熊婉娟，陳靈，朱麗，郭婷婷，李穎，吳金虎，陳永剛，鄒吉利

(武漢市第三醫(yī)院藥劑科，武漢 430061)

氯喹屬于4-氨基喹啉類藥物，是一種上市多年的人工合成抗瘧藥物，可有效抑制冠狀病毒(SARS-CoV)的感染與傳播[1]，提示該藥可能為一種潛在的廣譜抗病毒藥物。研究表明，氯喹在細胞水平上有抗新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)活性[2]，具有治療新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)的潛力。我院作為COVID-19患者收治定點醫(yī)院，住院患者使用磷酸氯喹治療COVID-19期間，嚴密監(jiān)測患者的臨床癥狀及肝腎功能等。2020年2—3月，發(fā)現(xiàn)COVID-19患者因使用氯喹及其衍生物發(fā)生藥物不良反應共10例，其中4例患者使用磷酸氯喹后出現(xiàn)肝生化指標不同程度升高。

1 資料與方法

1.1患者資料 4例患者中，男、女各2例，年齡66～72歲，平均年齡69.75歲。4例患者使用磷酸氯喹治療前，肝生化指標均正常，且既往無過敏史，平素均無飲酒習慣。除了患者2有慢性阻塞性肺疾病病史外，其余3例健康狀況正常，且4例患者均無乙型肝炎、丙型肝炎、脂肪肝、自身免疫性肝炎等基礎疾病。

1.2治療方法 4例患者原發(fā)疾病及用藥情況見表1。磷酸氯喹片(上海信誼天平藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H31020869，批號：12200201)0.5 g，po， bid；阿比多爾膠囊(石家莊四藥有限公司，批準文號：國藥準字H20060023 ，批號：AB20020402)0.2 g，po， tid；連花清瘟顆粒( 北京以嶺藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字 Z20100040，批號：2001053 ) 口服，每次1袋，tid；鹽酸莫西沙星片(德國拜耳醫(yī)藥保健股份公司，批準文號：國藥準字J20150015，批號：BJ149172)0.4 g，po，qd；注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉( 輝瑞制藥有限公司，批準文號：國藥準字 H20170197 ，批號：AP5290) 40 mg，qd；注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉(輝瑞制藥有限公司，批準文號：國藥準字H10960113，批號：CH0487)3 g，tid；鹽酸氨溴索注射液(國藥集團國瑞藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H20143385，批號：1911084)60 mg，tid；復方甲氧那明膠囊[第一三共制藥(上海)有限公司，批準文號：國藥準字H20033669，批號：SW320AA]2粒，tid；甘草酸二銨腸溶膠囊(正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，批準文號：國藥準字H20040628，批號：191215110)150 mg，tid；血必凈注射液(天津紅日藥業(yè)股份有限公司，批準文號：國藥準字Z20040033，批號：1906121)50 mL，tid。

表1 患者基本情況及用藥情況

2 結果

4例患者使用磷酸氯喹后出現(xiàn)肝生化指標異常情況見表2。經(jīng)相關干預措施后，除患者3未予持續(xù)監(jiān)測肝生長指標外，其他3例患者肝生化指標均恢復至正常范圍。

表2 患者使用磷酸氯喹前后肝生化指標比較 U·L-1

3 討論

3.1氯喹致肝生化指標升高的不良反應 常見的異常肝生化指標有天冬氨酸氨基轉氨酶(AST)、丙氨酸氨基轉氨酶(ALT)、堿性磷酸酶(ALP)和膽紅素。AST和 ALT是反映肝損傷的敏感指標。這些肝酶水平高于正常水平并不等同于存在肝臟疾病。AST、ALT升高的程度取決于肝細胞損傷的原因?！?016年美國胃腸病學會臨床指南：異常肝生化指標的評估》中將AST、ALT升高的臨界值定義為<2倍正常值上限(upper limit of normal ，ULN)，輕度升高：2～5倍ULN，中度升高：5～15倍ULN，重度升高：>15倍ULN，極重度升高：>10000 U·L-1 [3]。

磷酸氯喹老藥新用，其安全性一直備受關注。其說明書記載的常見不良反應有心律失常、胃腸道反應、神經(jīng)肌肉痛、頭暈頭痛等。肝功能異常的不良反應目前較少文獻報道。羅敏等[4]基于美國食品藥品管理局(FDA)不良報告系統(tǒng)(FAERS)數(shù)據(jù)挖掘磷酸氯喹的藥物不良反應357例，其中肝膽系統(tǒng)疾病21例，黃疸4例，肝腫大、肝衰竭8例。2011年新加坡開展的氯喹預防流感的一項隨機雙盲對照臨床試驗發(fā)現(xiàn)[5]，與安慰藥組比較，磷酸氯喹可引起更多的不良反應(氯喹組n=274，發(fā)生率45%；安慰藥組n=738，發(fā)生率33%，P<0.000 1)，主要表現(xiàn)為頭痛，頭暈，惡心，腹瀉和食物模糊，但是發(fā)生1例懷疑與氯喹相關肝炎嚴重不良反應。本文4例患者使用磷酸氯喹后出現(xiàn)肝生化指標不同程度的升高，其中病例1，3，4例輕度升高，病例2重度升高。

3.2關聯(lián)性評價 根據(jù)國家藥品不良反應中心采用的藥物不良反應關聯(lián)性評價方法評價如下：①上述4例在使用氯喹之前患者的肝生化指標均在正常范圍內，使用氯喹2～5 d后不同程度出現(xiàn)肝生化指標的升高，不良反應的出現(xiàn)與藥物的使用存在良好的時間相關性。②國內說明書未記載肝功能異常的不良反應，但已有國內外文獻進行相關報道，且2013年FDA就氯喹發(fā)生肝炎、肝酶升高發(fā)布警告，且要求在藥品說明書中進行不良反應修訂。③患者1、患者3未予特殊處理；患者2停用氯喹并給予異甘草酸鎂注射液200 mg，qd，護肝治療，經(jīng)過治療后患者肝酶指標恢復正常范圍；患者4停用氯喹，4 d后AST、ALT恢復正常。④患者2、患者4均未重新使用氯喹。⑤上述4例患者中可能引起血清轉氨酶升高的藥物包括阿比多爾[6-7]，莫西沙星，頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉，注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉，血必凈注射液。其他合并藥物均未見血清轉氨酶升高不良反應的相關報道?；颊?、患者3在使用氯喹2 d后出現(xiàn)肝酶升高，時間順序上氯喹更具有導致肝酶異常的合理性；患者2在使用氯喹5 d，其他合并藥物6 d后出現(xiàn)肝酶升高，但升高第2天停用氯喹并給予異甘草酸鎂護肝后患者肝酶開始下降，時間順序上氯喹更具有導致肝酶異常的合理性，但不能排除排除阿比多爾、莫西沙星引起的肝酶異常；患者4在使用磷酸氯喹3 d后出現(xiàn)肝酶升高，此時患者還未開始使用血必凈，但并不能排除合并用阿比多爾、莫西沙星導致肝酶異常，但是停用氯喹4 d后患者肝酶恢復正常，其他藥物并未停止使用，可以排除血必凈，阿比多爾，莫西沙星導致肝酶異常。因此患者1、患者2、患者3使用氯喹與肝生化指標升高的關聯(lián)性可評價為可能，患者4使用氯喹與肝生化指標升高的關聯(lián)性可評價為很可能。

3.3氯喹致肝功能異常的機制 截止目前，氯喹致肝功能異常的機制暫不確定，考慮可能與氯喹的自噬作用相關。動物實驗研究表明，氯喹對于肝臟缺血再灌注有雙重作用，一方面氯喹通過炎癥反應保護肝臟免受缺血再灌注損傷，另一方面因氯喹的自噬作用可能加重肝損傷[8]。氯喹經(jīng)肝臟代謝和腎臟清除，肝腎功能不全會導致氯喹清除降低，而毒性風險增加。嚴重肝病和酒精性肝中毒患者可能需要調整劑量，但目前尚未有相關推薦劑量調整方案，對于嚴重肝功能不全患者可考慮通過監(jiān)測血藥濃度以提高治療的安全性[9]。有研究表明氯喹血藥濃度>0.6 mmol·L-1可能與毒性有關，平均致死水平的血藥濃度平均為47 mg·L-1。氯喹口服后血藥濃度維持較久，半衰期2.5～10 d，藥物大量分布于內臟組織，緩慢釋放入血，其在體內代謝和排泄較慢，作用持久。部分不良反應的發(fā)生與劑量相關，研究顯示[10]，當氯喹谷濃度達到800 ng·mL-1時，80%患者發(fā)生了不良反應，而谷濃度<400 ng·mL-1時，無不良反應。鑒于氯喹的半衰期長，大劑量治療超過5 d可能導致更高的血藥濃度和進一步的組織蓄積，且因消除速度緩慢，其抗病毒作用可能會受限制。荷蘭疾病控制中心建議，使用氯喹第3天或者第5天出現(xiàn)病毒清除，則無需超過3或5 d治療，如果第5天仍在治療，300 mg·d-1的劑量可防止組織濃度進一步升高[11]。本文4例患者既往無過敏史，且無飲酒習慣，但是平均年齡69.75歲，老年患者身體各臟器功能減退而影響了氯喹在體內的代謝和排泄，體內蓄積導致患者肝生化異常。

3.4藥物相互作用 氯喹主要是在肝藥酶系CYP2C8、CYP3A4和CYP2D6的代謝產(chǎn)生去乙基氯喹[12-13]。故與上述酶抑制劑聯(lián)用會降低氯喹在體內的清除，增加其血藥濃度，不良反應的風險增加。氯喹與多種藥物有相互作用，廣東省發(fā)布的《磷酸氯喹治療新型冠狀病毒肺炎的專家共識》[14]明確指出新型冠狀病毒肺炎患者使用氯喹治療期間，禁止使用喹諾酮類、大環(huán)內酯類等抗菌藥物，以免QT間期延長，導致尖端扭轉室速的風險；同時建議避免與洋地黃類藥物、抗心律失常藥物(普魯卡因胺和胺碘酮等)、多潘立酮、三環(huán)類抗抑郁藥等聯(lián)用。利托那韋為CYP3A4抑制劑，不建議聯(lián)用利托那韋和氯喹對COVID-19患者進行抗病毒治療。

綜上所述，氯喹作為COVID-19具有潛力的治療藥物，目前還缺乏深入的臨床驗證，同時其臨床安全性也有待評估[15]。結合我院目前在COVID-19診療方面的經(jīng)驗，磷酸氯喹的劑量和不良反應監(jiān)測是需要關注的問題。建議在使用磷酸氯喹前應結合患者基本情況及用藥史做好用藥評估，在用藥期間加強監(jiān)測，患者臨床癥狀好轉及時減量或停藥，進一步降低氯喹相關的不良反應風險，保障合理安全用藥。