張籍鵬，劉亞巍，高 峰，劉德軍，江 鴻，張憲偉，李英男，張東煒，李 錄

（中央軍委聯(lián)合參謀部警衛(wèi)局 衛(wèi)生保健處，北京 100017）

自2020年1月份首次在我國武漢報道以來，新型冠狀病毒病（coronavirus disease 2019，COVID-19）在全球全面爆發(fā)。根據(jù)世界衛(wèi)生組織 （world health organization，WHO）數(shù)據(jù)[1]，截至2020年5月6日10時，全球累計確診病例達3 588 773 例，累計死亡病例達247 503 例，單日新增確診病例仍高達7 萬余例，新增死亡人數(shù)仍達4 千余例，目前全球除南極洲外各大洲均已發(fā)現(xiàn)新型冠狀病毒（2019 novel coronavirus，2019-nCoV） 感染者。我國抗擊COVID-19 疫情行動迅速，國家衛(wèi)生健康委員會（簡稱國家衛(wèi)健委）辦公廳在2020年1月16日制定印發(fā)了首個新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第一版），并進行不斷更新，3月3日印發(fā)了《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》（下稱中國方案）[2]。在2020年4月21日，美國國立衛(wèi)生研究院（national institutes of health，NIH）發(fā)布了新冠病毒病治療指南（下稱美國指南）[3]。筆者通過將中國方案與美國指南進行對比和評價，發(fā)現(xiàn)中美診治COVID-19的異同點，幫助中國臨床醫(yī)務(wù)工作者更好地進行診治，提高COVID-19 的治療效果。

1 中國方案與美國指南制定的背景

COVID-19 在全球爆發(fā)以來，全球醫(yī)務(wù)工作者做出了巨大犧牲，但目前看來全球疫情發(fā)展的態(tài)勢仍未得到有效遏制。從WHO 公布的各國疫情數(shù)據(jù)來看，中國疫情自1月爆發(fā)以來，經(jīng)過一系列措施，目前已進入常態(tài)化防疫階段，疫情得到有效遏制。目前除境外輸入確診病例及其關(guān)聯(lián)病例外，絕大部分省份本土確診病例已清零[1]。中國方案制定及時，在當(dāng)時全國疫情防控的巨大壓力下，結(jié)合有限的臨床試驗數(shù)據(jù)和我國既往呼吸道傳染病治療的豐富經(jīng)驗，由多位專家共同撰寫，并根據(jù)診治實際不斷更新，第四版到第七版均有較大調(diào)整，在本次我國抗擊新冠肺炎疫情過程中，中國方案貢獻巨大。截至2020年5月6日10 時，美國目前累計確診病例1 171 185，每日新增病例達16200例，累計死亡病例達62698 例，累計確診病例占據(jù)世界總確診病例近1/3。早在2月上旬，美國疾病預(yù)防控制中心制定了一系列包括家居隔離、社區(qū)病例管理的方案。目前全世界多項關(guān)于COVID-19 治療措施、藥物等的臨床研究也已得到了較為可靠的結(jié)果。在此背景下，美國國立衛(wèi)生研究院聯(lián)合美國部分聯(lián)邦機構(gòu)、 醫(yī)療學(xué)術(shù)機構(gòu)及學(xué)術(shù)組織，結(jié)合既往方案及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)制定了第一版美國指南[3]?？梢娭袊桨概c美國指南的在制定背景上有很大區(qū)別。

2 推薦來源

美國指南以證據(jù)為導(dǎo)向，中國方案證據(jù)、經(jīng)驗并重。通過名稱我們就可以發(fā)現(xiàn)兩者推薦來源有所不同。美國指南是基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及專家組專業(yè)知識制定的；中國方案則主要根據(jù)當(dāng)時有限的臨床試驗證據(jù)及專家經(jīng)驗、意見制定。中國方案沒有給出推薦等級。美國指南中對每項建議的推薦等級用2 個維度來標(biāo)示。（1）推薦強度，用字母A、B、C 表示。（2）推薦證據(jù)的質(zhì)量等級，用羅馬數(shù)字Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ表示，見表1。

3 診斷、分類

診斷標(biāo)準(zhǔn)及病例分類方法不同，中國方案中確診病例的診斷標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合了流行病學(xué)史、臨床表現(xiàn)以及病原學(xué)或血清學(xué)檢測。而美國指南則只給出了2019-nCoV 感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并且僅將核酸檢測作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，暫時未將血清學(xué)抗體檢測納入診斷標(biāo)準(zhǔn)，并具體給出了樣本采集的方法和檢測適用人群。在病例分類上，中國方案將患者分為輕型、普通型、重型、危重型，由于當(dāng)時缺少對無癥狀感染者的相關(guān)研究，暫時未納入無癥狀感染者。美國指南按病情嚴(yán)重程度將患者分為無癥狀或癥狀前感染、輕癥、中癥、重癥、危重癥。中國方案的4 個分型與美國指南中的4 種輕重癥診斷標(biāo)準(zhǔn)基本一致，但中國方案給出了兒童重癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，美國方案并沒有區(qū)分。中國方案給出了重癥、危重癥預(yù)警指標(biāo)，區(qū)分了成人、兒童的預(yù)警指標(biāo)，美國指南僅提出炎癥標(biāo)志物如C 反應(yīng)蛋白（CRP）、D-二聚體和鐵蛋白等可能有一定的預(yù)后預(yù)測作用。目前一些研究已經(jīng)提示，淋巴細胞減少、肝酶升高、LDH 升高、炎性因子升高、D 二聚體升高、凝血酶原時間延長、肌酸激酶升高、肌鈣蛋白升高、急性腎損傷可能為預(yù)后不良的指標(biāo)[4～6]。

表1 美國指南對建議的推薦等級

4 治療

中國方案以推薦建議為主，美國指南以禁忌療法警示為主。中國方案中按照既往治療經(jīng)驗，主要對不同嚴(yán)重程度的患者一般治療、藥物治療、生命支持治療等提出了具體推薦建議，其中富有特色的是將中醫(yī)辯證診治加入了方案。而美國指南基于已有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，主要告知臨床醫(yī)務(wù)工作人員哪些療法不推薦用于治療?？紤]當(dāng)時的中國疫情嚴(yán)重程度，合理化的建議不僅可以提高全國抗疫的信心，也最大程度保證了優(yōu)良治療經(jīng)驗的推廣。

4.1 藥物治療

美國指南認為，對于任何嚴(yán)重程度的COVID-19 患者，沒有足夠的數(shù)據(jù)支持或反對任何抗病毒或免疫調(diào)節(jié)治療（AⅢ）。如果懷疑繼發(fā)性細菌性肺炎或敗血癥，則使用經(jīng)驗性抗生素，每天需重新評估，沒有細菌感染的證據(jù)則降級或者停用抗生素。在沒有其他指征的情況下，沒有足夠的數(shù)據(jù)推薦經(jīng)驗性廣譜抗菌治療（BⅢ）。

在通風(fēng)條件差的實驗室，孫寶國的身上常染有香料的味道，雖說是香料，但高濃度時味道就成了怪的、臭的。他不坐公交，因為被乘務(wù)員轟下去過一次，改騎自行車，也沒有人跟在他后面，他們要么猛超過他去，要么，就慢下節(jié)奏來，離他遠遠的。那股子味道，被人們稱作“孫寶國味”。

4.1.1 預(yù)防藥物

由于目前循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不足，美國指南專家小組指出不建議在臨床試驗范疇之外使用任何2019-nCoV 暴露前后的預(yù)防藥物（AⅢ）。中國方案里也沒有推薦預(yù)防藥物。目前在臨床試驗中的潛在預(yù)防藥物包括羥基氯喹、氯喹或洛匹那韋/利托那韋。

4.1.2 抗病毒藥物

氯喹或羥氯喹：美國指南的建議是沒有足夠的臨床資料推薦使用或不使用氯喹或羥基氯喹治療新冠疾病（AⅢ）。理由是目前已有的一些小型隨機試驗和病例研究的結(jié)果互相矛盾[7]。此外，使用氯喹或羥基氯喹時，建議監(jiān)測不良反應(yīng)，特別要注意QTc 間期延長的情況（AⅢ）。而對“羥氯喹+阿奇霉素”則明確不推薦，除非用于臨床試驗（AⅢ）。理由是兩者聯(lián)合使用與新冠疾病患者QTc 間期延長有關(guān)[8]。

洛匹那韋/利托那韋和其他艾滋病毒蛋白酶抑制劑：美國指南專家小組建議，除非在臨床試驗中，否則不要使用洛匹那韋/利托那韋（AⅠ）或其他艾滋病毒蛋白酶抑制劑治療COVID-19（AⅢ）。建議理由為HIV 蛋白酶抑制劑的藥效學(xué)并不支持它們用于新冠疾病的治療。此外，洛匹那韋/利托那韋在一項小型隨機對照試驗中對新冠疾病的治療結(jié)果為陰性[9]。目前一些關(guān)于洛匹那韋/利托那韋治療COVID-19 患者的臨床試驗無顯著效果[10]。我國一項有30例患者參與的未發(fā)表的隨機對照試驗結(jié)果表明，達蘆那韋/考比司他治療COVID-19 無效[11]。沒有臨床試驗數(shù)據(jù)支持使用其他HIV 蛋白酶抑制劑治療COVID-19。

瑞德西韋：美國指南認為沒有足夠的臨床數(shù)據(jù)建議使用或不使用正在研究的抗病毒藥物瑞德西韋治療COVID-19（AⅢ）。理由是尚未獲得足夠的臨床試驗證據(jù)。4月29日，柳葉刀雜志發(fā)表了瑞德西韋治療中國重癥COVID-19患者的隨機、雙盲、安慰劑對照研究結(jié)果。這項研究在湖北的10 家醫(yī)院進行，入組標(biāo)準(zhǔn)為實驗室確診的SARS-CoV-2 感染的成年患者，主要終點是臨床改善時間。結(jié)果顯示，瑞德西韋治療組（n=158）較對照組（n=79）沒有顯著降低患者病死率（13.9% vs 12.8%，HR 1.23），但在癥狀持續(xù)時間＜10d 的患者中，觀察到瑞德西韋治療組臨床改善時間快于安慰劑組（HR 1.52），同時瑞德西韋減少了患者使用呼吸機時間（7d vs 15.5d）[12]。另一項小樣本的瑞德西韋同情藥研究則提示，越早接受瑞德西韋治療的患者臨床改善情況越好[13]。瑞德西韋在COVID-19 中的臨床應(yīng)用仍有待進一步論證。

4.1.3 宿主修飾劑/免疫療法

美國指南對于恢復(fù)期血漿、特異性免疫球蛋白、白細胞介素-6 抑制劑（沙立單抗、西妥昔單抗、托昔單抗）、白細胞介素-1 抑制劑（阿納金拉）等都認為證據(jù)不足，不推薦也不反對（AⅢ）。理由是雖然恢復(fù)期血漿和高免疫球蛋白已被用于其他病毒感染，但針對COVID-19 缺乏足夠的臨床數(shù)據(jù)，理論上存在抗體依賴性感染增強和輸血相關(guān)急性肺損傷 （TRALI） 的風(fēng)險，其他藥物亦缺乏應(yīng)用于COVID-19 患者的臨床數(shù)據(jù)。對干擾素和Janus 激酶抑制劑（巴雷替尼）則是不推薦，除非應(yīng)用在臨床試驗中（AⅢ）。理由為這些藥物被認為弊端超過潛在的好處。中國方案認為，恢復(fù)期血漿適用于病情進展較快、重型和危重型患者。對于雙肺廣泛病變者及重型患者，且實驗室檢測IL-6 水平升高者，可試用托珠單抗治療。此外，中國方案還對重型、危重型兒童患者推薦了酌情使用丙種球蛋白。這在美國指南未提及。

4.1.4 糖皮質(zhì)激素

對于伴有難治性休克的COVID-19 成年患者，美國指南專家小組建議使用低劑量的皮質(zhì)類固醇治療（BⅡ）。對于機械通氣的急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）患者，沒有足夠的證據(jù)推薦使用或不使用系統(tǒng)性皮質(zhì)類固醇（CⅠ）。其他情況都不建議常規(guī)使用糖皮質(zhì)激素治療COVID-19（AⅢ）。但在被診斷為新冠疾病之前，由于確診有另一種潛在疾病（如原發(fā)性或繼發(fā)性腎上腺功能不全、風(fēng)濕病、哮喘）則使用的口服、吸入用皮質(zhì)類固醇治療不應(yīng)停止（AⅢ）。中國方案將激素的使用列在其他措施里，認為對于氧合指標(biāo)進行性惡化、影像學(xué)進展迅速、機體炎癥反應(yīng)過度激活狀態(tài)的患者可以“酌情短期使用”。

4.1.5 其他藥物

中國方案中的血必凈、腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)劑在美國指南中沒有提及。美國指南建議確診COVID-19 前使用HMGCoA 還原酶抑制劑 （他汀類藥物）、 非甾體類抗炎藥（NSAIDS）、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素受體阻滯劑（ARBs）的患者都應(yīng)繼續(xù)藥物治療（AⅢ）。

4.2 輕癥、中癥（輕型、普通型）患者治療

中國指南沒有詳細提及輕型、 普通型患者的治療方案，建議常規(guī)進行實驗室檢查及胸部計算機斷層掃描（CT）。美國指南明確提到無癥狀感染者、輕癥患者無需特殊治療及特殊檢查（AⅢ）；中癥患者必要時進行有關(guān)實驗室檢查及胸部影像學(xué)檢查，需要密切監(jiān)測病情變化；目前沒有有效的證據(jù)建議或反對對中癥患者進行抗病毒或免疫調(diào)節(jié)治療（AⅢ）。

4.3 重癥、危重癥治療

4.3.1 血流動力學(xué)支持

美國指南建議將去甲腎上腺素作為首選的血管加壓素（AII）。對于液體輸入充分仍表現(xiàn)為持續(xù)的低灌注患者，專家小組建議使用多巴酚丁胺和血管升壓藥物（BⅡ）。中國方案里中建議“在充分液體復(fù)蘇的基礎(chǔ)上，改善微循環(huán)，使用血管活性藥物”，并沒有提及具體藥物及使用方法。對于需要緊急液體復(fù)蘇的休克患者，美國指南建議使用平衡液不建議使用非平衡液（BⅡ），且不建議在一開始就使用白蛋白（BⅠ）。這點在中國方案中沒有提及。

4.3.2 生命支持治療

美國指南與中國方案主要的不同點在于體外膜氧合（ECMO）的使用。認為對于難治性低氧血癥患者，沒有足夠的數(shù)據(jù)推薦或反對常規(guī)使用ECMO（BⅢ）。理由是目前的研究不能提供足夠的證據(jù)證明ECMO 可以帶來更好的臨床終點[14，15]。中國方案認為，俯臥位機械通氣效果不佳者，如條件允許，應(yīng)當(dāng)盡快使用ECMO。

4.3.3 其他治療

中國方案的腎臟替代治療、血液凈化治療，美國指南沒有提及。中國方案推薦的氫氧氣混合霧化吸入，美國指南沒有提及。

4.4 對兒童及孕婦的治療方面

中國方案提到對孕產(chǎn)婦患者的治療應(yīng)考慮妊娠周數(shù)，盡可能選擇對胎兒影響較小的藥物。兒童重危重型病例可酌情考慮給予靜脈滴注丙種球蛋白?；加兄匦突蛭Ｖ匦托滦凸跔畈《痉窝椎脑袐D應(yīng)積極終止妊娠，剖腹產(chǎn)為首選。美國指南認為沒有足夠的數(shù)據(jù)來推薦或反對使用特定的抗病毒藥物或免疫調(diào)節(jié)劑來治療新冠疾病患兒（AⅢ）。由于目前大部分臨床試驗均排除了妊娠期婦女及兒童入組，中國方案及美國指南關(guān)于妊娠期婦女及兒童治療的部分均闡述較少。

4.5 中醫(yī)藥治療

中醫(yī)藥是中國方案的一大特色，目前已有臨床研究證實中醫(yī)藥在治療普通型、重型新型冠狀病毒肺炎患者中具有顯著的治療作用[16，17]，美國指南并未提及此方面內(nèi)容。