汪洋 袁曉玢 熊佳艷 郝志棟 彭星哲 陳琬琳 崔玲玲 李華 王秀蘭 何祥波 楊敏 梁從新 馬勇斌 丁列明 毛力

肺癌是全世界發(fā)病率和致死率最高的惡性腫瘤，占全球惡性腫瘤新發(fā)病例的11.6%和惡性腫瘤相關(guān)死亡病例的18.4%[1]。根據(jù)國家癌癥中心發(fā)布的最新報(bào)告[2]，2015年我國新發(fā)肺癌病例約78.7萬人（發(fā)病率57.26/10萬人），死亡病例約63.1萬（死亡率45.87/10萬人）。根據(jù)組織學(xué)和病理類型，肺癌可分為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）和小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer,SCLC）兩大類，其中NSCLC約占肺癌的85%，NSCLC患者的5年生存率僅約為10%-15%[3]。以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療或聯(lián)合治療，靶向治療和抗血管生成藥物等是不可手術(shù)局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的主要治療方案。常見的肺癌驅(qū)動(dòng)基因包括表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）、c-ros原癌基因1酪氨酸激酶（C-ros oncogene 1 receptor tyrosine kinase,ROS1）、細(xì)胞間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子（c-mesenchymal-epithelial transition receptor,c-MET）等。繼表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI）之后，針對(duì)ALK融合基因?yàn)榘悬c(diǎn)的藥物已成為NSCLC靶向治療領(lǐng)域的焦點(diǎn)。因此，本文針對(duì)鹽酸恩沙替尼膠囊治療ALK融合基因陽性的NSCLC患者中的藥理作用、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)、臨床療效和安全性評(píng)價(jià)進(jìn)行綜述。問題，但是可能會(huì)引起廣泛的CNS反應(yīng)[7]，因此，仍有必要開發(fā)一款對(duì)多個(gè)耐藥位點(diǎn)敏感且耐受性良好的ALK-TKI，以應(yīng)對(duì)克唑替尼耐藥，或者為不能耐受某些二代ALK-TKI藥物副作用的患者提供新的選擇。

1 ALK融合基因及ALK-TKI治療后的耐藥機(jī)制

ALK是一種跨膜受體酪氨酸激酶，屬于胰島素受體超家族。在NSCLC中，約3%-7%的患者存在ALK基因融合，以ALK酪氨酸激酶區(qū)與棘皮動(dòng)物微管結(jié)合蛋白（echinoderm microtubule associated protein-like 4, EML4）5’端在2號(hào)染色體短臂上發(fā)生倒置形成基因融合最為常見。除了EML4-ALK之外，與ALK基因發(fā)生融合的其他基因還包括TFG和KIF5B等[4]。ALK陽性多見于不吸煙或輕度吸煙、女性、年輕（年齡＜50歲）、病理類型為腺癌且不伴有EGFR、ROS1突變的NSCLC患者。目前常用的檢測(cè)方法包括熒光原位雜交（fluorescencein situhybridization, FISH）技術(shù)、反轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)（reverse transcription-polymerase chain reaction,RT-PCR）法、二代測(cè)序技術(shù)（next-generation sequencing,NGS）和免疫組化（immunohistochemistry, IHC）法[5]。第一代ALK-TKI克唑替尼（crizotinib）是美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批準(zhǔn)的第一款A(yù)LK-TKI，但不可避免的是，多數(shù)ALK陽性NSCLC患者在接受克唑替尼治療的1年-2年內(nèi)會(huì)發(fā)生耐藥，且由于克唑替尼透過血腦屏障的能力較低，臨床上發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system, CNS）復(fù)發(fā)進(jìn)展的情況也非常多見?？诉蛱婺岬哪退帣C(jī)制主要包括ALK繼發(fā)性耐藥突變（37%）和旁路激活。其中，ALK繼發(fā)性耐藥突變又可分為ALK激酶區(qū)二次突變和ALK基因擴(kuò)增。ALK激酶區(qū)二次突變包括L1196M、L1152R、G1202R、G1269A、1151Tins、S1206Y、C1156Y、F1174C和D1203N等，而針對(duì)這種ALK占優(yōu)勢(shì)的耐藥機(jī)制，第二代ALK-TKI對(duì)ALK融合基因和多種克唑替尼耐藥突變均具有更強(qiáng)的抑制作用和高度選擇性，并且對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移瘤也具有較好的療效。然而二代藥物各自的敏感位點(diǎn)不盡相同，塞瑞替尼（Ceritinib）敏感的耐藥突變靶點(diǎn)為L(zhǎng)1196M、G1269A、S1206Y、I1171T等，對(duì)G1202R、F1174C不敏感；阿來替尼（Alectinib）可抑制克唑替尼獲得性耐藥突變包括L1196M、C1156Y、F1174L、R1275Q等，但對(duì)G1202R、V1180L、I1171T等不敏感；布加替尼（Brigatinib）對(duì)F1174C、L1196M、S1206R、E1210K、F1245C等耐藥位點(diǎn)具有抗腫瘤活性，但對(duì)L1198F、S1206C/Y原發(fā)耐藥[6]。雖然三代藥物勞拉替尼（Lorlatinib）能克服二代藥物共有的G1202R耐藥以及血腦穿透力差的

2 藥理學(xué)與毒理學(xué)

鹽酸恩沙替尼膠囊（ensartinib hydrochloride capsule，X-396，商品名貝美納TM）是由貝達(dá)藥業(yè)有限公司（簡(jiǎn)稱貝達(dá)藥業(yè)）和控股子公司美國Xcovery共同開發(fā)新型口服的二代強(qiáng)效的、高選擇性ALK-TKI。在分子水平上，對(duì)ALK酪氨酸激酶的半數(shù)抑制濃度（50% inhibitory concentration, IC50）為0.16 nmol/L[8]，恩沙替尼對(duì)ALK野生型及17個(gè)ALK突變型的抑制圖譜分析結(jié)果顯示，鹽酸恩沙替尼對(duì)所有評(píng)估的ALK突變型均有明顯的抑制作用，IC50均小于4 nmol/L，其中對(duì)野生型ALK融合和繼發(fā)F1174、C1156Y、L1196M、S1206R、T1151等突變位點(diǎn)顯示出了強(qiáng)烈的抑制作用，IC50均小于0.4 nmol/L；而對(duì)G1202突變體的抑制能力則相對(duì)較弱，IC50值為3.8 nmol/L。除ALK之外，恩沙替尼還對(duì)ROS1、原肌球蛋白受體激酶（tropomyosin receptor kinase,TRK）等靶點(diǎn)具有較強(qiáng)的抑制能力（IC50＜1 nmol/L）[8]。

細(xì)胞水平（EML4-A LK融合基因陽性肺癌細(xì)胞株H3122）上，恩沙替尼可抑制ALK磷酸化，同時(shí)伴有對(duì)下游靶點(diǎn)細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular signal-regulated kinase, ERK）和蛋白激酶B（protein kinase B, PKB）的相應(yīng)抑制。恩沙替尼對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)抑制作用的試驗(yàn)結(jié)果[9]顯示，在攜帶不同ALK融合蛋白的腫瘤細(xì)胞，包括H3122肺癌細(xì)胞株、H2228肺癌細(xì)胞株、SU-DHL-1淋巴瘤細(xì)胞株、SY5Y神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞株中，恩沙替尼均具有良好的抗增殖活性，抑制作用是克唑替尼的10倍以上，如在H3122肺癌細(xì)胞株中，恩沙替尼和克唑替尼的IC50分別為15 nmol/L和180 nmol/L，但恩沙替尼對(duì)攜帶MET突變的MKN-45胃癌細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制作用較克唑替尼弱，說明其對(duì)ALK的抑制作用和選擇性較克唑替尼更高。此外，恩沙替尼對(duì)克唑替尼耐藥細(xì)胞系如Ba/F3-EML4-ALKL1196M以及Ba/F3-EML4-ALKC1156Y的生長(zhǎng)和增殖均顯示出一定的抑制作用，其IC50分別為106 nmol/L和48 nmol/L，提示鹽酸恩沙替尼有克服克唑替尼耐藥突變的潛力。腦轉(zhuǎn)移方面，SH-SY5Y小鼠顱內(nèi)腫瘤試驗(yàn)結(jié)果[9]表明，鹽酸恩沙替尼的顱內(nèi)藥物濃度為65 nmol/L，是抑制EML4-ALK陽性腫瘤生長(zhǎng)所需濃度的5倍以上。

恩沙替尼和同類藥的作用靶點(diǎn)參見表1?？诉蛱婺崾且环N口服的ATP競(jìng)爭(zhēng)性小分子抑制劑，其作用靶點(diǎn)為ALK、MET和ROS1[10,11]。與克唑替尼一樣，塞瑞替尼是ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，對(duì)ALK的抑制活性是克唑替尼的20倍[12]。除以ALK為治療靶點(diǎn)外，塞瑞替尼對(duì)IGF-1R、INSR和STK22D等癌癥靶點(diǎn)也有效[12-14]。阿來替尼是由羅氏開發(fā)的一種高選擇性和高效的二代ALK抑制劑，它還具有針對(duì)RET的活性[15,16]。布加替尼是ALK/ROS1雙靶點(diǎn)抑制劑，對(duì)ALK的抑制作用是克唑替尼的12倍[17,18]。勞拉替尼是一種新型小分子ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，其對(duì)克唑替尼耐藥患者中所有已知ALK和ROS1基因突變都具有高活性[19]。恩沙替尼是ALK、MET、ROS1、AXL的多靶點(diǎn)抑制劑，體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)ALK抑制活性是克唑替尼的3倍-10倍[9]。

毒理學(xué)研究數(shù)據(jù)顯示，在SD大鼠的10 d重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中，20 mg/kg、40 mg/kg和80 mg/kg劑量組均未觀察到與藥物相關(guān)的毒性反應(yīng)，因此恩沙替尼的非嚴(yán)重毒性劑量定義為80 mg/kg。在NST劑量下，僅可觀察到丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase, ALT）和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase, AST）的升高，幅度小于50%[9]。

表 1 恩沙替尼及同類藥的作用靶點(diǎn)Tab 1 Targets of ensatinib and similar drugs

3 藥效動(dòng)力學(xué)

在動(dòng)物模型中，恩沙替尼表現(xiàn)出了很高的抗腫瘤活性，特別是針對(duì)ALK驅(qū)動(dòng)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移[9]。鹽酸恩沙替尼經(jīng)口給藥后，能顯著抑制EML4-ALK陽性人非小細(xì)胞肺癌裸鼠和攜帶EML4-ALKF1174L耐藥突變的人神經(jīng)母細(xì)胞瘤裸鼠體內(nèi)移植瘤的生長(zhǎng)。同等劑量水平下，鹽酸恩沙替尼的抑瘤活性顯著高于克唑替尼。Paolo等[20]研究表明鹽酸恩沙替尼可以顯著提高攜帶EML4-ALKF1174L耐藥突變的人神經(jīng)母細(xì)胞瘤裸鼠的平均存活時(shí)間，而克唑替尼無此現(xiàn)象；恩沙替尼的顱內(nèi)濃度是抑制EML4-ALK陽性腫瘤生長(zhǎng)所需濃度的5倍以上，而克唑替尼僅為44%，提示鹽酸恩沙替尼可以滲透入腦并具有抑瘤活性。

4 藥代動(dòng)力學(xué)

臨床前藥代動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetics, PK）研究顯示，恩沙替尼在體內(nèi)達(dá)峰時(shí)間（Tmax）為0.5 h- 4 h，給藥后血漿消除半衰期（T1/2）為2.8 h-7.8 h。恩沙替尼重復(fù)給藥體內(nèi)存在蓄積。藥物組織分布試驗(yàn)結(jié)果表明，25 mg-100 mg恩沙替尼小鼠灌胃2 h和8 h后，腦內(nèi)濃度分別為血漿濃度的13%和20%-34%；腫瘤內(nèi)濃度為血漿濃度的17倍-32倍[9,20]。

現(xiàn)有美國I期臨床研究中的PK分析結(jié)果表明，每日一次口服恩沙替尼50 mg-225 mg后，血漿藥物峰濃度（Cmax）和濃度-時(shí)間曲線下面積（area under curve, AUC）隨劑量增加而增加，而劑量＞225 mgqd的PK參數(shù)則呈弱線性關(guān)系；多次給藥存在蓄積；單次給藥12 h后，皮膚中的平均藥物濃度是血漿中的9倍左右。在225 mg劑量組，T1/2為33.2 h-37.7 h，Tmax為3.1 h-3.6 h，食物對(duì)恩沙替尼的吸收無顯著影響[8]。國內(nèi)I期臨床研究中，患者空腹口服恩沙替尼，在150 mg-250 mg劑量范圍內(nèi)，無論單次給藥或多次給藥，各劑量組平均Tmax為2.67 h-5 h，平均T1/2為21.0 h-36.4 h，連續(xù)給藥約第8-15天體內(nèi)藥物濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)[21]。PK研究分析提示恩沙替尼qd給藥方案合理。

5 臨床研究評(píng)價(jià)

恩沙替尼已在國內(nèi)外開展了多項(xiàng)臨床研究，涵蓋肺癌、晚期實(shí)體瘤、非霍奇金淋巴瘤等多個(gè)瘤種，現(xiàn)將已開展研究的基本信息總結(jié)如下，見表2。

5.1 I期臨床研究 恩沙替尼首次人體臨床試驗(yàn)（NCT01625234）[8,22]共納入既往未曾接受ALK-TKI或已接受過多線治療的97例晚期實(shí)體瘤患者，在美國的13家研究中心分別進(jìn)行劑量遞增研究（36例）和擴(kuò)大入組研究（60例）。劑量遞增階段給予恩沙替尼25 mg-250 mgqd治療，在200 mgqd劑量組和250 mgqd劑量組分別觀察到劑量限制性毒性（dose-limiting toxicity,DLT），表現(xiàn)為3級(jí)液體超負(fù)荷和3級(jí)皮疹各1例；最大耐受劑量（maximum tolerated dose, MTD）未達(dá)到。最終II期推薦劑量（recommended phase II dose, RP2D）定為225 mgqd。擴(kuò)大入組階段給予恩沙替尼225 mgqd持續(xù)治療?；€數(shù)據(jù)顯示，89例（92%）為NSCLC患者，80例（82%）受試者既往接受過至少1種系統(tǒng)性抗腫瘤治療，包括化療和ALK-TKI，35例（36%）受試者基線合并存在腦轉(zhuǎn)移。安全性結(jié)果顯示，鹽酸恩沙替尼具有良好的耐受性，86%（83/97）的受試者發(fā)生過不良反應(yīng)，最常見的不良反應(yīng)為皮疹（56%）、惡心（36%）、瘙癢（28%）、嘔吐（26%）和疲勞（22%），程度大部分為1級(jí)-2級(jí)；3級(jí)及以上不良反應(yīng)的發(fā)生率為23%（22/97），主要為皮疹（12%）和瘙癢（5%）；劑量調(diào)整或暫停用藥的發(fā)生率為15%（15/97例）。療效結(jié)果顯示，60例療效可評(píng)估ALK陽性NSCLC患者中，36例表現(xiàn)為部分緩解（partial response, PR），13例表現(xiàn)為疾病穩(wěn)定（stable disease, SD），所有劑量組疾病緩解率（objective response rate, ORR）為60%，疾病控制率（disease control rate, DCR）為81.7%，中位無進(jìn)展生存期（median progression-free survival, mPFS）和中位客觀緩解持續(xù)時(shí)間（median duration of response, mDOR）分別為9.2個(gè)月（95%CI: 5.6-11.7）和12.8個(gè)月（95%CI: 5.6-24.4）。亞組分析顯示，恩沙替尼在初治ALK陽性NSCLC患者中的療效最優(yōu)，15例既往未經(jīng)治療ALK陽性NSCLC患者中，ORR為80%，DCR為86.7%，mPFS和mDOR分別為26.2個(gè)月（95%CI: 9.2-NR）和24.4個(gè)月（95%CI: 7.6-NR）；29例既往僅接受過克唑替尼治療的患者中，ORR為69%，DCR為96.6%，mPFS和mDOR分別為9個(gè)月（95%CI: 5.6-11.7）和7.4個(gè)月（95%CI: 3.7-12.9）；16例既往接受過克唑替尼和二代ALK-TKI治療的患者中，ORR為25%，DCR為50%，mPFS和mDOR分別為1.9個(gè)月（95%CI: 1.7-5.7）和4.4個(gè)月（95%CI:0.4-NR）。該I期研究提示，恩沙替尼整體上安全性較好，主要不良反應(yīng)為皮疹且程度較輕，能較好的治療初治或克唑替尼耐藥的ALK陽性NSCLC患者。

表 2 鹽酸恩沙替尼膠囊已開展的臨床研究Tab 2 Clinical study progression for ensartinib

一項(xiàng)正在國內(nèi)開展的評(píng)價(jià)恩沙替尼在中國ALK陽性晚期NSCLC患者中安全性、藥代動(dòng)力學(xué)特征和初步療效的I期臨床研究（NCT02959619）[21]共納入22例患者（劑量遞增研究和擴(kuò)大入組研究各11例）。階段性研究結(jié)果顯示，大部分患者為既往接受過標(biāo)準(zhǔn)治療（包括克唑替尼或塞瑞替尼）后進(jìn)展的肺腺癌。劑量遞增階段給予恩沙替尼150 mg-250 mgqd治療，150 mg-225 mg劑量組患者均對(duì)恩沙替尼展現(xiàn)出良好的耐受性，未出現(xiàn)DLT。在250 mgqd劑量組2例患者發(fā)生了DLT，均為3級(jí)皮疹；因此，僅對(duì)225 mgqd劑量組進(jìn)行了擴(kuò)大入組的臨床觀察。截止研究結(jié)果發(fā)表日期，14例療效可評(píng)估ALK陽性NSCLC患者中，9例表現(xiàn)為PR，3例表現(xiàn)為SD，總體ORR為64.3%，DCR為85.7%。安全性方面，所有患者都經(jīng)歷過至少一次不良反應(yīng)，其中8例發(fā)生3級(jí)及以上不良反應(yīng)，以皮疹最為常見（27.3%）。恩沙替尼國內(nèi)I期研究的結(jié)果基本與美國I期一致，在中國ALK陽性NSCLC中表現(xiàn)出顯著的療效和較好的安全性，II期臨床試驗(yàn)推薦劑量為225 mgqd。

此外，恩沙替尼已完成了在健康志愿者開展的評(píng)價(jià)進(jìn)食對(duì)鹽酸恩沙替尼的藥代動(dòng)力學(xué)影響的I期臨床試驗(yàn)（NCT03510611）、在健康志愿者中評(píng)價(jià)單次口服鹽酸恩沙替尼膠囊的隨機(jī)、開放、兩制劑、雙周期、雙交叉空腹和餐后狀態(tài)下生物等效性試驗(yàn)（NCT03536481）以及評(píng)價(jià)[14C]恩沙替尼在中國健康男性受試者的吸收、代謝和排泄的單中心、開放標(biāo)簽、單劑量I期研究（NCT03804541），研究結(jié)果暫未發(fā)表。

5.2 II期臨床研究 基于上述I期/II期臨床試驗(yàn)的積極結(jié)果，一項(xiàng)在中國開展的單臂、開放性、多中心的II期注冊(cè)性臨床研究已于2018年完成入組（NCT03215693），這項(xiàng)研究旨在評(píng)價(jià)恩沙替尼膠囊治療克唑替尼耐藥的ALK陽性NSCLC患者的療效及安全性[23]。合格受試者接受225 mgqd的鹽酸恩沙替尼膠囊持續(xù)治療，直至疾病進(jìn)展或滿足其他退出標(biāo)準(zhǔn)。研究主要終點(diǎn)是由獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)評(píng)估的ORR。截止至2018年4月11日，該研究已納入160例既往經(jīng)克唑替尼治療疾病進(jìn)展的IIIb期或IV期ALK陽性NSCLC患者，其中156例受試者進(jìn)入全分析集（full analysis set,FAS）。FAS分析顯示，150例（96%）受試者病理類型為腺癌，151例（97%）患者為肺癌分期為IV期，除克唑替尼外，85例（54%）受試者既往接受過化療，55例（35%）接受過放療，23例（15%）接受過包括EGFR-TKI或抗血管生成藥物的其他靶向治療。療效結(jié)果顯示，147例可供獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)評(píng)估療效的克唑替尼耐藥受試者中，ORR為52%，DCR為93%，mPFS為9.6個(gè)月（95%CI: 7.4-11.6），中位總生存期（median overall survival, mOS）尚未達(dá)到（成熟度17.3%）。安全性方面，145例（91%）受試者發(fā)生至少一次不良反應(yīng)。最常見（發(fā)生率≥20%）的不良反應(yīng)為皮疹（56%）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase, ALT）升高（46%）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate transaminase, AST）升高（41%），程度以1級(jí)-2級(jí)為主。36例（23%）受試者發(fā)生3級(jí)不良反應(yīng)，主要為皮疹（6%）和ALT升高（6%）；未發(fā)生4級(jí)不良反應(yīng)。本研究表明恩沙替尼治療克唑替尼耐藥的ALK陽性NSCLC療效顯著，且安全性良好?；诖隧?xiàng)關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)的結(jié)果，申辦方已向國家藥品監(jiān)督管理局藥品審批中心提交NDA申請(qǐng)，擬用于治療既往接受過克唑替尼后進(jìn)展的或者對(duì)克唑替尼不耐受的ALK陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。

一項(xiàng)評(píng)價(jià)恩沙替尼膠囊治療ALK陽性NSCLC伴腦轉(zhuǎn)移患者療效和安全性的單臂、開放、多中心II期臨床研究（NCT03753685）正在國內(nèi)開展，計(jì)劃入組約27例ALK陽性NSCLC伴顱內(nèi)至少有一處可測(cè)量病灶的腦轉(zhuǎn)移患者，主要終點(diǎn)指標(biāo)為RANO（神經(jīng)-腫瘤療效評(píng)價(jià)）標(biāo)準(zhǔn)確定的顱內(nèi)有可測(cè)量病灶患者的顱內(nèi)客觀緩解率（intracranial objective response rate, iORR）。截止至2019年9月24日，共7例受試者入組并接受恩沙替尼連續(xù)給藥治療。同時(shí)，在美國開展的評(píng)價(jià)恩沙替尼治療復(fù)發(fā)或難治性晚期實(shí)體瘤、非霍奇金淋巴瘤或ALK/ROS1基因突變的組織細(xì)胞疾病的II期臨床研究（兒科MATCH臨床試驗(yàn)，NCT03213652）也在進(jìn)行當(dāng)中。

5.3 III期臨床研究 一項(xiàng)隨機(jī)、開放、國際多中心的III期臨床研究（eXalt3研究，NCT02767804）[24]已于2016年6月啟動(dòng)并開始招募患者，旨在評(píng)價(jià)恩沙替尼對(duì)比克唑替尼應(yīng)用于晚期ALK陽性NSCLC患者一線治療的有效性和安全性。研究計(jì)劃入組最多316例患者，截至2018年8月，實(shí)際入組290例，主要終點(diǎn)指標(biāo)為獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)評(píng)估的PFS。目前研究已完成受試者入組，正在隨訪中。

5.4 恩沙替尼對(duì)ALK陽性NSCLC合并腦轉(zhuǎn)移患者的療效 在美國開展的恩沙替尼首次人體I期/II期臨床試驗(yàn)（NCT01625234）共納入29例基線合并腦轉(zhuǎn)移的晚期ALK陽性NSCLC患者[8]。腦轉(zhuǎn)移患者的療效結(jié)果顯示，14例顱內(nèi)療效可評(píng)估的受試者中，2例達(dá)到完全緩解（complete response, CR），7例達(dá)到PR，4例為SD，僅1例為PD；患者的iORR為64.3%（9例），顱內(nèi)DCR（intracranial DCR, iDCR）為92.9%（13例）。其中，9例顱內(nèi)疾病達(dá)到緩解的患者中，3例為ALK-TKI初治，5例既往僅接受過克唑替尼治療，1例既往接受過克唑替尼和二代ALK-TKI治療。同時(shí)，除2例患者既往接受過全腦放療（whole brain radiation therapy,WBRT）外，其余7例患者此前均未接受過任何放射治療。

在中國開展的II期注冊(cè)性臨床研究共納入97例基線合并腦轉(zhuǎn)移的克唑替尼耐藥的ALK陽性NSCLC患者[23]。40例（41%）可供獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)評(píng)估顱內(nèi)療效的受試者中，8例既往接受過放射治療，32例未接受過放射治療。療效結(jié)果顯示，28例受試者療效達(dá)到PR，11例為SD，1例為PD；iORR為70%（28例），iDCR為98%（39例），中位至緩解時(shí)間為1.3個(gè)月（95%CI: 1.2-1.4），中位顱內(nèi)緩解持續(xù)時(shí)間為8.6個(gè)月（95%CI: 6.4-NR）。其中，8例之前接受過放射治療患者的iORR為88%（7例），32例之前未接受過放射治療患者的iORR為66%（21例）。

在治療腦轉(zhuǎn)移方面，美國I期/II期臨床研究與國內(nèi)II期注冊(cè)性臨床研究的結(jié)果高度一致，均表明恩沙替尼對(duì)ALK陽性NSCLC合并腦轉(zhuǎn)移患者療效優(yōu)越，iORR可達(dá)64.3%-70%；其中，恩沙替尼二線治療克唑替尼耐藥患者的iORR為62.5%-70%。塞瑞替尼、阿來替尼和布加替尼二線治療克唑替尼耐藥患者的iORR分別為36%-45%、52%-75%和42%-67%，而克唑替尼一線治療ALK陽性NSCLC的iORR僅為18%-33%[25,26]。因此，盡管暫無頭對(duì)頭的直接比較，從數(shù)值上看，恩沙替尼治療ALK陽性NSCLC合并腦轉(zhuǎn)移患者的療效可能較塞瑞替尼和布加替尼更佳。

5.5 恩沙替尼分子標(biāo)志物和耐藥機(jī)制研究 基于既往回顧性研究證實(shí)了EML4-ALK融合亞型對(duì)ALK-TKIs敏感性的差異，美國開展的I期/II期臨床研究對(duì)基線血漿/組織ctDNA分析的突變位點(diǎn)與恩沙替尼臨床療效之間的關(guān)系進(jìn)行了探索[8,9,27]。76例基線基因檢測(cè)分析結(jié)果顯示，74%的患者存在與疾病相關(guān)的突變，最常見的是EML4-ALK融合（66%）。15例患者中檢測(cè)到24處ALK激酶結(jié)構(gòu)域突變，最常見的為G1269A（16%），且均為曾接受過ALK-TKI的患者。除此之外，還檢測(cè)到其他旁路基因突變?nèi)鏣P53、BRAF、MET、PIK3CA基因突變及MET擴(kuò)增，發(fā)生率最高的為TP53突變（35%）。ctDNA突變位點(diǎn)與恩沙替尼臨床療效之間的分析結(jié)果顯示（n=39），恩沙替尼對(duì)攜帶T1151M、L1152V、F1174V、L1196M和G1269A突變位點(diǎn)的患者較為敏感，而對(duì)于攜帶G1202R突變位點(diǎn)的患者敏感性不太穩(wěn)定。在不同EML4-ALK融合亞型中，EML4-ALK融合亞型1[V1（n=17）：ORR=53%、mPFS=8.2個(gè)月]相較于EML4-ALK融合亞型3 [V3（n=7）：ORR=14%、mPFS=1.9個(gè)月]的患者對(duì)恩沙替尼更為敏感。攜帶TP53突變患者的無進(jìn)展生存期較TP53基因野生型受試者更短（3.7個(gè)月vs11.6個(gè)月）。體外敏感性分析結(jié)果表明，相比于其他ALK-TKIs，恩沙替尼對(duì)L1198F和塞瑞替尼的耐藥位點(diǎn)G1123S最為敏感，而對(duì)于G1202R和G1269A突變?yōu)槊舾行暂^弱。雖然體外研究結(jié)果不能完全反映臨床療效，但這也可能解釋了雖然部分?jǐn)y帶G1202R和G1269A突變的患者對(duì)恩沙替尼治療有響應(yīng)，但其療效作用并不持久，且最終會(huì)發(fā)展成疾病進(jìn)展。

在中國開展的II期注冊(cè)性臨床研究也分析了ALK耐藥突變與恩沙替尼療效的關(guān)系[23]。探索性研究基線ctDNA分析結(jié)果顯示：入組的147例可供獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)評(píng)估療效的克唑替尼耐藥受試者中，75例（51%）可檢測(cè)到ALK融合，大部分為EML4-ALK（93%），融合類型以V1更常見。45例（31%）受試者攜帶了ALK二次耐藥突變，最常見的耐藥位點(diǎn)為L(zhǎng)1196M、C1156Y、F1174L/V和G1269A；總體ORR為44%，其中F1174L/V（ORR=71%）、G1269A（ORR=67%）、C1156Y（ORR=71%）和T1151（ORR=67%）對(duì)恩沙替尼治療較為敏感。而對(duì)于G1202R（ORR=33%）和克唑替尼的耐藥位點(diǎn)L1196M（ORR=25%）敏感性相對(duì)較弱。

6 安全性評(píng)價(jià)

基于上述國內(nèi)外臨床研究結(jié)果，證明了恩沙替尼耐受性良好，安全可控。治療過程中最常見不良反應(yīng)主要為皮疹、惡心、瘙癢、嘔吐、轉(zhuǎn)氨酶升高和疲勞等，程度大部分為1級(jí)-2級(jí)，3級(jí)及以上不良反應(yīng)發(fā)生率較低，主要表現(xiàn)為皮疹，這些不良反應(yīng)大部分可以通過減量或停藥等措施恢復(fù)正常。

7 討論

近年來隨著對(duì)腫瘤分子機(jī)制的認(rèn)識(shí)逐步加深，晚期NSCLC的靶向治療發(fā)展迅速，大大提高了晚期NSCLC患者的生存獲益和生活質(zhì)量。ALK陽性NSCLC發(fā)生率較低，約占所有NSCLC的3%-7%，且在亞裔和高加索人群之間的發(fā)病率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。既往研究[28]報(bào)道我國每年新發(fā)ALK陽性NSCLC病例數(shù)接近35,000例，但根據(jù)近期中國一項(xiàng)研究數(shù)據(jù)顯示，在EGFR突變陰性的人群中，ALK基因融合的發(fā)生率可高達(dá)12.2%[29]。恩沙替尼的臨床研究[27]顯示，ALK陽性NSCLC最常見的融合類型為EML4-ALK，受試者的年齡為50歲-55歲，多見于不吸煙或輕度吸煙患者，與既往報(bào)道高度一致。

克唑替尼是在美國和中國獲批的第一款A(yù)LK-TKI。PROFILE1014和PROFILE1029臨床試驗(yàn)顯示克唑替尼一線治療ALK陽性的晚期NSCLC患者的療效顯著優(yōu)于傳統(tǒng)化療，ORR為74%-87.5%，mPFS為10.9個(gè)月-11.1個(gè)月，mOS未達(dá)到，4年生存率為56.6%[10,30,31]?？诉蛱婺犸@著提高了ALK陽性NSCLC患者的臨床療效和生存獲益，但由于大部分患者在服用克唑替尼1年-2年后會(huì)因發(fā)生腦轉(zhuǎn)移或者繼發(fā)耐藥突變而疾病進(jìn)展，因此可更好地控制顱內(nèi)疾病或克服耐藥突變的多個(gè)二代或三代ALK-TKI應(yīng)運(yùn)而生。療效上，恩沙替尼一線治療ALK陽性NSCLC患者的臨床療效與克唑替尼相當(dāng)或更優(yōu)，ORR為80%，mPFS為26.2個(gè)月，但病例數(shù)相對(duì)較少（n=15）[8]。因此，一項(xiàng)比較恩沙替尼與克唑替尼在晚期ALK陽性NSCLC患者一線治療的有效性和安全性的國際多中心的III期臨床研究正在開展，計(jì)劃入組最多316例ALK-TKI初治患者，截止2018年8月，實(shí)際入組290例，進(jìn)一步驗(yàn)證恩沙替尼在一線治療中的作用。與其他二代ALK-TKI相比，恩沙替尼在治療克唑替尼耐藥患者的療效明確且突出，ORR為52%，mPFS為9.6個(gè)月[13]。ASCEND-1和ASCEND-2研究顯示，塞瑞替尼二線治療A LK陽性NSCLC的ORR為38.6%-56%，mPFS為5.7個(gè)月-6.9個(gè)月[12,32]。NP28761和NP28763等研究[25,33-35]顯示，阿來替尼治療克唑替尼耐藥的ALK陽性NSCLC的ORR為48%-55%，mPFS為8.1個(gè)月-8.9個(gè)月。布加替尼一項(xiàng)研究（NCT01449461）表明，既往接受克唑替尼治療耐藥患者的ORR為62%，mPFS為13.4個(gè)月[36]。在2017年世界肺癌大會(huì)（World Conference on Lung Cancer, WCLC）大會(huì)上公布的ALTA II期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，布加替尼（90 mg維持治療組或90 mg治療7 d，隨后180 mg維持治療組）的ORR分別為45%和54%，mPFS分別為9.2個(gè)月和12.9個(gè)月[37]。由于目前缺乏恩沙替尼與其他二代ALK-TKI的隨機(jī)對(duì)照研究，所以直接比較這些同類藥物有所限制，但從已有的研究數(shù)據(jù)看來，與其他二代ALK-TKI的抗腫瘤活性相比，鹽酸恩沙替尼的整體療效和顱內(nèi)療效均優(yōu)于塞瑞替尼，可能與阿來替尼和布加替尼相當(dāng)。恩沙替尼和同類藥治療ALK陽性NSCLC的療效對(duì)比見表3。

目前二代或以上ALK-TKI可克服大部分克唑替尼耐藥相關(guān)性突變，但每個(gè)藥物的敏感位點(diǎn)不盡相同，如塞瑞替尼敏感的耐藥突變位點(diǎn)為L(zhǎng)1196M、G1269A、S1206Y、I1171T等；阿來替尼對(duì)L1196M、C1156Y、F1174L、R1275Q等位點(diǎn)敏感；布加替尼為F1174C、L1196M、S1206R、E1210K、F1245C等，而三代藥物勞拉替尼對(duì)以上藥物均不敏感的G1202R位點(diǎn)有效。恩沙替尼臨床前研究顯示對(duì)繼發(fā)F1174、C1156Y、L1196M、S1206R、T1151等ALK融合突變位點(diǎn)顯示出了強(qiáng)烈的抑制作用。臨床研究[27]顯示，攜帶了T1151M、L1152V、 F1174V、L1196M等突變的受試者對(duì)恩沙替尼的治療較為敏感。在不同EML4-ALK融合亞型中，恩沙替尼對(duì)V1的效果較V3好，ORR分別為53%和14%，mPFS分別為8.2個(gè)月和1.9個(gè)月。與其他ALK-TKI相比，恩沙替尼對(duì)G1123S和L1198F突變位點(diǎn)的抑制作用最強(qiáng)。雖然臨床前研究中恩沙替尼對(duì)G1202和G1269A突變體的抑制能力相對(duì)較弱，但一些攜帶G1202的受試者仍對(duì)恩沙替尼的治療有響應(yīng)。患者服用恩沙替尼耐藥后發(fā)生在G1269A并突變的頻率較高（16%），推測(cè)G1269A可能是恩沙替尼的耐藥位點(diǎn)之一。

與其他ALK-TKI相比，恩沙替尼安全性更好，且與其他藥物的安全性譜也不同。治療過程中最常見不良反應(yīng)主要為1級(jí)-2級(jí)皮疹、轉(zhuǎn)氨酶升高、肌酐升高、惡心、瘙癢、便秘和嘔吐等，3級(jí)及以上不良反應(yīng)發(fā)生率較低，主要表現(xiàn)為皮疹。關(guān)于恩沙替尼引起皮疹的相關(guān)機(jī)制尚不清楚。但據(jù)報(bào)道，ALK在正常皮膚的表皮中表達(dá)，而且ALK-TKI在體外可抑制正常人表皮角質(zhì)形成細(xì)胞的生長(zhǎng)[38,39]。在嚙齒類動(dòng)物中的分布研究[40]表明，單次給藥后12 h，皮膚中的恩沙替尼濃度比血漿中的濃度高9.0倍，而阿來替尼在皮膚中的含量比血漿高5.7倍，可以初步解釋恩沙替尼比其他ALK-TKI更容易出現(xiàn)皮疹的原因。國內(nèi)II期注冊(cè)性臨床研究中，恩沙替尼因不良事件導(dǎo)致劑量調(diào)整或中斷的發(fā)生率分別為12%和15%。同時(shí)，僅有5%的受試者發(fā)生永久停藥。克唑替尼常見不良反應(yīng)為1級(jí)-2級(jí)視覺障礙、腹瀉、惡心及水腫，3級(jí)-4級(jí)中性粒細(xì)胞減少（11%）及轉(zhuǎn)氨酶升高（14%）也較常見[10]。二代ALK-TKI中，塞瑞替尼的最常見的不良反應(yīng)為ALT升高、AST升高、惡心、腹瀉、嘔吐、食欲下降和疲勞，發(fā)生率均大于30%；3級(jí)及以上不良反應(yīng)主要包括ALT升高（17.1%）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高12.1%、疲勞（6.4%）、惡心（6.4%）、腹瀉（6.4%）、呼吸困難（5.7%）和AST升高（5%）[32]。在ASCEND-4和ASCEND-5的臨床研究中，塞瑞替尼因不良事件導(dǎo)致劑量調(diào)整或中斷的發(fā)生率為80%，顯著高于恩沙替尼[41,42]。阿來替尼常見的不良反應(yīng)為1級(jí)-2級(jí)轉(zhuǎn)氨酶升高、肌酸磷酸激酶升高、疲勞、便秘和水腫，3級(jí)及以上肝酶升高等嚴(yán)重不良反應(yīng)少見[34]。布加替尼常見不良反應(yīng)包括血肌酸磷酸激酶升高、惡心、腹瀉、咳嗽及高血壓及呼吸困難；3級(jí)及以上毒性反應(yīng)主要包括血壓升高（6%）、血肌酸磷酸激酶升高（9%）、肺部相關(guān)事件（呼吸困難、缺氧、咳嗽或肺炎，5%）和脂酶升高（3%）[37]。高膽固醇血癥（59%）、水腫（39%）、周圍神經(jīng)病變（39%）和高甘油三酯血癥是（33%）第三代藥物勞拉替尼治療過程中最常見的不良反應(yīng)，其余包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響（如認(rèn)知、語言、情緒影響）、肝酶升高、視力障礙、便秘、惡心、疲乏等[43-45]。恩沙替尼和同類藥的常見不良反應(yīng)參見圖1和圖2?？傮w上，恩沙替尼安全性良好，3級(jí)不良反應(yīng)主要為皮疹。

表 3 恩沙替尼和同類藥治療ALK陽性NSCLC的療效Tab 3 Efficacy of Ensatinib and similar drugs in the treatment of ALK-positive NSCLC

圖 1 克唑替尼常見不良反應(yīng)Fig 1 Common adverse reaction for crizotinib.AST: aspartate aminotransferase; ALT: alanine aminotransferase.

8 結(jié)語

圖 2 恩沙替尼及其同類藥常見不良反應(yīng)Fig 2 Common adverse reaction for second- and third-generation ALK inhibitors.Cr: creatinine; CK: creatine kinase; GGT: γ-glutamyl transpeptadase.

盡管目前已有多款二代及三代ALK-TKI獲批，并有多款藥物仍在臨床階段，但這些藥物對(duì)不同的ALK點(diǎn)突變有著不同的敏感度，且具有著不同的毒性特征。隨著分子水平的診斷逐漸完善與普及，基于耐藥機(jī)理的精準(zhǔn)用藥或個(gè)性化用藥將越來越受到臨床醫(yī)生青睞。更多的廣譜ALKTKI的研發(fā)與上市，將無疑為臨床醫(yī)生在精準(zhǔn)用藥中提供更多的選擇。鹽酸恩沙替尼膠囊是我國自主研發(fā)、具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)、全新分子實(shí)體的第二代ALK-TKI，綜合臨床療效評(píng)價(jià)、臨床安全性評(píng)價(jià)以及獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，鹽酸恩沙替尼膠囊具有較好的療效和安全性，可為廣大患者提供新的治療選擇，特別是恩沙替尼對(duì)多個(gè)克唑替尼及其他二代ALK-TKI的耐藥位點(diǎn)均展現(xiàn)出良好的療效，將進(jìn)一步擴(kuò)展ALK陽性NSCLC治療領(lǐng)域。