劉培培 于寧波 于洋 陳榮杰 丁柯蕾 程元元 韓建達(dá) 巫嘉陵

帕金森?。≒D）是中老年人群頗為常見(jiàn)的神經(jīng)變性病，以運(yùn)動(dòng)障礙為主要臨床表現(xiàn)。統(tǒng)一帕金森病評(píng)價(jià)量表第三部分（UPDRS-Ⅲ）主要用于運(yùn)動(dòng)癥狀的評(píng)估，當(dāng)UPDRS-Ⅲ提示存在問(wèn)題時(shí)，疾病已經(jīng)進(jìn)入中晚期，因此對(duì)于早期診斷而言，UPDRS-Ⅲ診斷敏感性較低。量表中用于帕金森病上肢運(yùn)動(dòng)遲緩的測(cè)評(píng)項(xiàng)目包括對(duì)指、握拳、翻轉(zhuǎn)3個(gè)動(dòng)作，因?qū)χ竸?dòng)作操作簡(jiǎn)單，且對(duì)運(yùn)動(dòng)遲緩的診斷相對(duì)敏感，故許多臨床研究常以其作為測(cè)評(píng)動(dòng)作。但是人工測(cè)評(píng)對(duì)指動(dòng)作精確性和敏感性較差，臨床醫(yī)師僅能根據(jù)整體印象給出動(dòng)作評(píng)分，而對(duì)動(dòng)作的細(xì)微變化或是輕癥患者難以鑒別。隨著客觀數(shù)字化評(píng)估方法研究的發(fā)展，越來(lái)越多新興評(píng)估方法被開(kāi)發(fā)，如利用傳感器［1-2］、陀螺儀［3］、加速度儀［4］、節(jié)拍器［5］、光電子運(yùn)動(dòng)分析［6］等進(jìn)行運(yùn)動(dòng)遲緩的數(shù)字化測(cè)評(píng)，但是這些測(cè)評(píng)方法由于存在耗時(shí)長(zhǎng)、操作繁雜等缺陷，難以在臨床推廣應(yīng)用，而且大多數(shù)研究更側(cè)重于方法開(kāi)發(fā)，較少與臨床聯(lián)系，實(shí)用性欠佳。相比之下，三維（3D）動(dòng)作捕捉系統(tǒng)具有短時(shí)間內(nèi)可捕捉大量運(yùn)動(dòng)信息，測(cè)評(píng)結(jié)果客觀準(zhǔn)確且操作簡(jiǎn)單、患者配合度高等優(yōu)勢(shì)，目前已逐漸在臨床應(yīng)用［7-10］。本研究利用3D動(dòng)作捕捉系統(tǒng)對(duì)帕金森病患者的上肢運(yùn)動(dòng)遲緩進(jìn)行數(shù)字化測(cè)評(píng)，探討其對(duì)帕金森病早期診斷的臨床價(jià)值。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

1．納入標(biāo)準(zhǔn)（1）帕金森病診斷符合2015年國(guó)際運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)會(huì)（MDS）發(fā)布的《帕金森病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)》［11］。（2）年齡30～80歲。（3）主要癥狀為運(yùn)動(dòng)遲緩尤其是上肢運(yùn)動(dòng)遲緩。（4）意識(shí)清楚，能夠配合臨床檢查。（5）本研究經(jīng)天津市環(huán)湖醫(yī)院道德倫理委員會(huì)審批［審批號(hào)：（津環(huán)）倫審第（2019-56）號(hào)］，患者及其家屬對(duì)研究項(xiàng)目知情并簽署知情同意書(shū)。

2．排除標(biāo)準(zhǔn)（1）UPDRS-Ⅲ震顫評(píng)分＞1分（避免震顫對(duì)運(yùn)動(dòng)遲緩的評(píng)估造成干擾）。（2）既往有神經(jīng)外科手術(shù)史。（3）存在認(rèn)知功能障礙［簡(jiǎn)易智能狀態(tài)檢查量表（MMSE）評(píng)分＜27分］。（4）患有精神病。（5）存在上下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元體征或帕金森病以外的帕金森綜合征體征。

3．一般資料（1）帕金森病組：選擇2019年6-12月在我院神經(jīng)內(nèi)科就診的帕金森病患者19例，男6例，女13例；年齡45～76歲，平均為（61．32±8．97）歲；受教育程度為1～16年，平均為（8．50±2．98）年；病程0．58～16．00年，平均（6．35±3．79）年。（2）正常對(duì)照組（對(duì)照組）：選擇同期在我院進(jìn)行體格檢查的健康志愿者10例，男性4例，女性6例；年齡49～74歲，平均（58．50±8．58）歲；受教育程度1～16年，平均（8．75±3．93）年。兩組受試者性別（Fisher確切概率法：P=0．236）、年齡（t=0．808，P=0．426）、受教育程度（t=0．192，P=0．849）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

二、研究方法

圖1測(cè)試場(chǎng)地、設(shè)備和操作系統(tǒng)界面1a測(cè)試場(chǎng)地及相機(jī)1b反光標(biāo)記點(diǎn)1c操作系統(tǒng)界面Figure 1 Test site,equipment and operating system interface The test site and camera(Panel 1a)．The reflective markers(Panel 1b)．The operating system interface(Panel 1c)．

1．人工測(cè)評(píng)由兩位經(jīng)過(guò)專(zhuān)業(yè)培訓(xùn)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師采用UPDRS-Ⅲ量表評(píng)估受試者運(yùn)動(dòng)功能，取平均值作為最終UPDRS-Ⅲ評(píng)分。UPDRS-Ⅲ量表共包括33項(xiàng)內(nèi)容，每項(xiàng)評(píng)分0～4分，評(píng)分越高，代表癥狀越嚴(yán)重。其中，運(yùn)動(dòng)遲緩分為上肢運(yùn)動(dòng)遲緩和下肢運(yùn)動(dòng)遲緩，上肢運(yùn)動(dòng)遲緩的評(píng)估內(nèi)容包括對(duì)指、輪替和翻轉(zhuǎn)共3項(xiàng)，下肢僅足擊地和腳趾拍地兩項(xiàng)，分別測(cè)評(píng)左、右兩側(cè)。上肢運(yùn)動(dòng)遲緩測(cè)評(píng)項(xiàng)目中只要有1項(xiàng)評(píng)分＞1分，即可以定義為上肢運(yùn)動(dòng)遲緩。19例帕金森病患者，分別測(cè)評(píng)藥物“開(kāi)”期和“關(guān)”期，共得到38組數(shù)據(jù)。為進(jìn)一步探索早期篩查方法，共選取10例對(duì)指評(píng)分為1分患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行單獨(dú)分析。

2．?dāng)?shù)字化測(cè)評(píng)過(guò)程所有受試者均于裝有3D動(dòng)作捕捉系統(tǒng)的房間內(nèi)完成UPDRS-Ⅲ量表測(cè)評(píng)。光學(xué)3D動(dòng)作捕捉系統(tǒng)購(gòu)自Nokov公司，包括具有亞毫米捕獲精度的相機(jī)、特殊軟件處理器和小型反光標(biāo)記點(diǎn)等。相機(jī)參數(shù)：模型Mars 2H，分辨率2048×1088，像素2．2 million，頻率340 Hz，延遲2．8 ms，視野56．3°×43．7°，鏡頭焦距8 mm。受試者拇指和食指粘貼反光標(biāo)記物，以反射相機(jī)發(fā)出的紅外光，并通過(guò)3D動(dòng)態(tài)捕捉系統(tǒng)捕捉標(biāo)記物位置（圖1）。受試者完成對(duì)指動(dòng)作后，移除其反光標(biāo)記物。收集藥物“開(kāi)”期和“關(guān)”期3D動(dòng)作捕捉信息和UPDRS-Ⅲ評(píng)分，帕金森病組19例患者共獲得38組數(shù)據(jù)。藥物“開(kāi)”期指患者服用多巴絲肼90 min后或患者感覺(jué)藥效最佳時(shí)，藥物“關(guān)”期則指未服藥、患者狀態(tài)最差時(shí)。以3D動(dòng)作捕捉系統(tǒng)記錄10個(gè)對(duì)指周期，同時(shí)收集左右手對(duì)指數(shù)據(jù)，有偏側(cè)特征者選取癥狀嚴(yán)重一側(cè)，無(wú)偏側(cè)特征者均選取右側(cè)對(duì)指數(shù)據(jù)；對(duì)照組受試者均選取右手對(duì)指數(shù)據(jù)。本研究?jī)山M受試者均為右利手。

3．?dāng)?shù)據(jù)提取帕金森病患者的動(dòng)作幅度、速度和光滑度可隨疾病進(jìn)展而發(fā)生改變，UPDRS-Ⅲ量表所評(píng)估的主要內(nèi)容亦是受試者的運(yùn)動(dòng)幅度、速度、停頓次數(shù)，因此利用3D動(dòng)作捕捉系統(tǒng)重點(diǎn)提取動(dòng)作幅度、速度和停頓次數(shù)相關(guān)數(shù)據(jù)，并結(jié)合以往文獻(xiàn)報(bào)道［1，12］，最終確定5個(gè)相關(guān)參數(shù)：（1）對(duì)指最大振幅（amp），指完成1次對(duì)指的最大幅度。（2）對(duì)指間隔時(shí)間（intval），指完成1次對(duì)指的時(shí)間。（3）加速度過(guò)零次數(shù)（zc），代表動(dòng)作的光滑度。（4）正向最大速度（v1），指手指閉合時(shí)的最大速度。（5）負(fù)向最大速度（v2），指手指打開(kāi)時(shí)的最大速度。分別計(jì)算藥物“開(kāi)”期和“關(guān)”期10次數(shù)據(jù)的平均值，其中藥物“關(guān)”期參數(shù)分別表示為amp、intval、zc、v1、v2，藥物“開(kāi)”期參數(shù)分別表示為amp（on）、intval（on）、zc（on）、v1（on）、v2（on）。

4．統(tǒng)計(jì)分析方法采用SPSS 25．0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理與分析。呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用兩獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)；呈非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)間距［M（P25，P75）］表示，采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)構(gòu)成比（%）或率（%）表示，采用Fisher確切概率法。以是否患帕金森病為因變量，以intval和zc為自變量，建立Logistic回歸模型，計(jì)算intval和zc的聯(lián)合預(yù)測(cè)概率值。繪制受試者工作特征（ROC）曲線(xiàn)，計(jì)算intval、zc及其預(yù)測(cè)概率值的曲線(xiàn)下面積（AUC）、靈敏度、特異度和Youden指數(shù)（YI），評(píng)價(jià)其對(duì)帕金森病上肢運(yùn)動(dòng)遲緩的診斷價(jià)值。以P≤0．05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

對(duì)照組受試者UPDRS-Ⅲ評(píng)分、運(yùn)動(dòng)遲緩評(píng)分、上肢運(yùn)動(dòng)遲緩評(píng)分和對(duì)指評(píng)分均為零；帕金森組UPDRS-Ⅲ評(píng)分為10～65分，平均（33．79±13．14）分；運(yùn)動(dòng)遲緩評(píng)分5～27分，平均（13．61±5．26）分；上肢運(yùn)動(dòng)遲緩評(píng)分2～12分，平均（6．61±2．65）分；對(duì)指評(píng)分0～4分，平均（1．68±0．78）分；帕金森病組19例患者均呈現(xiàn)上肢運(yùn)動(dòng)遲緩，對(duì)指評(píng)分1分者10例。5項(xiàng)參數(shù)中，帕金森組intval（P=0．001）和zc（P=0．004）明顯高于對(duì)照組且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，amp、v1和v2與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0．05，表1）。

表1帕金森病組與對(duì)照組受試者數(shù)字測(cè)評(píng)結(jié)果的比較Table 1.Comparison of outcomes measured between PD and control groups

表2 intval和zc對(duì)帕金森病患者上肢運(yùn)動(dòng)遲緩的診斷價(jià)值Table 2.The diagnostic value of intval and zc for upper limb bradykinesia in patients with PD

表3對(duì)指評(píng)分1分時(shí)intval和zc對(duì)帕金森病患者的診斷價(jià)值Table 3.The diagnostic value of intval and zc in patients with PD with finger tapping score of 1

表4 intval和zc對(duì)帕金森病患者上肢運(yùn)動(dòng)遲緩的聯(lián)合診斷價(jià)值Table 4.Combined diagnostic value of intval and zc for upper limb bradykinesia in patients with PD

帕金森病患者上肢運(yùn)動(dòng)遲緩的ROC曲線(xiàn)顯示，intval和zc的 曲 線(xiàn) 下 面 積 分 別 為0．858（95%CI：0．743～0．973，P=0．000）和0．799（95%CI：0．642～0．955，P=0．008）；intval診斷靈敏度為0．737、特異度0．900，zc為0．921和0．600（表2，圖2a）。在藥物“開(kāi)”期，對(duì)指評(píng)分1分的ROC曲線(xiàn)顯示，intval和zc單獨(dú)預(yù)測(cè)概率值曲線(xiàn)下面積分別為0．840（95%CI：0．666～1．000，P=0．010）和0．750（95%CI：0．532～0．968，P=0．059）；intval診 斷 靈 敏 度 為0．700、特異度0．900，zc分別為0．900和0．600（表3，圖2b）。

對(duì)intval和zc的分析顯示，intval特異性較高、zc敏感性較高，將二者聯(lián)合以觀察預(yù)測(cè)效果。以有無(wú)帕金森病為因變量，以intval和zc為自變量，建立Logistic回歸模型，計(jì)算intval和zc的聯(lián)合預(yù)測(cè)概率值，并繪制聯(lián)合預(yù)測(cè)概率值對(duì)帕金森病患者上肢運(yùn)動(dòng)遲緩的ROC曲線(xiàn)，結(jié)果顯示，曲線(xiàn)下面積為0．858（95%CI：0．752～0．964，P=0．001），診斷靈敏度為0．711、特異度0．100（表4，圖2c）；在藥物“開(kāi)”期，對(duì)指評(píng)分1分時(shí)聯(lián)合預(yù)測(cè)概率值的ROC曲線(xiàn)顯示，曲線(xiàn)下面積為0．850（95%CI：0．671～1．000，P=0．001），診斷靈敏度為0．700、特異度0．100（圖2d）。

討 論

圖2繪制intval和zc對(duì)帕金森病患者上肢運(yùn)動(dòng)遲緩的ROC曲線(xiàn)2a intval和zc的曲線(xiàn)下面積分別為0．858（95%CI：0．743～0．973，P=0．000）和0．799（95%CI：0．642～0．955，P=0．008）2b對(duì)指評(píng)分1分時(shí)intval和zc對(duì)帕金森病患者的ROC曲線(xiàn)顯示，曲線(xiàn)下面積分別為0．840（95%CI：0．666～1．000，P=0．010）和0．750（95%CI：0．532～0．968，P=0．059）2c intval和zc對(duì)帕金森病患者上肢運(yùn)動(dòng)遲緩的聯(lián)合ROC曲線(xiàn)，曲線(xiàn)下面積為0．858（95%CI：0．752～0．964，P=0．001）2d對(duì)指評(píng)分1分時(shí)intval和zc的聯(lián)合ROC曲線(xiàn)，曲線(xiàn)下面積為0．850（95%CI：0．671～1．000，P=0．001）Figure 2 To draw ROC curves of intval and zc for upper limb bradykinesia in patients with PD The AUC of intval and zc were 0．858(95%CI:0．743-0．973,P=0．000)and 0．799(95%CI:0．642-0．955,P=0．008;Panel 2a)．The ROC curves of intval and zc in PD patients with finger tapping score of 1 point were shown,the AUC of intval and zc were 0．840(95%CI:0．666-1．000,P=0．010)and 0．750(95%CI:0．532-0．968,P=0．059;Panel 2b)．The ROC curve of intval and zc combined for upper limb bradykinesia in PD was as follows:AUC was 0．858(95%CI:0．752-0．964,P=0．001;Panel 2c)．The ROC curve of the combination of intval and zc when the finger tapping score was 1 showed that:AUC was 0．850(95%CI:0．671-1．000,P=0．001;Panel 2d)．

帕金森病運(yùn)動(dòng)遲緩包括運(yùn)動(dòng)速度減慢、運(yùn)動(dòng)幅度下降和運(yùn)動(dòng)節(jié)律異常。UPDRS-Ⅲ量表是對(duì)動(dòng)作幅度、速度和節(jié)律改變程度進(jìn)行綜合評(píng)估，但不能對(duì)運(yùn)動(dòng)某一方面的改變進(jìn)行精確測(cè)評(píng)。近年來(lái)隨著數(shù)字化評(píng)估方法的發(fā)展，使從不同角度評(píng)估運(yùn)動(dòng)特征成為可能，且測(cè)評(píng)參數(shù)更加細(xì)化和精確，有研究顯示，便攜式可穿戴評(píng)估系統(tǒng)較傳統(tǒng)人工測(cè)評(píng)更加可靠和敏感［13］。本研究利用3D動(dòng)作捕捉系統(tǒng)對(duì)帕金森病患者的上肢運(yùn)動(dòng)遲緩特征進(jìn)行觀察，根據(jù)動(dòng)作幅度、速度和變異度共提取5項(xiàng)參數(shù)（amp、intval、zc、v1和v2），結(jié)果顯示，帕金森組患者intval和zc明顯高于對(duì)照組，amp、v1和v2與對(duì)照組無(wú)明顯差異。5項(xiàng)參數(shù)中以intval和zc最先改變且改變幅度最為明顯，此與帕金森病的發(fā)病機(jī)制相關(guān)。帕金森病的病理機(jī)制是黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性、紋狀體多巴胺減少和神經(jīng)元內(nèi)異常蛋白聚集形成，其主要病變部位即為黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)，負(fù)責(zé)運(yùn)動(dòng)整合［14-15］。一旦運(yùn)動(dòng)整合出現(xiàn)問(wèn)題，動(dòng)作輸出即會(huì)發(fā)生變化，首先出現(xiàn)的變化就是動(dòng)作節(jié)奏異常，包括動(dòng)作卡頓，無(wú)法完成流暢動(dòng)作，即發(fā)生動(dòng)作變異。關(guān)于動(dòng)作變異在文獻(xiàn)中有不同描述，例如，重復(fù)動(dòng)作的時(shí)間間隔改變［5］、動(dòng)作的光滑度改變［1］、動(dòng)作的序列效應(yīng)發(fā)生改變［16］即重復(fù)動(dòng)作中幅度和速度的變化，總之強(qiáng)調(diào)的是變化。有研究證實(shí)，序列效應(yīng)可能是帕金森病早期的典型特征之一，與大腦M1區(qū)的可塑性降低有關(guān)［16］。此外，運(yùn)動(dòng)前區(qū)、基底神經(jīng)節(jié)或小腦活動(dòng)的網(wǎng)絡(luò)連接變化可能也與帕金森病的序列效應(yīng)有關(guān)。Roalf和Rupert［17］發(fā)現(xiàn)，與正常對(duì)照者相比，帕金森病患者在對(duì)指動(dòng)作中間歇時(shí)間更短、變異更大，與本研究的觀察結(jié)果相似。Bologna等［18］利用加速度儀對(duì)帕金森病患者的上肢運(yùn)動(dòng)遲緩特征進(jìn)行評(píng)估，其結(jié)果顯示，帕金森病組患者對(duì)指測(cè)試的幅度和速度均明顯低于正常對(duì)照組。其結(jié)果與本研究略有不同，推測(cè)可能與兩項(xiàng)研究所采用的測(cè)評(píng)工具不同，以及研究對(duì)象存在差異有關(guān)，本研究所選擇的帕金森病患者癥狀相對(duì)較輕微，其對(duì)指動(dòng)作的幅度和速度與正常對(duì)照者之間的差異并不十分明顯。

另外，本研究采用ROC曲線(xiàn)評(píng)價(jià)intval和zc兩項(xiàng)參數(shù)對(duì)帕金森病患者上肢運(yùn)動(dòng)遲緩的診斷價(jià)值，結(jié)果顯示，intval診斷帕金森病患者上肢運(yùn)動(dòng)遲緩的特異度較高（0．900）、靈敏度較低（0．737）；zc的靈敏度較高（0．921）而特異度較低（0．600）。當(dāng)對(duì)指評(píng)分1分時(shí)intval和zc對(duì)帕金森病患者的診斷效能相近，intval的 診 斷 特 異 度 較 高（0．900）、靈 敏 度 較 低（0．700），zc靈 敏 度 較 高（0．900）而 特 異 度 較 低（0．600）。若兩項(xiàng)參數(shù)聯(lián)合診斷帕金森病患者上肢運(yùn)動(dòng)遲緩的特異度則可達(dá)到1．000，但敏感性降低，提示intval對(duì)診斷的影響程度大于zc。

綜上所述，利用3D動(dòng)作捕捉系統(tǒng)提取的目標(biāo)運(yùn)動(dòng)參數(shù)intval和zc有較高的診斷敏感性和特異性，有望作為帕金森病早期篩查的特征性指標(biāo)。另外，本研究結(jié)果提示，臨床醫(yī)師在采用UPDRS-Ⅲ量表評(píng)估帕金森病患者運(yùn)動(dòng)功能時(shí)，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注動(dòng)作的變異性或平滑度，其次是動(dòng)作幅度和速度。由于本研究樣本量較小，且研究對(duì)象均為帕金森病患者，未納入疾病早期病例，所得結(jié)果可能存在偏倚，結(jié)論亦有一定局限性。本研究?jī)H對(duì)運(yùn)動(dòng)遲緩癥狀進(jìn)行評(píng)價(jià)，而數(shù)字化測(cè)評(píng)系統(tǒng)對(duì)震顫、肌強(qiáng)直、步態(tài)異常等特征的診斷價(jià)值，以及對(duì)帕金森病與帕金森疊加綜合征的鑒別診斷價(jià)值更值得進(jìn)一步探索研究。

利益沖突無(wú)