王麗珍 薛國(guó)鳳 簡(jiǎn)煥玲 盧如玲

多囊卵巢綜合征(Polycystic Ovarian Syndrome， PCOS)的臨床表現(xiàn)具有高度的異質(zhì)性，常常伴有代謝綜合征與生育障礙，是女性常見(jiàn)的一種內(nèi)分泌紊亂癥。臨床特征主要表現(xiàn)為生化或臨床的高雄激素、持續(xù)無(wú)排卵或稀發(fā)排卵及彩超提示卵巢多囊樣改變，涉及廣泛而復(fù)雜的病理生理機(jī)制[1]。臨床上70%的 PCOS患者存在代謝綜合征的表現(xiàn)，比如糖耐量減低、肥胖和血脂代謝異常等等，其中胰島素抵抗(Insulin resistance， IR)是其關(guān)鍵的發(fā)病機(jī)理[2]，且胰島素抵抗后信號(hào)通路傳導(dǎo)異常是胰島素抵抗發(fā)生的主要環(huán)節(jié)。從中醫(yī)角度來(lái)講，臨床上本病表現(xiàn)痰濕脾虛證者居多，臨床廣泛應(yīng)用，療效顯著。加減蒼附導(dǎo)痰湯是廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科名老中醫(yī)張玉珍教授的經(jīng)驗(yàn)方，我們前期研究表明加減蒼附導(dǎo)痰湯治療肥胖型 PCOS， 療效確切[3，4]，有臨床及實(shí)驗(yàn)報(bào)道加減蒼附導(dǎo)痰湯可改善胰島素抵抗[5，6]， 但單純的中藥對(duì)控制體重方面效果不佳， 而有氧運(yùn)動(dòng)可減輕肥胖患者的體質(zhì)量，降低體脂率，對(duì)PCOS起治療作用，兩者聯(lián)合干預(yù)的研究方法具有創(chuàng)新性。本試驗(yàn)主要觀察張玉珍教授經(jīng)驗(yàn)方加減蒼附導(dǎo)痰湯聯(lián)合有氧運(yùn)動(dòng)對(duì) PCOS-IR患者體脂率及血糖的影響，為臨床上肥胖型 PCOS-IR患者提供更多更好的治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2016年1月—2016年10月就診于廣州中醫(yī)藥大學(xué)婦科門(mén)診同時(shí)符合PCOS-IR診斷的患者56例，所有被納入患者均簽署了知情同意書(shū)，均符合診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)。隨機(jī)數(shù)字表法分為單純中藥組及中藥+有氧運(yùn)動(dòng)組各28例。其中中藥組有2例治療期間意外懷孕，1例因隨訪不到而脫落，中藥+有氧運(yùn)動(dòng)組有1例意外懷孕，2例因隨訪不到而脫落，均予以剔除，故最終2組患者均為25例。治療前2組患者在年齡、身高、體質(zhì)量、BMI值、體脂率、空腹血糖、空腹胰島素、IR值比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 2組患者治療前一般情況比較 (例，

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2003年在鹿特丹由歐洲人類(lèi)生殖協(xié)會(huì)(ESHRE)和美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)(ASRM)聯(lián)合發(fā)起的PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)。以下3項(xiàng)中具備任意2項(xiàng)者可診斷為PCOS： 偶發(fā)排卵或無(wú)排卵；臨床和生化的高雄激素血癥，并排除其他可能導(dǎo)致高雄激素的因素。卵巢呈多囊性改變(單側(cè)或雙側(cè)卵巢均見(jiàn)12個(gè)以上直徑在2～9 mm的小卵泡，卵巢體積大于10 cm3，卵巢體積=0.5×長(zhǎng)(cm)×寬(cm)×高(cm)。

1.2.2 胰島素抵抗的診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)全國(guó)糖尿病防治組測(cè)算的 HOMR-IR≥2.69判定為胰島素抵抗[7]，HOMR-IR值與機(jī)體胰島素敏感性成反比，與胰島素抵抗成正比。

1.2.3 痰濕證的診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)十一五國(guó)家級(jí)規(guī)劃教材《中醫(yī)婦科學(xué)》(張玉珍主編)[8]及《新編中醫(yī)婦科學(xué)》[9]中相關(guān)內(nèi)容制定。痰濕證：主癥：月經(jīng)延后、經(jīng)量少、色淡質(zhì)黏膩，或漸至月經(jīng)停閉。 次癥： 胸悶泛惡、神疲肢倦、口膩痰多、帶下量多、多毛或痤瘡、形體肥胖。舌脈象：舌紅或白，苔膩，脈弦滑。以上主癥必備，兼有次癥1～2項(xiàng)，參考舌脈象，即可辨為本證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)同時(shí)符合胰島素抵抗及PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡在18～40歲； 根據(jù)中醫(yī)辨證依據(jù)辨為痰濕證；在干預(yù)治療期間無(wú)生育要求，需嚴(yán)格避孕；同意接受中藥及有氧運(yùn)動(dòng)療法，并且依從性好，能按時(shí)就診。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)具有其他內(nèi)分泌疾病(如先天性腎上腺皮質(zhì)增生、甲狀腺功能亢進(jìn)癥、甲狀腺功能減退癥、柯興綜合征、卵巢或腎上腺功能性腫瘤、高催乳激素血證)及心腦血管、肝、造血系統(tǒng)的疾病等；合并子宮肌瘤、子宮腺肌癥及生殖道畸形(如先天性性腺發(fā)育不全等)；因異常子宮出血就診而診斷為PCOS者；懷疑或確有酒精、藥物濫用病史；近3個(gè)月來(lái)使用過(guò)糖脂代謝調(diào)節(jié)藥物；近3個(gè)月用過(guò)激素類(lèi)藥物；過(guò)敏體質(zhì)或?qū)Ρ舅庍^(guò)敏；正在參與其他藥物臨床試驗(yàn)者。具有以上任何一種情況者均予以排除。

1.5 剔除和終止的標(biāo)準(zhǔn)受試者未能定期隨訪，不能按照要求服用中藥或行運(yùn)動(dòng)療法； 觀察中患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，病情有變化，根據(jù)醫(yī)生判斷需更改方案而終止試驗(yàn)者。自動(dòng)要求退出者均作為脫落病例。

1.6 治療方法

1.6.1 中藥組予加減蒼附導(dǎo)痰湯，藥物組成： 蒼術(shù)10 g，香附10 g，法半夏10 g，陳皮6 g，云茯苓30 g，石菖蒲10 g， 黃芪30 g，皂角刺10 g，當(dāng)歸10 g，丹參15 g，淫羊藿15 g，山藥20 g。 隨癥狀加減：如大便干結(jié)，加熟地黃和生地黃各10 g；如煩躁難入睡，去淫羊藿，加夏枯草30 g，蓮心5 g；如舌邊尖紅，去淫羊藿，加知母10 g，黃柏15 g。給藥方法：月經(jīng)來(lái)潮始服用，日1劑，早晚分服，月經(jīng)期不停藥，共服用3個(gè)月，服藥期間囑患者嚴(yán)格避孕。若月經(jīng)超過(guò)30 d未來(lái)潮，驗(yàn)?zāi)?HCG定性或者血β-HCG定量，若為陰性則繼續(xù)服藥，若月經(jīng)仍未來(lái)潮，每間隔5日復(fù)查尿 HCG，為陰性則繼續(xù)服藥，若為陽(yáng)性，則終止試驗(yàn)。

1.6.2 中藥+有氧運(yùn)動(dòng)組給予加減蒼附導(dǎo)痰湯聯(lián)合有氧運(yùn)動(dòng)，中藥組成、煎服、給藥方法同對(duì)照組。 有氧運(yùn)動(dòng)：根據(jù)個(gè)人喜好，選擇以下其中一種運(yùn)動(dòng)方式：長(zhǎng)距離徒步、慢跑、自行車(chē)、跳繩、跳舞、登山、有氧健身操。為達(dá)到中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)，運(yùn)動(dòng)時(shí)自測(cè)脈搏計(jì)數(shù)，達(dá)到靶心率并堅(jiān)持運(yùn)動(dòng)30 min(靶心率=(220-現(xiàn)在年齡)×(0.6～0.8)。每周3次，隔日進(jìn)行，非經(jīng)期進(jìn)行，療程為3個(gè)月。

1.7 觀察指標(biāo)干預(yù)診療3個(gè)周期后，檢測(cè)2組患者體質(zhì)量、體脂率、BMI值、空腹胰島素值(FINS)、空腹血糖值(FPG)、IR值。體脂率的檢測(cè)利用生物電阻抗的原理，運(yùn)用歐姆龍身體脂肪測(cè)量?jī)x，型號(hào)：HBF-306，產(chǎn)于河北華佗藥房醫(yī)藥有限公司。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料先進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)和方差齊性檢驗(yàn)，若滿(mǎn)足要求，則兩樣本的均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)；若未滿(mǎn)足要求，兩樣本的均數(shù)比較則采用秩和檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

治療3個(gè)月后，中藥+有氧運(yùn)動(dòng)組治療后體質(zhì)量、 BMI值、體脂率、FINS、 IR值比治療前明顯降低(P<0.05)；中藥組組治療后FINS、IR值比治療前明顯降低(P<0.05)；與中藥組比，中藥+有氧運(yùn)動(dòng)組體質(zhì)量、BMI值、體脂率、FINS、IR值明顯更低(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組患者治療前后體質(zhì)量、BMI值、體脂率、FPG、FINS、IR水平比較 (例，

3 討論

PCOS是一種發(fā)病原因多樣性，表現(xiàn)形式多態(tài)性的婦科常見(jiàn)病，其內(nèi)分泌特點(diǎn)表現(xiàn)為高雄激素血癥、高胰島素血癥以及代謝綜合征等，其臨床表現(xiàn)多為月經(jīng)失調(diào)、不孕、多毛、肥胖、痤瘡。該病發(fā)病高峰在20～30歲，占總發(fā)病數(shù)的80%～85%，占婦科內(nèi)分泌疾病的8%， 不孕癥的0.6%～4.3%[9]。目前PCOS的病理機(jī)制尚不統(tǒng)一，因此暫無(wú)根治的辦法，故臨床在探尋一種實(shí)行性強(qiáng)且高效的治療方法顯得尤為重要， 成為目前廣大婦科醫(yī)師的難點(diǎn)及研究熱點(diǎn)。

隨著現(xiàn)代人生活方式及作息時(shí)間的改變，肥胖現(xiàn)象越來(lái)越嚴(yán)重(腰/臀>0.8或者體質(zhì)量指數(shù)>25)，PCOS患者中肥胖型比例也逐年增多，而肥胖又是一系列疾病的病理基礎(chǔ)，長(zhǎng)期不受控制的肥胖對(duì)于人體來(lái)說(shuō)危害十分之大，對(duì)于PCOS患者來(lái)說(shuō)，肥胖能加重其代謝紊亂及增加近期遠(yuǎn)期并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。臨床上衡量肥胖的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，除了腰臀比及體質(zhì)量指數(shù)，還有簡(jiǎn)單方便操作的體脂率。胡坤等[10]通過(guò)對(duì)女性體脂率與腰圍、BMI、血糖、三酰甘油、尿酸的相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)女性所有所研究的指標(biāo)均與體脂率有直線(xiàn)相關(guān)關(guān)系，除與高密度脂蛋白膽固醇呈顯著負(fù)相關(guān)外，其他指標(biāo)均為顯著正相關(guān)， 故體脂率作為一種簡(jiǎn)單直觀的檢測(cè)指標(biāo)，可以在一定程度上反映PCOS的代謝水平，也可以用來(lái)初步評(píng)估 PCOS-IR的程度。前期大量研究表明，加減蒼附導(dǎo)痰湯聯(lián)合有氧運(yùn)動(dòng)能夠明顯改善胰島素抵抗情況，減輕體質(zhì)量，降低腰臀比及體質(zhì)量指數(shù)， 但是中藥聯(lián)合有氧運(yùn)動(dòng)與單純的中藥組對(duì)體脂率的影響是否有差異，目前尚未見(jiàn)大量報(bào)道。

本研究對(duì)比了中藥+有氧運(yùn)動(dòng)與單純中藥對(duì)肥胖型 PCOS-IR患者體脂率的影響，觀察中藥+有氧運(yùn)動(dòng)能否對(duì)肥胖型PCOS-IR患者起到降重的效果，為臨床用藥提供一定的依據(jù)。 結(jié)果顯示：治療前，中藥組和中藥+有氧運(yùn)動(dòng)組一般情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，表示2組基線(xiàn)一致，具有可比性。治療后，中藥+有氧運(yùn)動(dòng)組在減重方面及改善胰島素方面明顯優(yōu)于中藥組(P<0.05)。 中藥組治療前后在減重方面無(wú)明顯差異，說(shuō)明單純使用中藥，對(duì)于肥胖型患者減重效果不明顯，但是中藥能明顯改善胰島素抵抗情況。中藥+有氧運(yùn)動(dòng)組治療前后在減重及改善胰島素抵抗方面比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)， 說(shuō)明在單純中藥基礎(chǔ)上聯(lián)合有氧運(yùn)動(dòng)，不僅能改善患者胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，也能起到減輕體質(zhì)量的雙重作用，兩者聯(lián)合應(yīng)用明顯擴(kuò)大了中藥的效果，值得在臨床治療過(guò)程中推廣，尤其對(duì)于肥胖型PCOS-IR的患者。

一定時(shí)間和一定強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng)能夠降低肥胖患者皮下脂肪，動(dòng)員脂肪分解，另一方面，促進(jìn)糖原的合成，減少糖異生的發(fā)生產(chǎn)生作用，最終導(dǎo)致體質(zhì)量及體脂率的下降，進(jìn)而改善胰島素敏感性，改善胰島素抵抗情況，這可能是中藥聯(lián)合有氧運(yùn)動(dòng)效果更好的原因所在。 另外也有實(shí)驗(yàn)研究表明[11，12]，有氧運(yùn)動(dòng)主要通過(guò) IRS-1/PI3K/PKB信號(hào)通路增加肌肉面積，改善細(xì)胞膜胰島素抵抗，故筆者認(rèn)為將來(lái)可能在臨床研究的基礎(chǔ)上進(jìn)行基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)的研究，進(jìn)一步探討中藥聯(lián)合有氧運(yùn)動(dòng)是否通過(guò)胰島素信號(hào)通路 PI3K/PKB/mTOR起作用? 是如何起作用的？

2組在空腹血糖方面治療前后均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但是其平均值均位于正常范圍內(nèi)，可能因?yàn)榇蠖鄶?shù)入組的患者年齡在23～28歲，僅僅是胰島素敏感性受損，尚未發(fā)展到血糖異常，故2組對(duì)于血糖的影響均不大。

綜上所述，在臨床上，加減蒼附導(dǎo)痰湯治療PCOS伴胰島素抵抗患者療效確切，中藥聯(lián)合有氧運(yùn)動(dòng)療效明顯優(yōu)于單純中藥組，尤其對(duì)于肥胖型PCOS患者，在減重方面療效更加顯著，為肥胖型PCOS-IR患者提供了一種簡(jiǎn)單而有效的方法。