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        氯喹治療新型冠狀病毒肺炎致肝生化指標升高4例

        2020-08-31 05:37:42熊婉娟陳靈朱麗郭婷婷李穎吳金虎陳永剛鄒吉利
        醫(yī)藥導報 2020年9期
        關鍵詞:肝酶氯喹批準文號

        熊婉娟,陳靈,朱麗,郭婷婷,李穎,吳金虎,陳永剛,鄒吉利

        (武漢市第三醫(yī)院藥劑科,武漢 430061)

        氯喹屬于4-氨基喹啉類藥物,是一種上市多年的人工合成抗瘧藥物,可有效抑制冠狀病毒(SARS-CoV)的感染與傳播[1],提示該藥可能為一種潛在的廣譜抗病毒藥物。研究表明,氯喹在細胞水平上有抗新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)活性[2],具有治療新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019,COVID-19)的潛力。我院作為COVID-19患者收治定點醫(yī)院,住院患者使用磷酸氯喹治療COVID-19期間,嚴密監(jiān)測患者的臨床癥狀及肝腎功能等。2020年2—3月,發(fā)現(xiàn)COVID-19患者因使用氯喹及其衍生物發(fā)生藥物不良反應共10例,其中4例患者使用磷酸氯喹后出現(xiàn)肝生化指標不同程度升高。

        1 資料與方法

        1.1患者資料 4例患者中,男、女各2例,年齡66~72歲,平均年齡69.75歲。4例患者使用磷酸氯喹治療前,肝生化指標均正常,且既往無過敏史,平素均無飲酒習慣。除了患者2有慢性阻塞性肺疾病病史外,其余3例健康狀況正常,且4例患者均無乙型肝炎、丙型肝炎、脂肪肝、自身免疫性肝炎等基礎疾病。

        1.2治療方法 4例患者原發(fā)疾病及用藥情況見表1。磷酸氯喹片(上海信誼天平藥業(yè)有限公司,批準文號:國藥準字H31020869,批號:12200201)0.5 g,po, bid;阿比多爾膠囊(石家莊四藥有限公司,批準文號:國藥準字H20060023 ,批號:AB20020402)0.2 g,po, tid;連花清瘟顆粒( 北京以嶺藥業(yè)有限公司,批準文號:國藥準字 Z20100040,批號:2001053 ) 口服,每次1袋,tid;鹽酸莫西沙星片(德國拜耳醫(yī)藥保健股份公司,批準文號:國藥準字J20150015,批號:BJ149172)0.4 g,po,qd;注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉( 輝瑞制藥有限公司,批準文號:國藥準字 H20170197 ,批號:AP5290) 40 mg,qd;注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉(輝瑞制藥有限公司,批準文號:國藥準字H10960113,批號:CH0487)3 g,tid;鹽酸氨溴索注射液(國藥集團國瑞藥業(yè)有限公司,批準文號:國藥準字H20143385,批號:1911084)60 mg,tid;復方甲氧那明膠囊[第一三共制藥(上海)有限公司,批準文號:國藥準字H20033669,批號:SW320AA]2粒,tid;甘草酸二銨腸溶膠囊(正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司,批準文號:國藥準字H20040628,批號:191215110)150 mg,tid;血必凈注射液(天津紅日藥業(yè)股份有限公司,批準文號:國藥準字Z20040033,批號:1906121)50 mL,tid。

        表1 患者基本情況及用藥情況

        2 結果

        4例患者使用磷酸氯喹后出現(xiàn)肝生化指標異常情況見表2。經(jīng)相關干預措施后,除患者3未予持續(xù)監(jiān)測肝生長指標外,其他3例患者肝生化指標均恢復至正常范圍。

        表2 患者使用磷酸氯喹前后肝生化指標比較 U·L-1

        3 討論

        3.1氯喹致肝生化指標升高的不良反應 常見的異常肝生化指標有天冬氨酸氨基轉氨酶(AST)、丙氨酸氨基轉氨酶(ALT)、堿性磷酸酶(ALP)和膽紅素。AST和 ALT是反映肝損傷的敏感指標。這些肝酶水平高于正常水平并不等同于存在肝臟疾病。AST、ALT升高的程度取決于肝細胞損傷的原因?!?016年美國胃腸病學會臨床指南:異常肝生化指標的評估》中將AST、ALT升高的臨界值定義為<2倍正常值上限(upper limit of normal ,ULN),輕度升高:2~5倍ULN,中度升高:5~15倍ULN,重度升高:>15倍ULN,極重度升高:>10000 U·L-1 [3]。

        磷酸氯喹老藥新用,其安全性一直備受關注。其說明書記載的常見不良反應有心律失常、胃腸道反應、神經(jīng)肌肉痛、頭暈頭痛等。肝功能異常的不良反應目前較少文獻報道。羅敏等[4]基于美國食品藥品管理局(FDA)不良報告系統(tǒng)(FAERS)數(shù)據(jù)挖掘磷酸氯喹的藥物不良反應357例,其中肝膽系統(tǒng)疾病21例,黃疸4例,肝腫大、肝衰竭8例。2011年新加坡開展的氯喹預防流感的一項隨機雙盲對照臨床試驗發(fā)現(xiàn)[5],與安慰藥組比較,磷酸氯喹可引起更多的不良反應(氯喹組n=274,發(fā)生率45%;安慰藥組n=738,發(fā)生率33%,P<0.000 1),主要表現(xiàn)為頭痛,頭暈,惡心,腹瀉和食物模糊,但是發(fā)生1例懷疑與氯喹相關肝炎嚴重不良反應。本文4例患者使用磷酸氯喹后出現(xiàn)肝生化指標不同程度的升高,其中病例1,3,4例輕度升高,病例2重度升高。

        3.2關聯(lián)性評價 根據(jù)國家藥品不良反應中心采用的藥物不良反應關聯(lián)性評價方法評價如下:①上述4例在使用氯喹之前患者的肝生化指標均在正常范圍內,使用氯喹2~5 d后不同程度出現(xiàn)肝生化指標的升高,不良反應的出現(xiàn)與藥物的使用存在良好的時間相關性。②國內說明書未記載肝功能異常的不良反應,但已有國內外文獻進行相關報道,且2013年FDA就氯喹發(fā)生肝炎、肝酶升高發(fā)布警告,且要求在藥品說明書中進行不良反應修訂。③患者1、患者3未予特殊處理;患者2停用氯喹并給予異甘草酸鎂注射液200 mg,qd,護肝治療,經(jīng)過治療后患者肝酶指標恢復正常范圍;患者4停用氯喹,4 d后AST、ALT恢復正常。④患者2、患者4均未重新使用氯喹。⑤上述4例患者中可能引起血清轉氨酶升高的藥物包括阿比多爾[6-7],莫西沙星,頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉,注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉,血必凈注射液。其他合并藥物均未見血清轉氨酶升高不良反應的相關報道?;颊?、患者3在使用氯喹2 d后出現(xiàn)肝酶升高,時間順序上氯喹更具有導致肝酶異常的合理性;患者2在使用氯喹5 d,其他合并藥物6 d后出現(xiàn)肝酶升高,但升高第2天停用氯喹并給予異甘草酸鎂護肝后患者肝酶開始下降,時間順序上氯喹更具有導致肝酶異常的合理性,但不能排除排除阿比多爾、莫西沙星引起的肝酶異常;患者4在使用磷酸氯喹3 d后出現(xiàn)肝酶升高,此時患者還未開始使用血必凈,但并不能排除合并用阿比多爾、莫西沙星導致肝酶異常,但是停用氯喹4 d后患者肝酶恢復正常,其他藥物并未停止使用,可以排除血必凈,阿比多爾,莫西沙星導致肝酶異常。因此患者1、患者2、患者3使用氯喹與肝生化指標升高的關聯(lián)性可評價為可能,患者4使用氯喹與肝生化指標升高的關聯(lián)性可評價為很可能。

        3.3氯喹致肝功能異常的機制 截止目前,氯喹致肝功能異常的機制暫不確定,考慮可能與氯喹的自噬作用相關。動物實驗研究表明,氯喹對于肝臟缺血再灌注有雙重作用,一方面氯喹通過炎癥反應保護肝臟免受缺血再灌注損傷,另一方面因氯喹的自噬作用可能加重肝損傷[8]。氯喹經(jīng)肝臟代謝和腎臟清除,肝腎功能不全會導致氯喹清除降低,而毒性風險增加。嚴重肝病和酒精性肝中毒患者可能需要調整劑量,但目前尚未有相關推薦劑量調整方案,對于嚴重肝功能不全患者可考慮通過監(jiān)測血藥濃度以提高治療的安全性[9]。有研究表明氯喹血藥濃度>0.6 mmol·L-1可能與毒性有關,平均致死水平的血藥濃度平均為47 mg·L-1。氯喹口服后血藥濃度維持較久,半衰期2.5~10 d,藥物大量分布于內臟組織,緩慢釋放入血,其在體內代謝和排泄較慢,作用持久。部分不良反應的發(fā)生與劑量相關,研究顯示[10],當氯喹谷濃度達到800 ng·mL-1時,80%患者發(fā)生了不良反應,而谷濃度<400 ng·mL-1時,無不良反應。鑒于氯喹的半衰期長,大劑量治療超過5 d可能導致更高的血藥濃度和進一步的組織蓄積,且因消除速度緩慢,其抗病毒作用可能會受限制。荷蘭疾病控制中心建議,使用氯喹第3天或者第5天出現(xiàn)病毒清除,則無需超過3或5 d治療,如果第5天仍在治療,300 mg·d-1的劑量可防止組織濃度進一步升高[11]。本文4例患者既往無過敏史,且無飲酒習慣,但是平均年齡69.75歲,老年患者身體各臟器功能減退而影響了氯喹在體內的代謝和排泄,體內蓄積導致患者肝生化異常。

        3.4藥物相互作用 氯喹主要是在肝藥酶系CYP2C8、CYP3A4和CYP2D6的代謝產(chǎn)生去乙基氯喹[12-13]。故與上述酶抑制劑聯(lián)用會降低氯喹在體內的清除,增加其血藥濃度,不良反應的風險增加。氯喹與多種藥物有相互作用,廣東省發(fā)布的《磷酸氯喹治療新型冠狀病毒肺炎的專家共識》[14]明確指出新型冠狀病毒肺炎患者使用氯喹治療期間,禁止使用喹諾酮類、大環(huán)內酯類等抗菌藥物,以免QT間期延長,導致尖端扭轉室速的風險;同時建議避免與洋地黃類藥物、抗心律失常藥物(普魯卡因胺和胺碘酮等)、多潘立酮、三環(huán)類抗抑郁藥等聯(lián)用。利托那韋為CYP3A4抑制劑,不建議聯(lián)用利托那韋和氯喹對COVID-19患者進行抗病毒治療。

        綜上所述,氯喹作為COVID-19具有潛力的治療藥物,目前還缺乏深入的臨床驗證,同時其臨床安全性也有待評估[15]。結合我院目前在COVID-19診療方面的經(jīng)驗,磷酸氯喹的劑量和不良反應監(jiān)測是需要關注的問題。建議在使用磷酸氯喹前應結合患者基本情況及用藥史做好用藥評估,在用藥期間加強監(jiān)測,患者臨床癥狀好轉及時減量或停藥,進一步降低氯喹相關的不良反應風險,保障合理安全用藥。

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