王安鑄，馬曉昌

心力衰竭是心血管疾病的終末狀態(tài)，是由心臟結構或功能性異常所致的臨床綜合征。心力衰竭的特征表現(xiàn)為心臟的泵血功能不能滿足機體需求，心臟收縮、充盈功能進行性下降，液體聚集在體內(nèi)。慢性心力衰竭(CHF)在心力衰竭中最為常見。針對水鈉潴留的利尿劑在CHF治療領域中發(fā)揮了重要作用。隨著利尿劑的使用，臨床醫(yī)生發(fā)現(xiàn)有33.3%的病人盡管使用了足夠劑量的利尿劑，但水腫的減輕仍未達到預期效果，即出現(xiàn)了利尿劑抵抗[1]。利尿劑抵抗的產(chǎn)生機制尚不明確，可能與藥代動力學和藥效動力學的平衡改變[2]、藥物相互作用(如非甾體抗炎藥阿司匹林)[3-4]、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的過度激活[5]、腎臟結構改變[6]等有關。對于心力衰竭伴利尿劑抵抗的病人，常規(guī)治療措施包括限制鈉的攝入、增加利尿劑的使用劑量、多種利尿劑聯(lián)合使用新型利尿劑、加用小劑量改善腎血流動力學藥物、超濾等。

中國心血管病患病率持續(xù)上升，推算現(xiàn)患病人數(shù)約有2.9億人，其中心力衰竭約450萬人[7]。重視對利尿劑抵抗的研究，可以減輕病人及社會的負擔。目前的治療策略強調多系統(tǒng)綜合治療，這與中醫(yī)學整體觀念理論相一致，相關研究表明中醫(yī)藥在CHF治療、利尿劑抵抗治療方面有其獨特優(yōu)勢。本研究通過Meta分析，系統(tǒng)評價中醫(yī)藥干預CHF伴利尿劑抵抗病人的隨機對照試驗(RCT)，評估中醫(yī)藥治療的有效性及安全性，為中醫(yī)藥的應用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機檢索PubMed、Cochrane Library、Web of Science、EMbase、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫。檢索年限從建庫至2019年1月1日。檢索詞包括“心力衰竭”“中醫(yī)藥”“利尿劑抵抗”“Heart Failure”“Traditional Chinese Medicine”“Diuretic Resistance”等。手工檢索部分會議文件，對綜述的參考文獻及臨床試驗報告論文中提及的文獻進行檢索。

1.2 納入與排除標準 納入文獻類型：RCT。研究對象：文獻納入的病例符合CHF診斷標準[8]，按美國紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級為Ⅱ～Ⅳ級[8]，明確提出利尿劑抵抗的診斷標準，中醫(yī)證候診斷標準參考《中藥新藥臨床研究指導原則》[9]。干預及對照措施：對照組給予西藥治療，試驗組給予西藥治療加中藥治療。排除標準：只提及利尿劑抵抗而未提及具體標準、病例報道、動物實驗研究等。

1.3 文獻質量評價 按照Cochrane評價手冊對RCT進行偏倚風險評估，評估內(nèi)容主要包括：隨機序列的產(chǎn)生、分配隱藏、對受試者和干預提供者施盲、對結果評價者施盲、結果數(shù)據(jù)完整性、選擇性結果報告，其他偏倚來源[10]。

1.4 數(shù)據(jù)提取 根據(jù)規(guī)定的納入標準和排除標準，分別由兩名研究者各自進行數(shù)據(jù)庫文獻篩選、資料提取和質量評價，并相互核查，如有不相同或分歧，可通過探討或請求第三方的意見來解決。納入文獻提取的數(shù)據(jù)包括以下內(nèi)容：①一般資料，如題目、作者、發(fā)表年份和試驗質量評分等；②各組病人干預措施；③結局指標。

1.5 統(tǒng)計學處理 使用RevMan 5.3軟件進行數(shù)據(jù)處理。連續(xù)性變量使用加權均方差(WMD)，二分類變量使用比值比(OR)，所有結果以 95%置信區(qū)間(CI)為效應值。采用χ2檢驗和I2檢驗評估研究之間的統(tǒng)計學異質性，若P<0.1，I2≥50%，認為異質性較大，采用隨機效應模型進行分析；若P≥0.1，I2<50%，認為異質性較小，采用固定效應模型進行分析。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 初篩檢索共獲得文獻885篇，剔除重復文獻188篇，通過閱讀文獻標題及摘要排除658篇不相關文獻，進一步閱讀全文排除文獻29篇(未明確提出利尿劑抵抗的標準)，最終納入文獻10篇[11-20]，一項研究[14]結果分7 d、14 d兩個觀察點。共計622例病人，對照組310例，試驗組312例。主要的評價指標包括24 h尿量、B型利鈉肽(BNP)、N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)、左室射血分數(shù)(LVEF)、6 min步行距離(6MWD)、NYHA療效、中醫(yī)證候評分和療效、心力衰竭癥狀療效(Lee評分)、體重等。文獻的基本特征見表1，文獻質量等級見圖1。

表1 納入文獻的基本特征

圖1 文獻質量等級評價

2.2 Meta分析結果

2.2.1 對24 h尿量的影響 共有7項研究[11，14-16，18-20]報道了病人的24 h尿量變化情況。各研究結果間存在較大異質性(P<0.1，I2=95%)，采用隨機效應模型分析。與對照組相比，試驗組24 h尿量增加[MD=0.58，95%CI(0.31，0.85)，P<0.000 1]，差異有統(tǒng)計學意義。詳見圖2。

圖2 兩組病人24 h尿量比較森林圖

鑒于研究結果異質性較大，可能與治療周期不同有關，因此，按治療時間進行亞組分析。結果發(fā)現(xiàn)，異質性來源可能為14 d，與對照組比較，試驗組用藥7 d時24 h尿量變化較大[MD=0.54，95%CI(0.47，0.62)，P<0.000 01]，用藥10 d時24 h尿量的變化較大[MD=0.49，95%CI(0.32，0.67)，P<0.000 01]，用藥14 d時24 h尿量也有變化也較大[MD=0.71，95%CI(0.02，1.41)，P=0.04]，差異均具有統(tǒng)計學意義。詳見圖3。

圖3 兩組病人尿量比較的亞組分析森林圖

2.2.2 對BNP的影響 共有3項[11-12，16]研究報道了病人BNP的變化情況。各研究結果間異質性較大(P<0.1，I2=99%)，采用隨機效應模型進行分析。與對照組相比，試驗組BNP降低[MD=-0.52，95%CI(-1.19，0.14)，P=0.12]，差異無有統(tǒng)計學意義。詳見圖4。因BNP數(shù)值較大，故圖中進行了1 000倍縮小。

圖4 兩組病人BNP比較森林圖

2.2.3 對NT-proBNP的影響 共有2項[17，19]研究報道了病人NT-proBNP的變化情況。各研究結果間異質性較小(P>0.1，I2=0%)，采用固定效應模型進行分析。與對照組相比，試驗組NT-proBNP降低[MD=-1.28，95%CI(-2.15，-0.40)，P=0.004]，差異有統(tǒng)計學意義。詳見圖5。因NT-proBNP數(shù)值較大，故圖中進行了1 000倍縮小。

圖5 兩組病人NT-proBNP比較森林圖

2.2.4 對LVEF的影響 共有6項[13-14，16-19]研究報道了病人LVEF的變化情況，發(fā)現(xiàn)刪除一篇文獻[14]后，各研究結果間異質性較小(P>0.1，I2=0%)，效應量無統(tǒng)計學意義變化，結果較穩(wěn)定，故采用固定效應暈模型進行分析。與對照組相比，試驗組LVEF增加[MD=3.37，95%CI(1.68，5.06)，P<0.000 1]，差異有統(tǒng)計學意義。詳見圖6。

圖6 兩組病人LVEF比較森林圖

2.2.5 對6MWD等級的影響 共有3項[13，16-17]研究涉及6MWD，1項[13]研究對6MWD距離進行了報道，2項[16-17]研究報道了病人6MWD等級的變化情況。各研究結果間異質性較小(P>0.1，I2=0%)，采用固定效應模型進行分析。與對照組相比，試驗組6MWD等級改善[MD=0.46，95%CI(0.15，0.76)，P=0.004]，差異有統(tǒng)計學意義。詳見圖7。

圖7 兩組病人6MWD比較森林圖

2.2.6 對NYHA改善有效率的影響 共有6項[11，14，16-18， 20]研究報道了病人NYHA的變化情況，一項研究[14]治療周期分為7 d和14 d。各研究結果間異質性較小(P>0.1，I2=0%)，故采用固定效應模型分析。與對照組相比，試驗組NYHA改善有效率高[OR=2.33，95%CI(1.50，3.62)，P=0.000 2]，差異有統(tǒng)計學意義。詳見圖8。

圖8 兩組病人NYHA改善有效率比較森林圖

2.2.7 對中醫(yī)證候改善的影響 共有6項研究[12-13， 16-19]報道了病人中醫(yī)證候治療有效率的變化情況，3項研究[16-18]報道了具體數(shù)值，但考慮到判斷的量表不同，故只對中醫(yī)證候改善有效率進行分析。各研究結果間異質性較小(P>0.1，I2=0%)，采用固定效應模型分析。與對照組相比，試驗組中醫(yī)證候改善有效率高[OR=4.09，95%CI(2.26，7.40)，P<0.000 01]，差異有統(tǒng)計學意義。詳見圖9。

圖9 兩組病人中醫(yī)證候有效率比較森林圖

2.2.8 心力衰竭Lee評分療效 共有2項研究[18，20]報道了心力衰竭的Lee評分療效，各研究結果間異質性較小(P>0.1，I2=0%)，采用固定效應模型分析。與對照組相比，試驗組Lee治療有效率高[OR=3.11，95%CI(1.17，8.24)，P=0.02]，差異有統(tǒng)計學意義。詳見圖10。

圖10 兩組病人Lee評分有效率比較森林圖

2.2.9 體重 共有3項[14，16， 20]研究涉及體重，各研究結果間異質性較小(P>0.1，I2=0%)，采用固定效應模型分析。與對照組相比，試驗組體重增減輕[MD=-2.37，95%CI(-3.50，-1.25)，P<0.000 1]，差異有統(tǒng)計學意義。詳見圖11。

圖11 兩組病人體重比較森林圖

2.2.10 其他結果 有1項[12]研究對腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)進行了報道；1項[15]研究對血管加壓素(AVP)、尿液腎臟集合管水通道蛋白2(AQP2)進行了報道；1項[16]研究對明尼蘇達心力衰竭生活質量量表(MLHFQ)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVED)、每搏輸出量(SV)、心排血量(CO)、左房內(nèi)徑(LAD)進行了報道。

2.3 發(fā)表偏移及敏感性分析 對NYHA的結果[11， 14， 16-18， 20]進行漏斗圖偏移分析，目測漏斗圖大致對稱(見圖12)，提示可能不存在發(fā)表偏移。對存在異質性的研究利用敏感性分析的方法(去除單項研究法、選擇模型分析法)探索異質性。在24 h尿量的亞組分析中發(fā)現(xiàn)治療時間14 d的組別異質性較大，其可能是異質性來源。在LVEF的分析中發(fā)現(xiàn)去除1篇[14]文獻后，異質性明顯變小，其可能是異質性來源，剔除后效應量沒有統(tǒng)計學意義上的變化，結果較穩(wěn)定。

圖12 NYHA結果漏斗圖分析

3 討 論

本次Meta分析納入了10項RCT研究，全部為中文文獻，無外文文獻，共計622例慢性心力衰竭伴利尿劑抵抗病人。結果提示在西醫(yī)常規(guī)治療基礎上加用中藥，可以增加病人的24 h尿量、減輕體重，提高LVEF、6MWD，降低NT-proBNP，對于臨床癥狀的消除及心功能的改善都是有利，且無明顯不良反應。心力衰竭本身是一個以運動耐力下降等臨床癥狀為主要表現(xiàn)的證候群，合并中藥治療可以明顯改善病人的癥狀、提高病人的運動耐力。尿量的亞組分析提示7 d的治療相對于10 d、14 d的治療，效果可能更好，其機制可能與耐藥性產(chǎn)生、對利尿劑敏感性下降有關，但考慮到納入觀察較少，結果還需要進一步的驗證，但也提示在臨床實踐過程中應注意利尿劑的使用時間，避免耐藥性的產(chǎn)生。

慢性心力衰竭根據(jù)其癥狀體征辨病當屬于中醫(yī)學“水腫”“喘證”“痰飲”“心悸”“胸痹”“積聚”等范疇，對于心力衰竭的病機可以概括為本虛標實，心氣、心陽虧虛為本，瘀血痰濁水飲為標。故文獻中觀察組治療多采用了真武湯加減，以溫陽利水活血祛痰為法。

本次納入的文獻均為中文文獻，雖然是RCT研究，但沒有設計盲法，且樣本量小、質量等級低，對于不良反應沒有進行細致的報道；治療所使用的方藥功效大致相關，但是具體的藥物、劑量還有差異，無法評估不同方劑的治療療效。目前，對于中藥治療心力衰竭伴利尿劑抵抗尚處于摸索階段，還有待更多大樣本、高質量的RCT進一步證實中藥在心力衰竭伴利尿劑抵抗病人治療方面的有效性，為臨床治療提供新思路。