熊婉娟，陳靈，朱麗，郭婷婷，李穎，吳金虎，陳永剛，鄒吉利

(武漢市第三醫(yī)院藥劑科，武漢 430061)

氯喹屬于4-氨基喹啉類藥物，是一種上市多年的人工合成抗瘧藥物，可有效抑制冠狀病毒(SARS-CoV)的感染與傳播[1]，提示該藥可能為一種潛在的廣譜抗病毒藥物。研究表明，氯喹在細(xì)胞水平上有抗新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)活性[2]，具有治療新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)的潛力。我院作為COVID-19患者收治定點(diǎn)醫(yī)院，住院患者使用磷酸氯喹治療COVID-19期間，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者的臨床癥狀及肝腎功能等。2020年2—3月，發(fā)現(xiàn)COVID-19患者因使用氯喹及其衍生物發(fā)生藥物不良反應(yīng)共10例，其中4例患者使用磷酸氯喹后出現(xiàn)肝生化指標(biāo)不同程度升高。

1 資料與方法

1.1患者資料 4例患者中，男、女各2例，年齡66～72歲，平均年齡69.75歲。4例患者使用磷酸氯喹治療前，肝生化指標(biāo)均正常，且既往無(wú)過(guò)敏史，平素均無(wú)飲酒習(xí)慣。除了患者2有慢性阻塞性肺疾病病史外，其余3例健康狀況正常，且4例患者均無(wú)乙型肝炎、丙型肝炎、脂肪肝、自身免疫性肝炎等基礎(chǔ)疾病。

1.2治療方法 4例患者原發(fā)疾病及用藥情況見表1。磷酸氯喹片(上海信誼天平藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H31020869，批號(hào)：12200201)0.5 g，po， bid；阿比多爾膠囊(石家莊四藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20060023 ，批號(hào)：AB20020402)0.2 g，po， tid；連花清瘟顆粒( 北京以嶺藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字 Z20100040，批號(hào)：2001053 ) 口服，每次1袋，tid；鹽酸莫西沙星片(德國(guó)拜耳醫(yī)藥保健股份公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20150015，批號(hào)：BJ149172)0.4 g，po，qd；注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉( 輝瑞制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字 H20170197 ，批號(hào)：AP5290) 40 mg，qd；注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉(輝瑞制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H10960113，批號(hào)：CH0487)3 g，tid；鹽酸氨溴索注射液(國(guó)藥集團(tuán)國(guó)瑞藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20143385，批號(hào)：1911084)60 mg，tid；復(fù)方甲氧那明膠囊[第一三共制藥(上海)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20033669，批號(hào)：SW320AA]2粒，tid；甘草酸二銨腸溶膠囊(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20040628，批號(hào)：191215110)150 mg，tid；血必凈注射液(天津紅日藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字Z20040033，批號(hào)：1906121)50 mL，tid。

表1 患者基本情況及用藥情況

2 結(jié)果

4例患者使用磷酸氯喹后出現(xiàn)肝生化指標(biāo)異常情況見表2。經(jīng)相關(guān)干預(yù)措施后，除患者3未予持續(xù)監(jiān)測(cè)肝生長(zhǎng)指標(biāo)外，其他3例患者肝生化指標(biāo)均恢復(fù)至正常范圍。

表2 患者使用磷酸氯喹前后肝生化指標(biāo)比較 U·L-1

3 討論

3.1氯喹致肝生化指標(biāo)升高的不良反應(yīng) 常見的異常肝生化指標(biāo)有天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、堿性磷酸酶(ALP)和膽紅素。AST和 ALT是反映肝損傷的敏感指標(biāo)。這些肝酶水平高于正常水平并不等同于存在肝臟疾病。AST、ALT升高的程度取決于肝細(xì)胞損傷的原因?！?016年美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)臨床指南：異常肝生化指標(biāo)的評(píng)估》中將AST、ALT升高的臨界值定義為<2倍正常值上限(upper limit of normal ，ULN)，輕度升高：2～5倍ULN，中度升高：5～15倍ULN，重度升高：>15倍ULN，極重度升高：>10000 U·L-1 [3]。

磷酸氯喹老藥新用，其安全性一直備受關(guān)注。其說(shuō)明書記載的常見不良反應(yīng)有心律失常、胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)肌肉痛、頭暈頭痛等。肝功能異常的不良反應(yīng)目前較少文獻(xiàn)報(bào)道。羅敏等[4]基于美國(guó)食品藥品管理局(FDA)不良報(bào)告系統(tǒng)(FAERS)數(shù)據(jù)挖掘磷酸氯喹的藥物不良反應(yīng)357例，其中肝膽系統(tǒng)疾病21例，黃疸4例，肝腫大、肝衰竭8例。2011年新加坡開展的氯喹預(yù)防流感的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[5]，與安慰藥組比較，磷酸氯喹可引起更多的不良反應(yīng)(氯喹組n=274，發(fā)生率45%；安慰藥組n=738，發(fā)生率33%，P<0.000 1)，主要表現(xiàn)為頭痛，頭暈，惡心，腹瀉和食物模糊，但是發(fā)生1例懷疑與氯喹相關(guān)肝炎嚴(yán)重不良反應(yīng)。本文4例患者使用磷酸氯喹后出現(xiàn)肝生化指標(biāo)不同程度的升高，其中病例1，3，4例輕度升高，病例2重度升高。

3.2關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià) 根據(jù)國(guó)家藥品不良反應(yīng)中心采用的藥物不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)方法評(píng)價(jià)如下：①上述4例在使用氯喹之前患者的肝生化指標(biāo)均在正常范圍內(nèi)，使用氯喹2～5 d后不同程度出現(xiàn)肝生化指標(biāo)的升高，不良反應(yīng)的出現(xiàn)與藥物的使用存在良好的時(shí)間相關(guān)性。②國(guó)內(nèi)說(shuō)明書未記載肝功能異常的不良反應(yīng)，但已有國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)進(jìn)行相關(guān)報(bào)道，且2013年FDA就氯喹發(fā)生肝炎、肝酶升高發(fā)布警告，且要求在藥品說(shuō)明書中進(jìn)行不良反應(yīng)修訂。③患者1、患者3未予特殊處理；患者2停用氯喹并給予異甘草酸鎂注射液200 mg，qd，護(hù)肝治療，經(jīng)過(guò)治療后患者肝酶指標(biāo)恢復(fù)正常范圍；患者4停用氯喹，4 d后AST、ALT恢復(fù)正常。④患者2、患者4均未重新使用氯喹。⑤上述4例患者中可能引起血清轉(zhuǎn)氨酶升高的藥物包括阿比多爾[6-7]，莫西沙星，頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉，注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉，血必凈注射液。其他合并藥物均未見血清轉(zhuǎn)氨酶升高不良反應(yīng)的相關(guān)報(bào)道?；颊?、患者3在使用氯喹2 d后出現(xiàn)肝酶升高，時(shí)間順序上氯喹更具有導(dǎo)致肝酶異常的合理性；患者2在使用氯喹5 d，其他合并藥物6 d后出現(xiàn)肝酶升高，但升高第2天停用氯喹并給予異甘草酸鎂護(hù)肝后患者肝酶開始下降，時(shí)間順序上氯喹更具有導(dǎo)致肝酶異常的合理性，但不能排除排除阿比多爾、莫西沙星引起的肝酶異常；患者4在使用磷酸氯喹3 d后出現(xiàn)肝酶升高，此時(shí)患者還未開始使用血必凈，但并不能排除合并用阿比多爾、莫西沙星導(dǎo)致肝酶異常，但是停用氯喹4 d后患者肝酶恢復(fù)正常，其他藥物并未停止使用，可以排除血必凈，阿比多爾，莫西沙星導(dǎo)致肝酶異常。因此患者1、患者2、患者3使用氯喹與肝生化指標(biāo)升高的關(guān)聯(lián)性可評(píng)價(jià)為可能，患者4使用氯喹與肝生化指標(biāo)升高的關(guān)聯(lián)性可評(píng)價(jià)為很可能。

3.3氯喹致肝功能異常的機(jī)制 截止目前，氯喹致肝功能異常的機(jī)制暫不確定，考慮可能與氯喹的自噬作用相關(guān)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，氯喹對(duì)于肝臟缺血再灌注有雙重作用，一方面氯喹通過(guò)炎癥反應(yīng)保護(hù)肝臟免受缺血再灌注損傷，另一方面因氯喹的自噬作用可能加重肝損傷[8]。氯喹經(jīng)肝臟代謝和腎臟清除，肝腎功能不全會(huì)導(dǎo)致氯喹清除降低，而毒性風(fēng)險(xiǎn)增加。嚴(yán)重肝病和酒精性肝中毒患者可能需要調(diào)整劑量，但目前尚未有相關(guān)推薦劑量調(diào)整方案，對(duì)于嚴(yán)重肝功能不全患者可考慮通過(guò)監(jiān)測(cè)血藥濃度以提高治療的安全性[9]。有研究表明氯喹血藥濃度>0.6 mmol·L-1可能與毒性有關(guān)，平均致死水平的血藥濃度平均為47 mg·L-1。氯喹口服后血藥濃度維持較久，半衰期2.5～10 d，藥物大量分布于內(nèi)臟組織，緩慢釋放入血，其在體內(nèi)代謝和排泄較慢，作用持久。部分不良反應(yīng)的發(fā)生與劑量相關(guān)，研究顯示[10]，當(dāng)氯喹谷濃度達(dá)到800 ng·mL-1時(shí)，80%患者發(fā)生了不良反應(yīng)，而谷濃度<400 ng·mL-1時(shí)，無(wú)不良反應(yīng)。鑒于氯喹的半衰期長(zhǎng)，大劑量治療超過(guò)5 d可能導(dǎo)致更高的血藥濃度和進(jìn)一步的組織蓄積，且因消除速度緩慢，其抗病毒作用可能會(huì)受限制。荷蘭疾病控制中心建議，使用氯喹第3天或者第5天出現(xiàn)病毒清除，則無(wú)需超過(guò)3或5 d治療，如果第5天仍在治療，300 mg·d-1的劑量可防止組織濃度進(jìn)一步升高[11]。本文4例患者既往無(wú)過(guò)敏史，且無(wú)飲酒習(xí)慣，但是平均年齡69.75歲，老年患者身體各臟器功能減退而影響了氯喹在體內(nèi)的代謝和排泄，體內(nèi)蓄積導(dǎo)致患者肝生化異常。

3.4藥物相互作用 氯喹主要是在肝藥酶系CYP2C8、CYP3A4和CYP2D6的代謝產(chǎn)生去乙基氯喹[12-13]。故與上述酶抑制劑聯(lián)用會(huì)降低氯喹在體內(nèi)的清除，增加其血藥濃度，不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)增加。氯喹與多種藥物有相互作用，廣東省發(fā)布的《磷酸氯喹治療新型冠狀病毒肺炎的專家共識(shí)》[14]明確指出新型冠狀病毒肺炎患者使用氯喹治療期間，禁止使用喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類等抗菌藥物，以免QT間期延長(zhǎng)，導(dǎo)致尖端扭轉(zhuǎn)室速的風(fēng)險(xiǎn)；同時(shí)建議避免與洋地黃類藥物、抗心律失常藥物(普魯卡因胺和胺碘酮等)、多潘立酮、三環(huán)類抗抑郁藥等聯(lián)用。利托那韋為CYP3A4抑制劑，不建議聯(lián)用利托那韋和氯喹對(duì)COVID-19患者進(jìn)行抗病毒治療。

綜上所述，氯喹作為COVID-19具有潛力的治療藥物，目前還缺乏深入的臨床驗(yàn)證，同時(shí)其臨床安全性也有待評(píng)估[15]。結(jié)合我院目前在COVID-19診療方面的經(jīng)驗(yàn)，磷酸氯喹的劑量和不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)是需要關(guān)注的問(wèn)題。建議在使用磷酸氯喹前應(yīng)結(jié)合患者基本情況及用藥史做好用藥評(píng)估，在用藥期間加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，患者臨床癥狀好轉(zhuǎn)及時(shí)減量或停藥，進(jìn)一步降低氯喹相關(guān)的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，保障合理安全用藥。