周星辰 束漢生 王大巍 張輝 王昊 楊光 閔敬亮

腦血管病已超過惡性腫瘤，成為我國(guó)居民的第一致死病因。急性缺血性卒中是腦血管病的常見類型，占腦血管病的比例約為70%［1］，具有高發(fā)病率、高病死率、高病殘率、高復(fù)發(fā)率等特點(diǎn)。研發(fā)有效治療急性缺血性卒中的方法和藥物是近年來神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的關(guān)注熱點(diǎn)［2］。對(duì)于在時(shí)間窗內(nèi)的大血管閉塞性缺血性卒中患者，《中國(guó)急性缺血性腦卒中早期血管內(nèi)介入診療指南2018》［3］推薦盡早進(jìn)行血管內(nèi)機(jī)械取栓或溶栓治療；超時(shí)間窗的血管內(nèi)治療應(yīng)行更全面的影像學(xué)評(píng)估。對(duì)于在時(shí)間窗內(nèi)的非大血管閉塞性缺血性卒中患者，《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》［4］推薦使用rt-PA或尿激酶等溶栓藥物進(jìn)行治療；而對(duì)于超時(shí)間窗非大血管閉塞性缺血性卒中患者，尚無確切有效的治療手段，僅給予對(duì)癥支持治療，推薦聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林、氯吡格雷預(yù)防急性缺血性卒中的復(fù)發(fā)。替羅非班為新型的抗血小板藥物，廣泛應(yīng)用于急性冠脈綜合征的治療［5-7］；其在顱內(nèi)動(dòng)脈瘤支架輔助栓塞中對(duì)支架內(nèi)血栓形成亦具有良好的治療效果［8］。有研究顯示，超時(shí)間窗非大血管閉塞性缺血性卒中患者發(fā)病24小時(shí)內(nèi)予替羅非班聯(lián)合抗血小板藥物治療，1周后其神經(jīng)功能評(píng)分明顯優(yōu)于僅口服常規(guī)抗血小板藥物者，且預(yù)后更佳［9］。但目前有關(guān)替羅非班應(yīng)用于超時(shí)間窗非大血管閉塞性缺血性卒中患者的研究報(bào)道尚少，本研究旨在觀察替羅非班對(duì)超時(shí)間窗非大血管閉塞性缺血性卒中患者神經(jīng)功能、生活質(zhì)量和日常生活活動(dòng)能力等方面的影響，以期為臨床提供參考。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

1．納入標(biāo)準(zhǔn)（1）急性缺血性卒中的診斷符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》［4］標(biāo)準(zhǔn)，入院時(shí)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分≥4分。（2）入院時(shí)頭部CT檢查排除腦出血、頭部MRI檢查診斷為急性缺血性卒中，以及頭頸部CTA排除顱內(nèi)大血管閉塞。（3）年齡18～80歲。（4）發(fā)病至入院時(shí)間＞6 h。（5）本研究經(jīng)蚌埠醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院道德倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者及其家屬對(duì)研究項(xiàng)目知情并簽署知情同意書。

2．排除標(biāo)準(zhǔn)（1）入院時(shí)行頭部CT提示梗死區(qū)伴有出血。（2）發(fā)病前改良Rankin量表（mRS）評(píng)分≥2分。（3）1個(gè)月內(nèi)有手術(shù)史或嚴(yán)重的臟器出血史。（4）心源性缺血性卒中。（5）血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L。（6）合并血液系統(tǒng)疾病或長(zhǎng)期口服抗凝藥物。（7）合并嚴(yán)重致死性疾病，預(yù)期生存時(shí)間＜1年。

3．一般資料選擇2017年4月至2019年4月在蚌埠醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院神經(jīng)外科住院治療的超時(shí)間窗非大血管閉塞性缺血性卒中患者共90例，男性52例，女性38例；年齡28～81歲，平均（59．20±4．77）歲；收 縮 壓 為90～180 mm Hg（1 mm Hg=0．133 kPa），平均（157．19±12．29）mm Hg；舒張壓為61～132 mm Hg，平均（87．39±8．31）mm Hg；發(fā)病至入院時(shí)間6．50～15．00 h，平均（10．94±2．23）h；吸煙史12例（13．33%）；既 往 病 史 中 糖 尿 病24例（26．67%），高血壓30例（33．33%），冠心病29例（32．22%），房 顫5例（5．56%），高 脂 血 癥12例（13．33%），腦卒中10例（11．11%）；梗死部位分別位于腦干10例（11．11%），基底節(jié)區(qū)30例（33．33%），其他50例（55．56%）。根據(jù)治療方法的不同分為替羅非班聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板治療組（治療組，50例）和單純雙聯(lián)抗血小板治療組（對(duì)照組，40例），兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0．05，表1），具有可比性。

表1治療組與對(duì)照組患者一般資料的比較Table 1.Comparison of baseline data between treatment group and control group

二、研究方法

1．治療方法（1）對(duì)照組：入院＜24 h即予負(fù)荷劑量阿司匹林（規(guī)格：100 mg/片，拜耳醫(yī)藥保健有限公司）和氯吡格雷（規(guī)格：75 mg/片，深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司），首劑量均為300 mg，次日分別調(diào)整至100和75 mg，連續(xù)治療3個(gè)月。（2）治療組：入院＜24 h予替羅非班（規(guī)格：12．50 mg/支，山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司生產(chǎn)），先以0．40μg/（kg·min）靜脈泵入，30 min后改為0．10μg/（kg·min）持續(xù)靜脈泵入24 h；停用替羅非班前6 h予阿司匹林、氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療，用法用量同對(duì)照組。

2．觀察指標(biāo)（1）神經(jīng)功能評(píng)價(jià)：分別于治療第1、3和7天，采用NIHSS量表［10］進(jìn)行神經(jīng)功能缺損程度評(píng)價(jià)，包括意識(shí)（0～7分）、凝視（0～2分）、視野（0～3分）、面癱（0～3分）、上肢肌力（0～9分）、下肢肌力（0～9分）、共濟(jì)失調(diào)（0～9分）、感覺（0～2分）、語言（0～3分）、構(gòu)音障礙（0～9分）和忽視（0～2分）共11項(xiàng)內(nèi)容，總評(píng)分為42分，分值越高，表明神經(jīng)功能缺失程度越嚴(yán)重。（2）神經(jīng)功能恢復(fù)和日常生活活動(dòng)能力評(píng)價(jià)：入院時(shí)及治療3個(gè)月后，采用mRS量表［11］行神經(jīng)功能恢復(fù)情況評(píng)價(jià)，分為7級(jí)，6分，死亡；5分，嚴(yán)重殘疾，臥床不起、大小便失禁、需持續(xù)護(hù)理和照顧；4分，重殘，不能獨(dú)立行走，無他人幫助不能滿足自身需要；3分，中殘，日常生活不能完全自理但是可以獨(dú)立行走；2分，輕殘，不能完成以前所從事的工作但是日常生活能夠自理；1分，無癥狀或有癥狀但無明顯功能障礙，日常生活能夠自理；0分，完全無癥狀。采用日常生活活動(dòng)能力量表（ADL）［12］評(píng)價(jià)患者日常生活活動(dòng)能力，包括大便、小便、修飾、如廁、進(jìn)食、轉(zhuǎn)移、活動(dòng)、穿衣、上下樓梯、洗澡共10項(xiàng)內(nèi)容，每項(xiàng)評(píng)分0～10分，總評(píng)分100分，評(píng)分越高、日常生活活動(dòng)能力越佳。（3）安全性評(píng)價(jià)：記錄兩組患者治療期間出血（包括顱內(nèi)、牙齦和尿道出血）及嚴(yán)重血小板減少事件（血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L）的發(fā)生情況。

三、統(tǒng)計(jì)分析方法

采用SPSS 17．0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理與分析。計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)構(gòu)成比（%）或率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用兩獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)；兩組患者治療后不同時(shí)間點(diǎn)NIHSS評(píng)分的比較采用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析，同一處理組不同時(shí)間點(diǎn)的兩兩比較行LSD-t檢驗(yàn)；兩組患者治療前后mRS和ADL評(píng)分的比較采用前后測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析。以P≤0．05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

治療后不同時(shí)間點(diǎn)比較，兩組患者NIHSS評(píng)分差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0．000）。其中，對(duì)照組治療第3天NIHSS評(píng)分與第1天差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05），治療第7天NIHSS評(píng)分低于第1天（P=0．000）和第3天（P=0．000）；而治療組治療第1、3和7天NIHSS評(píng)分明顯降低，治療后不同時(shí)間點(diǎn)兩兩比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P=0．000）。與對(duì)照組相比，治療組患者NIHSS評(píng)分降低且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0．000，表2～4）。

與治療前相比，兩組患者治療3個(gè)月后mRS評(píng)分降低（P=0．000）、ADL評(píng)分升高（P=0．000），治療前后差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；與對(duì)照組相比，治療組患者mRS評(píng)分降低（P=0．000）、ADL評(píng)分升高（P=0．003），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表5，6）。

表2治療組與對(duì)照組患者不同時(shí)間點(diǎn)NIHSS評(píng)分的比較（±s，評(píng)分）Table 2.Comparison of NIHSS scores between treatment group and control group(±s,score)

表2治療組與對(duì)照組患者不同時(shí)間點(diǎn)NIHSS評(píng)分的比較（±s，評(píng)分）Table 2.Comparison of NIHSS scores between treatment group and control group(±s,score)

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表3治療組與對(duì)照組患者不同時(shí)間點(diǎn)NIHSS評(píng)分重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析表Table 3.Analysis of variance for repeated measurement of NIHSS scores between treatment group and control group

表4同一處理組患者不同時(shí)間點(diǎn)NIHSS評(píng)分的兩兩比較Table 4.Pairwise comparison of NIHSS scores in the same group at different time points

治療期間，兩組患者出血及嚴(yán)重血小板減少事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0．439，表7）。

討 論

對(duì)于無法行溶栓或血管內(nèi)機(jī)械取栓的大血管閉塞性缺血性卒中患者，若側(cè)支循環(huán)較差，大面積缺血性卒中多無法避免，患者的預(yù)后往往較差［13］。非大血管閉塞性缺血性卒中患者發(fā)病時(shí)，臨床癥狀多較輕，不易引起本人及家屬的重視，當(dāng)送至有能力進(jìn)行溶栓治療的醫(yī)院時(shí)，多已超過靜脈溶栓的時(shí)間窗［14］。對(duì)于無法行靜脈溶栓治療的非大血管閉塞性缺血性卒中患者，臨床上尚無確切有效的治療手段。

血管內(nèi)皮損傷和血小板過度活化在非大血管閉塞性缺血性卒中的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮著重要的作用［15-16］，抗血小板藥物亦常應(yīng)用于急性缺血性卒中的二級(jí)預(yù)防。眾多學(xué)者認(rèn)為，對(duì)于無法進(jìn)行靜脈溶栓或血管內(nèi)取栓的急性缺血性卒中患者，應(yīng)盡早給予阿司匹林治療，以降低缺血性卒中的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)［4］。替羅非班為糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體阻斷劑，可以阻止纖維蛋白原與糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體結(jié)合，進(jìn)而抑制血小板的交聯(lián)和聚集，其抑制效果呈濃度依賴性。替羅非班起效迅速，半衰期短，停藥后4小時(shí)血小板功能即可恢復(fù)，因而具有較高的安全性［17］。替羅非班已廣泛應(yīng)用于急性冠脈綜合征的治療中［6-8］，其在急性缺血性卒中中的應(yīng)用報(bào)道也在不斷增多。Li等［18］研究表明，急性缺血性卒中患者行rt-PA溶栓治療后立即靜脈應(yīng)用替羅非班，能夠降低患者溶栓后的血管閉塞率、住院第7天和出院時(shí)的NIHSS評(píng)分以及遠(yuǎn)期mRS評(píng)分，且未增加患者癥狀性顱內(nèi)出血、系統(tǒng)性出血事件及死亡的風(fēng)險(xiǎn)，但該研究未觀察超時(shí)間窗急性缺血性卒中患者應(yīng)用替羅非班的臨床療效。何明峰等［19］研究顯示，進(jìn)展性缺血性卒中患者靜脈應(yīng)用替羅非班后NIHSS評(píng)分顯著下降，且未增加患者的出血相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，提示替羅非班在缺血性卒中的治療中有一定的價(jià)值。史鵬新［20］研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于超時(shí)間窗急性缺血性卒中患者，通過動(dòng)脈導(dǎo)管內(nèi)給予替羅非班治療，能夠改善患者的腦血流，降低NIHSS評(píng)分，并改善生活質(zhì)量；但通過動(dòng)脈導(dǎo)管內(nèi)給藥需要?jiǎng)用}穿刺及造影，操作繁瑣，不易被患者接受，從而限制了該方案的臨床應(yīng)用。目前替羅非班在超時(shí)間窗非大血管閉塞性缺血性卒中患者中的應(yīng)用報(bào)道尚少見。

本研究治療組患者入院24小時(shí)內(nèi)給予替羅非班聯(lián)合阿司匹林、氯吡格雷雙抗治療，對(duì)照組僅給予阿司匹林、氯吡格雷雙抗治療。結(jié)果顯示，對(duì)照組治療第3天NIHSS評(píng)分與第1天無明顯差異，治療第7天NIHSS評(píng)分低于第1和3天；治療組治療第1、3和7天NIHSS評(píng)分明顯降低。且治療組患者NIHSS評(píng)分明顯低于對(duì)照組，提示替羅非班能夠有效改善患者的神經(jīng)功能。對(duì)患者進(jìn)行3個(gè)月隨訪發(fā)現(xiàn)，與治療前相比，兩組患者mRS評(píng)分降低、ADL評(píng)分升高；與對(duì)照組相比，治療組患者mRS評(píng)分明顯降低、ADL評(píng)分明顯升高，提示替羅非班能夠有效促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，并改善日常生活活動(dòng)能力。另外，兩組在治療期間出血及嚴(yán)重血小板減少事件的發(fā)生率無明顯差異，提示靜脈應(yīng)用替羅非班具有良好的安全性。

綜上所述，在超時(shí)間窗非大血管閉塞性缺血性卒中患者中靜脈應(yīng)用替羅非班，能夠顯著改善患者的神經(jīng)功能，提高日常生活活動(dòng)能力，且具有良好的安全性。

表5治療組與對(duì)照組患者治療前后mRS和ADL評(píng)分的比較（±s，評(píng)分）Table 5.Comparison of mRS and ADL scores between treatment group and control group before and after treatment(±s,score)

表5治療組與對(duì)照組患者治療前后mRS和ADL評(píng)分的比較（±s，評(píng)分）Table 5.Comparison of mRS and ADL scores between treatment group and control group before and after treatment(±s,score)

mRS，modified Rankin Scale，改良Rankin量表；ADL，Activities of Daily Living Scale，日常生活活動(dòng)能力量表。The same for Table 6 below

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表6治療組與對(duì)照組患者治療前后mRS和ADL評(píng)分前后測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析表Table 6.Analysis of variance of the mRS and ADL scores between treatment group and control group before and after treatment

表7治療組與對(duì)照組患者嚴(yán)重不良反應(yīng)的比較［例（%）］*Table 7.Comparison of serious adverse reaction between treatment group and control group[case(%)]*

利益沖突無