mm內(nèi)，但亦存在早期并發(fā)癥且遠(yuǎn)期效果未可知。

球囊擴(kuò)張術(shù)使聲門下氣道狹窄部位產(chǎn)生多處縱向小裂傷，裂傷處再有新生纖維組織充填，從而達(dá)到狹窄部位擴(kuò)張的目的。嬰幼兒聲門下狹窄進(jìn)行冷凍結(jié)合球囊擴(kuò)張術(shù)治療，術(shù)中存在暫時(shí)性低氧血癥、發(fā)熱等輕微不良反應(yīng)[28]，而我們報(bào)道的本例為成年女性，術(shù)中無不適，該不良反應(yīng)可能與年齡、體質(zhì)有關(guān)。冷凍可損傷內(nèi)皮，誘導(dǎo)微血管血栓形成，減輕了對局部的刺激，避免瘢痕組織過度增生[29]。機(jī)械球囊擴(kuò)張和冷凍對氣道損傷程度輕，一般不會(huì)造成軟骨破壞及氣道塌陷，且球囊擴(kuò)張治療后無明顯狹窄段延長，復(fù)發(fā)時(shí)再狹窄輕，利于氣道復(fù)張[30]。本例患者聲門下5mm處狹窄，非T管最佳指征，我們采用熱療及球囊機(jī)械擴(kuò)張緩解狹窄后再進(jìn)行凍融以減少肉芽增生，聯(lián)合短期霧化激素，降低擴(kuò)張后再狹窄概率，且相對T管植入治療費(fèi)用低，隨訪至今1年余，療效確切。

手術(shù)治療，包括氣管切除術(shù)、喉氣管端端吻合術(shù)和喉氣管重建術(shù)等。環(huán)狀氣管切除加甲狀軟骨氣管吻合術(shù)治療難治性特發(fā)性聲門下狹窄是首選，但有可能復(fù)發(fā)和對聲音有影響，應(yīng)長期隨訪[31]。環(huán)狀氣管切除術(shù)是成人中嚴(yán)重喉管狹窄的有效治療方法，然而，這一過程的一個(gè)潛在重要的后遺癥是術(shù)后的呼吸困難和永久性的聲音改變[32]。氣管切開術(shù)后，由于堵塞或套管脫落，易導(dǎo)致高發(fā)病率和潛在的死亡率[23]。

第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院耳鼻喉科崔鵬程教授帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)國際首創(chuàng)不用免疫抑制劑的移植治療新技術(shù)——生物人工氣管移植術(shù)[33]。有外文文獻(xiàn)報(bào)道采用動(dòng)物(兔子)模型研究游離腭黏膜移植治療聲門下狹窄，可以降低環(huán)狀軟骨吻合術(shù)后吻合口的張力，應(yīng)用簡便，新生血管形成快速，但由于動(dòng)物模型腭黏膜與人類有所差異，應(yīng)用于人類聲門下狹窄治療存在很大的挑戰(zhàn)[34]。以氣管黏膜損傷引起氣道狹窄的兔子模型為例，經(jīng)過光動(dòng)力治療的動(dòng)物比未治療的動(dòng)物存活時(shí)間更長，說明光動(dòng)力療法對改善氣道狹窄有效[35]。但目前尚處于實(shí)驗(yàn)階段，未來或可用于臨床。

根據(jù)上述治療，ISS的治療總結(jié)(如表1)。臨床實(shí)際操作中，我們常常需要權(quán)衡患者狹窄類型及程度，綜合使用多種方法，本文患者為Ⅳ型，且狹窄程度重(聲門下5mm處氣管直徑約2.5mm)，直接行球囊擴(kuò)張可能導(dǎo)致局部黏膜充血水腫、加重呼吸困難，為避免這一風(fēng)險(xiǎn)，我們采用氣管切開狀態(tài)下行局部支氣管鏡下介入治療(等離子刀燒灼+球囊擴(kuò)張+冷凍治療)聯(lián)合短期霧化激素減少術(shù)后瘢痕形成，該方法近期安全、經(jīng)濟(jì)、有效，適合基層醫(yī)院使用，遠(yuǎn)期療效尚需進(jìn)一步觀察。