吳黨潔 李昱茜

亞臨床甲狀腺功能減低（subclinical hypothyroidism，SCH）通常缺乏明顯的臨床癥狀和體征，診斷主要依賴實驗室檢查，表現(xiàn)為血清促甲狀腺激素（TSH）水平升高，總甲狀腺素（TT4）和游離甲狀腺素（FT4）水平正常［1］。甲狀腺激素的主要作用靶器官之一是心血管系統(tǒng)，研究［2-4］表明SCH對心臟結(jié)構(gòu)和功能的不良影響，會導致左室收縮功能和舒張功能障礙。左房的功能與左室功能密切相關(guān)，左房擴大是左室舒張功能障礙的一項重要指標［5-6］。左甲狀腺素鈉是一種由人工合成的四碘甲狀腺原氨酸鈉鹽，它通過治療調(diào)節(jié)體內(nèi)四碘甲狀腺原氨酸水平，將血清TSH 和甲狀腺激素水平恢復至正常范圍內(nèi)，左甲狀腺素鈉常代替甲狀腺激素用于臨床治療。目前國內(nèi)尚無關(guān)于左甲狀腺素鈉替代治療對SCH患者左房功能和力學研究的相關(guān)報道。本研究旨在應(yīng)用實時三維超聲心動圖（RT-3DE）技術(shù)評價SCH 患者接受左甲狀腺素鈉治療前后左房功能及結(jié)構(gòu)變化。

資料與方法

一、研究對象

選取2019年1月至2020年2月在我院內(nèi)分泌科門診或住院確診為重度SCH，且同時接受左甲狀腺素鈉治療的患者31例（SCH組），其中男10例，女21例，年齡36～50歲，平均（42.6±7.1）歲；另選同期年齡、性別等基本資料與之相匹配的健康體檢者33例作為對照組，其中男11例，女22例，年齡35～49歲，平均（42.3±6.8）歲。納入標準：①依據(jù)中華醫(yī)學會內(nèi)分泌學分會發(fā)布的成人甲狀腺功能減退癥診治指南［1］，重度SCH 入選標準TSH≥10.0 mU/L，而FT4和TT4水平在正常范圍；②依從性好，嚴格遵照醫(yī)囑進行治療；③有完整的超聲心動圖及甲狀腺功能隨訪記錄。排除標準：①高血壓病、糖尿病、慢性肝病、慢性腎病等基礎(chǔ)疾病；②先天性心臟病、瓣膜病、心肌病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病等心臟疾??；③心律失常；④使用類固醇或免疫抑制劑藥物者。本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會批準，所有研究對象均簽署知情同意書。

二、儀器與方法

1.超聲檢查：使用GE Vivid E 95 彩色多普勒超聲診斷儀，M5Sc相控陣探頭，頻率1.4～4.6 MHz；三維4Vc探頭，頻率1.5～4.0 MHz。受檢者取左側(cè)臥位，連接胸導心電圖，參照美國超聲心動圖指南標準進行操作。常規(guī)超聲心動圖測量參數(shù)：左房內(nèi)徑（LAD），Simpson雙平面法獲得左室射血分數(shù)（LVEF）、左房容積（LAV），并以體表面積標化獲得左房容積指數(shù)（LAVI）；頻譜多普勒測得二尖瓣舒張早晚期血流速度（E 峰、A 峰）、二尖瓣E 峰減速時間（EDT）；組織多普勒測得舒張早期二尖瓣環(huán)左室側(cè)壁側(cè)、室間隔側(cè)運動速度（Lat e’、Sep e’），同時計算其平均值（e’），獲得E/e’。切換4Vc 探頭調(diào)節(jié)相應(yīng)角度、深度至清晰顯示圖像后，啟動4D 鍵連續(xù)存儲3 個心動周期后進入4D Auto LAQ 程序，獲得左房容積參數(shù)：左房最大容積（LAVmax）、左房收縮前容積（LAVpreA）、左房最小容積（LAVmin）；計算左房總排空分數(shù)（LAEF）、左房被動排空分數(shù)（LApEF）及左房主動排空分數(shù)（LAaEF），公式：LAEF=（LAVmax-LAVmin）/LAVmax×100%，LApEF=（LAVmax-LAVpreA）/LAVmax×100%，LAaEF=（LAVpre-LAVmin）/LAVpreA×100%；同時獲取左房應(yīng)變參數(shù)：左房儲備期應(yīng)變（LASr）、左房管道期應(yīng)變（LAScd）、左房收縮期應(yīng)變（LASct）。所有參數(shù)均由同一經(jīng)驗豐富的超聲醫(yī)師測量3次，取其均值。

2.治療方案：本研究左甲狀腺素鈉片（德國Merck KGaA 公司，批號：H20100523，規(guī)格：50 μg*100 片）的用藥方案由內(nèi)分泌專家遵照國內(nèi)指南［1］定制。SCH組于接受治療前行超聲心動圖檢查，血清TSH 達正常水平3 個月后再次行超聲心動圖評估，平均隨訪時間（8.2±3.4）個月。

3.一般資料獲?。核腥脒x患者均測量身高、體質(zhì)量并計算體表面積，同時測量收縮壓、舒張壓、心率，并行12 導聯(lián)心電圖檢查。禁食8 h 后采集血樣，檢驗指標包括FT4、TT4、TSH，每隔6周復查。

三、統(tǒng)計學處理

應(yīng)用SPSS 25.0 統(tǒng)計軟件，計量資料以xˉ±s表示，對照組與SCH 組比較行獨立樣本t檢驗，對照組、SCH組治療前、SCH 組治療后比較采用單因素方差分析；SCH 組治療前、后比較行配對樣本t檢驗。計數(shù)資料以例或率表示，兩組比較行χ2檢驗。TSH水平與LAEF、LApEF、LAaEF 的相關(guān)性采用Pearson 相關(guān)分析法。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

一、兩組一般資料比較

兩組除TSH 比較差異有統(tǒng)計學意義外，其余比較差異均無統(tǒng)計學意義。見表1。

二、SCH組治療前后及對照組二維超聲參數(shù)比較

對照組及SCH組治療前、后LAD、LAV、LVEF、E峰、A 峰、EDT、Lat e’、Sep e’、e’、E/e’比較差異均無統(tǒng)計學意義。見表2。

三、SCH 組治療前、后及對照組RT-3DE 左房參數(shù)比較

1.左房容積參數(shù)比較：與對照組及SCH組治療前比較，SCH 組治療后 LAVpreA、LAVmin、LAaEF 均降低，LAEF、LApEF均增加，差異均有統(tǒng)計學意義（均P<0.05）；SCH 組 治療后 LAVmax、LAVpreA、LAVmin、LAEF、LApEF、LAaEF 與對照組比較差異均無統(tǒng)計學意義。各組LAVmax比較差異無統(tǒng)計學意義。見表3和圖1。

2.左房應(yīng)變參數(shù)比較：與SCH 組治療前比較，SCH組治療后 LASr、LAScd 均增加，LASct 減低，差異均有統(tǒng)計學意義（均P<0.05）；與對照組比較，SCH 組治療后 LASr、LAScd 均減低，LASct 增加，差異均有統(tǒng)計學意義（均P<0.05）。見表3和圖1。

表1 兩組一般資料比較

表2 對照組及SCH患者治療前、后二維超聲參數(shù)比較（±s）

表2 對照組及SCH患者治療前、后二維超聲參數(shù)比較（±s）

LAD：左房內(nèi)徑；LAVI：左房容積指數(shù)；LVEF：左室射血分數(shù)；E、A：二尖瓣舒張早、晚期血流速度；EDT：二尖瓣E峰減速時間；Lat e’：舒張早期二尖瓣環(huán)左室側(cè)壁側(cè)運動速度；Sep e’：舒張早期室間隔側(cè)運動速度；e’：舒張早期二尖瓣環(huán)左室側(cè)壁側(cè)和室間隔側(cè)運動速度平均值；E/e’：二尖瓣舒張早期血流速度與舒張早期二尖瓣環(huán)左室側(cè)壁側(cè)和室間隔側(cè)運動速度平均值比值

組別對照組SCH組治療前治療后LAD（mm）33.5±1.7 34.1±1.3 33.7±1.4 LAVI（ml）21.5±2.3 21.7±1.9 21.5±2.5 LVEF（%）66.2±2.9 65.3±2.9 66.7±2.5 E峰（cm/s）72.8±7.9 71.8±8.7 72.2±6.7 A峰（cm/s）68.2±7.3 67.2±6.4 67.7±6.3 EDT（ms）182.7±14.5 181.2±12.6 181.1±13.1 Lat e’（cm/s）10.9±1.1 10.7±1.2 10.8±0.9 Sep e’（cm/s）9.4±1.3 9.2±1.4 9.3±1.2 e’（cm/s）10.2±1.1 9.9±1.2 10.1±1.0 E/e’7.2±0.9 7.4±1.5 7.3±1.1

表3 對照組及SCH組治療前、后RT-3DE左房參數(shù)比較（±s）

表3 對照組及SCH組治療前、后RT-3DE左房參數(shù)比較（±s）

與對照組比較，*P<0.05；與SCH 組治療前比較，#P<0.05。LAVmax：左房最大容積；LAVpreA：左房收縮前容積；LAVmin：左房最小容積；LAEF：左房總排空分數(shù)；LApEF：左房被動排空分數(shù)；LAaEF：左房主動排空分數(shù)；LASr：左房儲備期應(yīng)變；LAScd：左房管道期應(yīng)變；LASct：左房收縮期應(yīng)變

組別對照組SCH組治療前治療后容積參數(shù)LAVmax（ml）45.2±5.4 46.6±6.2 46.2±4.7 LAVpreA（ml）27.1±4.9 32.9±4.8*27.7±3.3#LAVmin（ml）17.2±2.6 19.4±2.9*17.4±2.4#LAEF（%）0.62±0.05 0.58±0.05*0.62±0.04#LApEF（%）0.40±0.09 0.29±0.04*0.39±0.06#LAaEF（%）0.36±0.05 0.41±0.06*0.37±0.05#應(yīng)變參數(shù)（%）LASr 36.9±4.3 29.5±3.7*32.9±4.9*#LAScd-18.1±2.1-15.5±2.0*-16.7±1.6*#LASct-15.3±3.2-18.9±2.4*-17.3±2.1*#

圖1 SCH組一43歲女性患者治療前后RT-3DE左房參數(shù)比較

四、TSH水平與左房功能參數(shù)的相關(guān)性分析

Pearson 相關(guān)分析法顯示，TSH 水平與 LAEF 之間無相關(guān)性（r=0.16，P=0.39），與LApEF 之間呈負相關(guān)（r=-0.44，P=0.01），與LAaEF 之間呈正相關(guān)（r=0.45，P=0.01）。見圖2，3。

圖3 治療前TSH與LAaEF之間相關(guān)性分析散點圖

討 論

SCH 是臨床常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，在我國成人中的發(fā)生率約為 16.7%［7］。Inoue 等［8］研究顯示 TSH 升高是心血管疾病的危險因素之一，即使TSH 輕度升高也會導致心血管疾病死亡率增加，因此臨床中對SCH患者的診療工作仍不能忽視。既往研究［4］顯示SCH導致的心肌損傷是可逆的，經(jīng)過一段時間替代治療后當TSH 水平恢復正常時，左室收縮功能隨之恢復。Tadic等［9］研究發(fā)現(xiàn)，SCH 患者二維斑點追蹤左房應(yīng)變參數(shù)LASr、LAScd 及 LASct 均受損，經(jīng) 1 年治療后左房應(yīng)變參數(shù)明顯改善。RT-3DE 可提供動態(tài)容積測量數(shù)據(jù)，較傳統(tǒng)方法能更準確地評估左房容積，同時還可提供力學參數(shù)。本研究旨在應(yīng)用RT-3DE技術(shù)評估SCH患者接受左甲狀腺素鈉治療前后左房結(jié)構(gòu)及功能早期變化。

本研究結(jié)果顯示，與SCH 治療前比較，治療后左房容積參數(shù)LAVpreA、LAVmin 均減低（均P<0.05），而LAVmax 無變化，說明SCH 引起左房改變的早期首先變化的是LAVpreA 和LAVmin，如SCH 進一步發(fā)展則可能會發(fā)生心肌重構(gòu)導致LAVmax也相應(yīng)增加［10］。導致此結(jié)果的另一原因可能與本研究入選的患者人群有關(guān)，多數(shù)病例處于舒張功能障礙早期，在左室舒張功能障礙早期LAVpreA 和LAVmin 增加的幅度大于LAVmax，尚處于代償期的左房心肌未發(fā)生重構(gòu)，與Tadica 等［11］研究一致。與治療前比較，SCH 患者治療后反映左房整體功能的LAEF、LASr 增加，反映左房管道功能的LApEF、LAScd 增加，反映左房收縮功能的LAaEF、LASct減低，差異均有統(tǒng)計學意義（均P<0.05）。在某種程度上應(yīng)變參數(shù)LASr 的減小意味著左室充盈壓的升高，SCH 患者早期左室順應(yīng)性減低，左室硬度增加，同時左室主動松弛能力減弱，隨著SCH 進展通過左房管道功能進入左室的血液減少，在此情況下根據(jù)Frank-Starling 機制左房心肌細胞必然會代償性增加收縮功能［12］，與以往研究［11，13］結(jié)果一致。

本研究還發(fā)現(xiàn)當SCH患者甲狀腺水平恢復3個月后，與對照組比較，左房力學變化指標LASr、LAScd 及LASct 均未完全恢復，而左房容積參數(shù)LAVmin、LAVpreA、LAEF、LApEF、LAaEF 均無差異。說明在反映左房功能上應(yīng)變參數(shù)較機械參數(shù)更敏感，同時證明了SCH 患者需要更長時間的藥物維持治療。Tadic等［4］研究顯示 SCH 患者甲狀腺功能恢復 1 年后，左室應(yīng)變參數(shù)仍未完全恢復，尚需繼續(xù)治療。Ripoli 等［14］應(yīng)用心臟MRI 獲得SCH 患者左房容積，研究發(fā)現(xiàn)SCH患者左房容積較正常對照組增加，在接受治療后左房容積可恢復正常。另有研究［15］表明，SCH 患者在接受6 個月的左甲狀腺素鈉替代治療后主動脈彈性明顯增加，動脈硬化程度減低。本研究不僅首次揭示SCH 患者左房力學參數(shù)治療前后變化，同時發(fā)現(xiàn)治療前TSH水平的變化與機械功能參數(shù)LApEF 和LAaEF 之間有一定相關(guān)性（r=-0.44、0.45，均P=0.01）。進一步揭示了TSH 對心臟功能的影響，提示TSH 水平可能在后續(xù)隨訪中作為SCH 患者心臟重構(gòu)的重要指標。但本研究樣本量較少，且由于SCH 患者缺乏臨床癥狀，無法追蹤患病具體時間。

綜上所述，RT-3DE 可早期發(fā)現(xiàn)SCH 患者左房容積和機械功能損傷，且經(jīng)左甲狀腺素鈉治療后SCH 患者左房損傷情況明顯改善。臨床可考慮選擇RT-3DE技術(shù)來觀察無癥狀SCH患者的早期心臟受累情況。