李玉倩，李學(xué)軍

（1.石河子大學(xué)藥學(xué)院，新疆 石河子 832000；2.北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系，北京 100191）

惡性腫瘤是世界上第二大死亡原因，也是主要的公共衛(wèi)生問題之一，盡管腫瘤治療取得了巨大進(jìn)展，但惡性腫瘤的發(fā)病率和死亡率仍然很高。因此，尋求更高效、低毒的腫瘤治療策略仍然是當(dāng)前研究的重點(diǎn)。姜黃（turmeric）是東南亞的傳統(tǒng)藥物［1］。姜黃的主要活性成分是從其根莖中提取出來的姜黃素類化合物，包括姜黃素（curcumin，分子式為C21H20O6，相對分子質(zhì)量為368.39）、去甲氧基姜黃素（demethoxycurcumin，分子式為 C20H18O5，相對分子質(zhì)量為338.35）和雙去甲氧基姜黃素（bisdemethoxycurcumin，分子式為C19H16O4，相對分子質(zhì)量為308.33）［2］。姜黃素在姜黃中的含量高于后兩者，約為77%，是姜黃發(fā)揮生物活性的最主要成分。姜黃素是一種疏水性多酚，可溶于乙醇、丙酮和二甲亞砜，具有廣泛的生物和藥理活性，可用于治療腫瘤、糖尿病、炎癥、神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病、代謝綜合征和肝病等［3］。近年來，姜黃素因副作用較少，在抗腫瘤方面的應(yīng)用受到了眾多研究者的關(guān)注，其作用和機(jī)制主要包括抑制腫瘤的侵襲和遷移、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和抑制多種細(xì)胞信號通路等。盡管姜黃素具有良好的抗腫瘤效果，但其口服生物利用度低、在水溶液中溶解度差以及在生理?xiàng)l件下降解快等特點(diǎn)，導(dǎo)致臨床給藥很困難。本文根據(jù)姜黃素在腫瘤細(xì)胞、動(dòng)物模型和臨床試驗(yàn)等文獻(xiàn)資料，綜述姜黃素的抗腫瘤作用及其機(jī)制、姜黃素的衍生物、新型藥物遞送系統(tǒng)以及臨床試驗(yàn)等研究進(jìn)展，以期為相關(guān)領(lǐng)域進(jìn)一步研究提供參考。

1 抗腫瘤作用

目前研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素對膀胱癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、宮頸癌、卵巢癌和皮膚癌等多種惡性腫瘤具有抑癌作用［4］。GUNEY等［5］研究表明，姜黃素抑制乳腺癌MCF-7和MDA-MB-231細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。SUN等［6］研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素可抑制胃癌SGC-7901細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。BACHMEIER等［7］將人乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞注射到裸小鼠的乳腺中，給予姜黃素后發(fā)現(xiàn)，姜黃素能顯著抑制腫瘤向肺轉(zhuǎn)移。ZHANG等［8］發(fā)現(xiàn)，給小鼠腹腔注射姜黃素可抑制皮下移植RN5惡性間皮瘤細(xì)胞的生長。

姜黃素聯(lián)合化療藥物可增強(qiáng)化療藥物抗腫瘤療效。姜黃素與5-氟尿嘧啶聯(lián)用，增強(qiáng)了結(jié)直腸癌HCT1163細(xì)胞對5-氟尿嘧啶的敏感性，并降低5-氟尿嘧啶誘導(dǎo)的耐藥性［9］。姜黃素與多柔比星（阿霉素）聯(lián)用，降低了霍奇金淋巴瘤L-540細(xì)胞的增殖［10］。LIU等［11］在裸小鼠腋下注射人前列腺癌PC3細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)順鉑聯(lián)合姜黃素給藥后，腫瘤體積明顯小于順鉑和姜黃素單獨(dú)給藥組。XU等［12］將Lewis肺癌細(xì)胞接種到C57BL/6小鼠，經(jīng)紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合姜黃素給藥，發(fā)現(xiàn)紫杉醇聯(lián)合姜黃素霧化吸入后抑制腫瘤增殖作用最強(qiáng)，且可提高荷瘤小鼠的存活率。

2 抗腫瘤作用機(jī)制

2.1 調(diào)節(jié)芳香烴受體活化

許多致癌物需要通過細(xì)胞色素P450（cytochromeP450，CYP）等Ⅰ相解毒酶進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化才能破壞DNA或其他細(xì)胞分子。早期的研究表明，姜黃素調(diào)節(jié)芳香烴受體（aryl hydrocarbon receptor，AhR）及CYP450酶［13］。CHOI等［14］報(bào)道，姜黃素通過產(chǎn)生氧化應(yīng)激誘導(dǎo)AhR降解并降低CYP1A1和CYP1B1的表達(dá)。姜黃素抑制苯并芘（benzo［a］pyrene，B［a］P）誘導(dǎo)的AhR激活、核易位和DNA的結(jié)合，降低CYP1A的轉(zhuǎn)錄激活，繼而降低CYP1A1/1A2酶活性［15］。然而，RINALDI等［16］報(bào)道，姜黃素促進(jìn)AhR核易位，增加CYP1A1和CYP1B1在多種細(xì)胞中的表達(dá)。另一項(xiàng)研究也顯示，姜黃素介導(dǎo)AhR激活，隨后CYP1A1活性增加［17］。由于姜黃素在調(diào)節(jié)AhR和CYP酶方面的相互矛盾的結(jié)果，其對AhR的活化作用尚有待進(jìn)一步研究。

2.2 誘導(dǎo)核因子2相關(guān)因子（NF-E2-related factor2，Nrf2）活化

Ⅱ相解毒酶，如血紅素氧合酶-1、UDP-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶、谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶（glutathione S-transferase，GST）和醌氧化還原酶〔NAD（P）H：quinone oxidoreductase 1，NQOR〕等可抑制腫瘤生長。編碼這些酶的基因含有抗氧化反應(yīng)元件（antioxidant response element，ARE），該元件受Nrf2的嚴(yán)格調(diào)控，Nrf2是細(xì)胞預(yù)防化學(xué)/氧化應(yīng)激的重要調(diào)節(jié)因子之一。Nrf2與抑癌蛋白Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白1（Kelch-like ECH-associated protein1，Keap1）相關(guān)。Keap1除抗腫瘤還可促進(jìn)Nrf2的降解［18］。姜黃素可破壞Nrf2-Keap1復(fù)合物，使Nrf2轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核，在細(xì)胞核中結(jié)合ARE，激活Ⅱ相酶的表達(dá)［19］。DAS等［20］將Daltons淋巴瘤細(xì)胞移植入小鼠腹部，發(fā)現(xiàn)姜黃素顯著誘導(dǎo)Nrf2的活化和核易位而增強(qiáng)Ⅱ相抗氧化酶GST和NQO1的活性，抑制腫瘤生長。

2.3 促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡和自噬

凋亡是抑制腫瘤生長的最有效途徑之一。姜黃素介導(dǎo)P27、P53、胱天蛋白酶3和胱天蛋白酶1水平升高使細(xì)胞凋亡。ZHOU等［21］報(bào)道，姜黃素增加胱天蛋白酶3和9的表達(dá)，促進(jìn)人乳腺癌MCF-7細(xì)胞的凋亡。姜黃素亦可抑制霍奇金淋巴瘤細(xì)胞NF-κB和信號轉(zhuǎn)錄與激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3），降低細(xì)胞增殖相關(guān)蛋白Bcl-2、Bcl-xl、細(xì)胞型FLICE樣抑制蛋白（cellular FLICE-like inhibitory protein）、X 連鎖凋亡抑制蛋白（X-linked inhibitor of apoptosis protein，XIAP）、凋亡抑制蛋白1（inhibitor of apoptosis protein 1）、生存素蛋白、c-Myc和細(xì)胞周期蛋白D1（cyclin D1）的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡［22］。線粒體膜電位限制細(xì)胞凋亡，而姜黃素可誘導(dǎo)線粒體膜電位下降，使胱天蛋白酶活性增加，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。在一項(xiàng)對人非小細(xì)胞肺癌NCI-H460細(xì)胞的研究中，姜黃素降低細(xì)胞線粒體膜電位，上調(diào)Bax、Bad、胱天蛋白酶3、胱天蛋白酶8和活性氧（reactive oxygen species，ROS）水平，下調(diào)Bcl-2，Bcl-xl和XIAP而促進(jìn)細(xì)胞凋亡［23］。我們的研究亦表明，姜黃素及其衍生物雙去甲氧基姜黃素能抑制移植的肺癌和胰腺癌的生長和轉(zhuǎn)移，主要通過葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78依賴的通路和線粒體功能障礙促進(jìn)細(xì)胞凋亡，并協(xié)同吉西他濱對人胰腺癌細(xì)胞產(chǎn)生抗腫瘤作用［24］。

除凋亡外，自噬對于維持細(xì)胞一致性也很重要。姜黃素可通過Beclin-1依賴和獨(dú)立于Beclin-1途徑促進(jìn)腫瘤細(xì)胞自噬。JIA等［25］報(bào)道，姜黃素上調(diào)Beclin-1蛋白水平及自噬相關(guān)輕鏈蛋白3-Ⅱ（light chain-Ⅱ，LC3-Ⅱ）促進(jìn)人髓性白血病K562細(xì)胞發(fā)生自噬。KIM等［26］研究表明，姜黃素促進(jìn)空泡的形成和LC3-Ⅰ向LC3-Ⅱ的轉(zhuǎn)化，誘導(dǎo)口腔鱗狀腫瘤細(xì)胞自噬。

2.4 抑制細(xì)胞周期

姜黃素下調(diào)細(xì)胞周期蛋白A、細(xì)胞周期蛋白D2、細(xì)胞周期蛋白E、P21、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶2（cyclin-dependent kinase 1，CDK2）、CDK4和CDK6以濃度依賴的方式在G0/G1和G2/M期抑制細(xì)胞周期。在一項(xiàng)對人骨肉瘤細(xì)胞的體外研究中，姜黃素可濃度和時(shí)間依賴性地下調(diào)細(xì)胞周期蛋白D1、細(xì)胞分裂周期蛋白2和細(xì)胞周期蛋白B1，抑制G1/S和G2/M期［27］；姜黃素也可濃度依賴性地上調(diào)細(xì)胞周期蛋白D、細(xì)胞周期蛋白E、CDK2、P19、P21和P27Kip1，使人乳腺癌MCF-7細(xì)胞停滯于G1期［21］。

2.5 抑制NF- κB激活

NF-κB控制著與腫瘤相關(guān)的大量細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。在腫瘤形成過程中，功能活躍的NF-κB被稱為核因子IκB抑制因子（inhibitor of nuclear factor kappa B，IκB）的抑制蛋白保持無活性。不同的細(xì)胞外刺激導(dǎo)致IκB激酶磷酸化和泛素化或通過蛋白酶快速降解，得到的游離NF-κB位于細(xì)胞核中，在細(xì)胞核中的特定啟動(dòng)子區(qū)域，NF-κB與多種基因如細(xì)胞因子、促炎分子、生長因子、細(xì)胞黏附分子和腫瘤基因結(jié)合并使其激活；而姜黃素可抑制NF-κB表達(dá)［28］。研究表明，NF-κB激活腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素6（interleukin-6，IL-6）、IL-8、STAT3、環(huán)氧化酶 2（cyclooxygenase-2，COX-2）、Bcl-2、基質(zhì)金屬蛋白酶和血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表達(dá)，從而刺激ROS，產(chǎn)生慢性炎癥，引起腫瘤生長［29］；而姜黃素可通過抑制NF-κB和Wnt/β途徑阻止宮頸癌HeLa細(xì)胞增殖和侵襲［30］。

2.6 調(diào)節(jié)微RNA（micro RNA，miRNA）和高遷移率族蛋白1（high-mobility group box-1，HMGB1）表達(dá)

miRNA是含18～25個(gè)核苷酸的單鏈非編碼內(nèi)源性分子，參與轉(zhuǎn)錄后基因表達(dá)的調(diào)節(jié)，致癌和抑癌基因miRNA的改變通常與腫瘤進(jìn)展改變有關(guān)。姜黃素下調(diào)致癌miRNA如miR-27a，miR-21，miR-20a，miR-17-5p和miR-34a的表達(dá)［31］，上調(diào)抗癌miRNA如 miR-15a/16-1，miR-22，miR-145，miR-203 和let-7a的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡［32］。而HMGB1可結(jié)合不同的細(xì)胞表面受體，如Toll樣受體2（Toll-like receptor 2，TLR2）、TLR4和晚期糖基化終產(chǎn)物受體作用于靶細(xì)胞并促進(jìn)炎癥及腫瘤進(jìn)展［33］。AFRIN等［34］研究表明，姜黃素通過降低HMGB1和NF-κB的核易位可抑制小鼠非酒精脂肪性肝炎向肝癌的進(jìn)展。DA等［35］報(bào)道，姜黃素通過抑制HMGB1和VEGF-D的表達(dá)抑制胃癌細(xì)胞向淋巴管轉(zhuǎn)移。

2.7 激活沉默信息調(diào)節(jié)家族蛋白

沉默信息調(diào)節(jié)因子2（silent information regulator2，SIRT2）蛋白家族，稱為sirtuins，是進(jìn)化保守的NAD+依賴性去乙?；?。已知哺乳動(dòng)物中sirtuins調(diào)節(jié)幾種不同的功能如細(xì)胞重編程，這是癌變的關(guān)鍵因素。而姜黃素可調(diào)節(jié)sirtuins表達(dá)，其介導(dǎo)的SIRT1活化具有神經(jīng)保護(hù)作用。姜黃素在頭頸部鱗狀腫瘤細(xì)胞移植小鼠中通過上調(diào)SIRT1而發(fā)揮抗腫瘤作用［36］。

2.8 抑制腫瘤血管生成及相關(guān)生長因子

細(xì)胞和動(dòng)物水平實(shí)驗(yàn)研究顯示姜黃素通過下調(diào)VEGF、血管生成素1（angiopoietin-1，Ang-1）、Ang-2、PDGF、COX-2、低氧誘導(dǎo)因子1α（hypoxia inducing factor-1α，HIF-1α）、轉(zhuǎn)化生長因子 β1（transfonning growth factor-β1，TGF-β1）和堿性成纖維細(xì)胞生長因子（basic nbroblast growth tactor，bFGF）的表達(dá)來抑制血管生成。它也通過抑制NF-κB、胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellular-signal regulated kinases，ERK）、絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）、蛋白激酶C（protein kinse C，PKC）、磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）和基質(zhì)金屬蛋白酶而抑制血管生成［37］。我們研究表明，姜黃素對移植肺癌合并缺血的動(dòng)物模型產(chǎn)生雙向調(diào)節(jié)作用，發(fā)現(xiàn)在同一個(gè)體、同一種劑量情況下，姜黃素既促進(jìn)缺血后肢血流重建，又抑制肺癌的發(fā)展、轉(zhuǎn)移和血管生成，其作用機(jī)制可能是通過對缺血和腫瘤組織雙向調(diào)節(jié)HIF-1α/mTOR/VEGF/VEGFR信號途徑實(shí)現(xiàn)的。進(jìn)一步采用蛋白質(zhì)組學(xué)研究證，實(shí)它可以逆轉(zhuǎn)由中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶（neutrophil elastase，NE）誘導(dǎo)的肺癌組織血管新生，并可直接與NE結(jié)合，或通過促進(jìn)α1-抗胰蛋白酶的表達(dá)而進(jìn)一步產(chǎn)生對NE的抑制作用，提示該化合物對臨床缺血合并腫瘤的治療將可能產(chǎn)生有益的影響［38］。

2.9 抑制微管蛋白聚合

微管是α-和β-微管蛋白異二聚體的聚合物，是真核生物細(xì)胞骨架的重要組成部分。因?yàn)閷ξ⒐軇?dòng)力學(xué)的干擾可阻止腫瘤細(xì)胞周期并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，微管蛋白已成為開發(fā)抗腫瘤藥物的優(yōu)選靶點(diǎn)。用宮頸癌HeLa細(xì)胞和乳腺癌MCF-7細(xì)胞研究顯示，姜黃素抑制微管蛋白聚合，促進(jìn)間期和有絲分裂微管的解聚。在乳腺癌MCF-7細(xì)胞中姜黃素也可抑制微管的動(dòng)態(tài)不穩(wěn)定性［39］。

2.10 抗多藥耐藥性

一旦腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)多藥耐藥性，就很難逆轉(zhuǎn)，因?yàn)檫^度表達(dá)的P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）伴隨著許多其他活性靶基因表達(dá)的改變。髓源白血病K562細(xì)胞長期用多柔比星處理時(shí)會(huì)導(dǎo)致P-gp的上調(diào)而形成獲得性耐藥，當(dāng)用姜黃素類化合物預(yù)處理后，可顯著抑制P-gp表達(dá)和NF-κB活化而抑制耐藥性產(chǎn)生［40］。同樣，SHAH等［41］用不同濃度的阿糖胞苷和姜黃素作用于從急性髓系白血病患者骨髓中獲得原代白血病細(xì)胞，通過逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)方法，觀察對多藥耐藥（multidrug resistance，MDR）基因如MDR1、肺耐藥相關(guān)蛋白（lung resistance-related protein，LRP）和乳腺癌耐藥蛋白（breast cancer resistant protein，BCRP）基因的影響。結(jié)果顯示，姜黃素使MDR1，LRP和BCRP的基因表達(dá)分別下降了35.75%，31.30%和27.97%，降低了阿糖胞苷細(xì)胞耐藥性的產(chǎn)生。也有研究顯示，姜黃素可通過抑制GSTP1提高長春新堿耐藥結(jié)腸癌HCT-8細(xì)胞的化療敏感性，從而逆轉(zhuǎn)長春新堿耐藥性［42］。

3 藥物代謝

姜黃素口服主要在肝和腸中偶聯(lián)形成姜黃素葡萄糖醛苷酸和硫酸鹽，如四氫姜黃素葡糖醛酸苷和六氫姜黃素硫酸鹽等。用3H放射性同位素標(biāo)記法對姜黃素的代謝進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)大鼠灌胃姜黃素10 g·kg-1時(shí)，絕大部分姜黃素隨糞便排泄，其中1/3以原形存在［43］。VAREED等［44］檢測了健康人志愿者單次口服姜黃素后0.25～72 h的藥動(dòng)學(xué)，當(dāng)姜黃素劑量為10和12 g時(shí)，對血清樣品進(jìn)行游離姜黃素、葡萄糖醛酸苷及其硫酸鹽結(jié)合物分析。結(jié)果顯示，在檢測的14個(gè)時(shí)間點(diǎn)中，所有受試者都檢測到萄糖醛酸苷與硫酸鹽且比例為1.92∶1，只有1人檢測到游離姜黃素，顯示姜黃素口服給藥后被人體吸收主要以葡萄糖醛酸苷或硫酸鹽的形式存在。與其結(jié)果相似，另一項(xiàng)臨床研究表明，健康志愿者空腹攝入2 g姜黃素粉末1 h后檢測血漿中的含藥量，只有不到10 μg·L-1的姜黃素原藥被檢測出［45］，表明姜黃素腸道吸收和組織分布低且體內(nèi)代謝迅速。

4 衍生物

姜黃素化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾可改變藥物分子的受體結(jié)合能力和藥理活性，提高姜黃素的整體抗腫瘤活性。目前已提出了幾種結(jié)構(gòu)修飾方法形成姜黃素的衍生物（表1），以期增強(qiáng)其對特定腫瘤細(xì)胞的選擇性毒性和穩(wěn)定性。

5 新型藥物遞送系統(tǒng)

目前研究者們正在研發(fā)多種新的姜黃素藥物遞送系統(tǒng)，如納米顆粒、聚合物納米球、納米凝膠、固體分散體、脂質(zhì)體、膠束、環(huán)糊精絡(luò)合物和磷脂體等，以在不提高毒性的情況下提高抗腫瘤功效，提高生物利用度。

5.1 納米顆粒

納米顆粒是藥物傳遞過程中的載體，可在運(yùn)輸過程中以持續(xù)和可控的速度輸送藥物，保護(hù)藥物活性成分，改變組織分布和藥物的清除，可用于多種給藥途徑，如口腔、鼻腔、靜脈等，并提高藥物生物利用度。如KANAI等［62］招募了6名健康志愿者口服150 mg姜黃素納米粒，間隔2周后，同樣的受試者接受了210 mg姜黃素納米粒，使用高效液相色譜法在攝入姜黃素納米粒后0，1，2，4，6 和24 h測量血漿中姜黃素含量。結(jié)果顯示，在150 mg和210 mg時(shí)，姜黃素納米粒的最大濃度分別為（189±48）μg·L-1和（275±67）μg·L-1，大大提高了姜黃素的生物利用度。

5.2 聚合物納米球

可生物降解的合成聚合物如聚右旋乳酸-羥基乙酸共聚物〔poly（lactide-co-glycolide），PLGA〕和天然聚合物如絲素蛋白和殼聚糖已廣泛用于藥物遞送。研究表明，大鼠ig給予PLGA-姜黃素，在預(yù)防血腦屏障破壞和抑制炎癥細(xì)胞因子、趨化因子受體3（CXC-chemokine receptor 3，CXCR 3）及其配體10（CXC-chemokine ligand 10，CXCL10）中的作用至少是天然姜黃素的15倍，同時(shí)增加抗炎因子IL-10。在同等濃度下，單劑量口服PLGA-姜黃素比天然姜黃素在抑制血清γ干擾素和提高IL-10水平方面更有效。單次口服含350 μg姜黃素的PLGA-姜黃素5 mg，血中姜黃素達(dá)到的濃度比用5 mg天然姜黃素獲得的濃度高3～4倍，并延長了姜黃素在大腦中的存留時(shí)間［63］。PUNFA等［64］研究發(fā)現(xiàn)，與游離姜黃素相比，PLGA-姜黃素納米粒子在多藥耐藥宮頸癌細(xì)胞中抑制P-gp的作用更強(qiáng)，但PLGA-姜黃素的細(xì)胞毒性更強(qiáng)。

表1 姜黃素結(jié)構(gòu)修飾衍生物

5.3 納米凝膠

甲殼素是一種非常通用的藥物負(fù)載材料。負(fù)載姜黃素的甲殼素納米凝膠已被用作治療皮膚癌的透皮系統(tǒng)，研究顯示，與姜黃素溶液相比，甲殼素納米凝膠穩(wěn)態(tài)透皮通量是姜黃素溶液的4倍，對人皮膚黑素瘤（A375）有特異性毒性［65］。

5.4 固體分散體

固體分散體的藥物遞送方法已成為高效遞送有一定療效但水溶性差的抗癌藥物的手段。一項(xiàng)大鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，姜黃素自膠束固體分散體經(jīng)胃生物利用度是游離姜黃素的19倍，且以濃度依賴的方式增加姜黃素對人成膠質(zhì)細(xì)胞瘤U-87MG細(xì)胞和乳腺癌MCF-7細(xì)胞的毒性［66］。CHEN等［67］報(bào)道，姜黃素聚維酮固體分散體（Cur-K30）抑制小鼠多種腫瘤細(xì)胞增殖，抑瘤率高于同劑量姜黃素混懸液灌胃組，灌胃Cur-K30對小鼠肝癌H22細(xì)胞移植瘤、小鼠黑色素瘤B16細(xì)胞移植瘤和裸鼠人結(jié)腸癌SW480細(xì)胞移植瘤的抑制率分別為43.2%，53.1%和59.8%，下調(diào)了瘤組織中VEGF的表達(dá)而抑制腫瘤血管生成。

5.5 膠束

聚合物膠束是改善疏水性藥物的水性制劑，延長藥物在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間，提高細(xì)胞攝取率，靶向腫瘤區(qū)域。YANG等［68］制備了可注射的姜黃素膠束，在小鼠結(jié)腸腫瘤模型中皮下注射給藥。體內(nèi)研究證實(shí)，姜黃素膠束比游離姜黃素有更強(qiáng)的抗癌作用。體外研究表明，姜黃素膠束通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和增加細(xì)胞攝取抑制結(jié)腸腫瘤細(xì)胞CT26的生長。TIMA等［69］比較了游離姜黃素和FLT3特異性姜黃素膠束對白血病MV411細(xì)胞的作用。結(jié)果顯示，姜黃素膠束提高了MV411細(xì)胞對姜黃素的攝取速率，并在細(xì)胞周期的G0/G1期阻滯MV411細(xì)胞，顯示出更強(qiáng)的細(xì)胞毒性作用。

5.6 脂質(zhì)體

脂質(zhì)體由磷脂雙層殼和水核組成，是包裹疏水和親水化合物的理想載體。姜黃素脂質(zhì)體，盡管包封率低（45%），該制劑的細(xì)胞毒性在各種細(xì)胞系如人肝癌細(xì)胞HepG2、肺癌細(xì)胞A549、結(jié)直腸癌細(xì)胞HT29和宮頸癌細(xì)胞中顯示出比姜黃素高20倍［70］。

5.7 磷脂體

KHATK等［71］合成了姜黃素-磷脂復(fù)合物，提高了姜黃素的水溶性和脂溶性。在體外人乳腺癌MCF7細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，姜黃素-磷脂復(fù)合物抗腫瘤效果顯著。毒性研究發(fā)現(xiàn)，在相當(dāng)于姜黃素在2 g·kg-1的劑量下，姜黃素-磷脂復(fù)合物是無毒的。急性和亞急性毒性研究表明，該制劑口服安全，一系列遺傳毒性研究表明，其無遺傳毒性，各種毒理學(xué)評價(jià)表明其在動(dòng)物模型中短期和長期給藥的口服安全。LIU等［72］對姜黃素-磷脂復(fù)合物-近紅外染料（CUR/IR780@SMEDDS）進(jìn)行研究，通過光熱和光動(dòng)力評估、細(xì)胞毒性、侵入和轉(zhuǎn)移4T1乳腺癌細(xì)胞的體外遷移、大鼠體內(nèi)口服生物利用度研究和荷瘤裸鼠藥效學(xué)研究來評估抗乳腺癌轉(zhuǎn)移的功效。結(jié)果顯示，與姜黃素和IR780混懸液相比，CUR/IR780@SMEDDS提高了姜黃素和IR780在大鼠體內(nèi)的經(jīng)胃生物利用度。CUR/IR780@SMEDDS在體外表現(xiàn)出顯著的光動(dòng)力效應(yīng)。在轉(zhuǎn)移性4T1乳腺癌細(xì)胞中，CUR/IR780@SMEDDS結(jié)合局部近紅外激光照射可誘導(dǎo)細(xì)胞毒性，并抑制4T1細(xì)胞的侵襲和遷移。在原位移植4T1乳腺癌細(xì)胞荷瘤裸鼠中，經(jīng)胃CUR/IR780@SMEDDS與局部近紅外激光照射相結(jié)合抑制了腫瘤的進(jìn)展和肺轉(zhuǎn)移。

5.8 環(huán)糊精絡(luò)合物

環(huán)糊精是由親水性外層和親脂性核心組成的環(huán)狀寡糖。在藥物遞送過程中，環(huán)糊精絡(luò)合物可增加藥物溶解度、生物利用度且改善負(fù)載藥物的穩(wěn)定性。與游離姜黃素相比，腫瘤細(xì)胞對環(huán)糊精-姜黃素（CD5，CD10，CD20和CD30）包合物的攝取顯著增加。PURPURA等［73］通過對12名健康志愿者參與的雙盲交叉研究，測定了口服12 h后的不同時(shí)間姜黃素的血漿濃度，比較了新型γ-環(huán)糊精姜黃素制劑、姜黃素和姜黃精油的生物利用度。結(jié)果顯示，γ-環(huán)糊精姜黃素制劑相對生物利用度最高。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素-環(huán)糊精復(fù)合物對肺癌有互補(bǔ)的治療作用，將這些復(fù)合物灌胃給予原位植入肺部腫瘤的小鼠，可提高姜黃素的生物利用度，并顯著減小腫瘤體積［74］。

6 臨床試驗(yàn)

除在細(xì)胞或動(dòng)物模型水平上進(jìn)行研究外，已進(jìn)行了若干臨床研究，以評估姜黃素在不同類型的腫瘤患者中單獨(dú)或與其他治療方法聯(lián)用治療的有效性與安全性。已完成的臨床研究試驗(yàn)匯總見表2［47，75］，目前在www.clinicaltrials.gov注冊的正在進(jìn)行的姜黃素抗腫瘤臨床試驗(yàn)匯總見表3。

以上結(jié)果顯示，姜黃素的臨床試驗(yàn)仍處于初步階段，并且少量臨床試驗(yàn)表明姜黃素抗腫瘤療效差，但大部分已完成的臨床試驗(yàn)和個(gè)案報(bào)告報(bào)道的結(jié)果顯示姜黃素對不同惡性腫瘤患者的治療具有安全性和有效性，其中姜黃素抗腫瘤效應(yīng)最有前景的是姜黃素聯(lián)合其他抗腫瘤化療藥物或使用新型藥物遞送方式，而未來還需要更多完整的臨床試驗(yàn)來證實(shí)姜黃素抗腫瘤的療效及用法用量。

表2 已完成的姜黃素臨床研究試驗(yàn)

續(xù)表2

續(xù)表2

表3 正在進(jìn)行的姜黃素抗腫瘤臨床試驗(yàn)

7 結(jié)語

綜上所述，姜黃素具有抗腫瘤作用，在體內(nèi)外、動(dòng)物模型及臨床試驗(yàn)均顯示了姜黃素抗腫瘤的有效性，揭示了其臨床治療前景。姜黃素抗腫瘤的作用機(jī)制涉及調(diào)節(jié)多種細(xì)胞信號通路，并作用于多種分子靶點(diǎn)，包括轉(zhuǎn)錄因子、細(xì)胞因子、生長因子及其受體、酶、炎癥因子、調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖及凋亡的相關(guān)基因等。上述研究結(jié)果讓我們看到了姜黃素在治療動(dòng)物和人類腫瘤中的益處，但為了讓這些結(jié)果在未來用于臨床抗腫瘤治療，還需要對姜黃素及其衍生物和新劑型在人體內(nèi)的作用及作用機(jī)制、吸收和代謝特點(diǎn)等做進(jìn)一步的研究，以確定更為合適的藥物、劑量或劑型，選擇更為合適的人群，并給予精準(zhǔn)的抗腫瘤治療，提高療效，成為臨床有效的腫瘤治療藥物。